2.2.3　藥物合成路線的優化

藥物合成工藝是將藥物產品化的一種技術過程，是藥物產業化的橋梁與瓶頸。藥物合成工藝的研究是醫藥產業化的一個關鍵因素，也是現代醫藥行業的關鍵技術領域之一。工藝改進是化學藥物合成工藝研究最重要的內容。

對于已工業化生產的品種，通過對生產工藝的觀察和深入研究，還有可能對已有工藝進行進一步的改進和優化，以提高產品的質量、收率或降低三廢的排放等。另外，隨著市場上產品、原輔材料等價格的變化，也可能要求對產品的工藝進行相應的調整或優化。實際上，不同化學藥物生產企業在市場上的競爭往往就體現在同一產品不同工藝水平的競爭。

合成路線的優化必須建立在對已有路線充分認識的基礎上，同時還需要扎實的藥物合成路線設計能力，能夠找到已有路線中的主要缺點和薄弱環節，并有針對性地進行改進，或者借鑒類似化合物的合成方法進行簡化，或者對整條路線或局部進行全新的設計。

黃連素又名小檗堿，是從黃連、黃柏、三棵針等植物中提取得到的天然產物，具有清熱解毒、抗感染的功效，主要用于治療菌痢、急性腸胃炎、慢性膽囊炎以及眼結膜炎、化膿性中耳炎等疾病。最早黃連素是采用提取的方法進行制備，但其在植物中的含量很低，一棵八年生黃柏樹只能提取黃連素75g，按國內每年需黃連素500t計，一年就要砍掉八年生黃柏樹5370多萬株。因此進行黃連素全合成的研究意義重大。雖然最初的全合成路線成功地得到了黃連素成品，但該工藝路線至少包括了八步化學反應，生產工藝水平落后、成本高，無法與植物提取黃連素競爭，結果投產后嚴重虧損并最終徹底停產。

后來有人借鑒了具有黃連素類似結構的巴馬汀和鎮痛藥延胡索乙素的合成方法，設計了更為簡捷、實用的合成路線，最終實現了大規模的生產。

與原工藝相比，在人員減少的前提下，產量增加了15倍，勞動生產率提高了19.3倍，原料消耗比原工藝降低了51.9%，一年節約化工原料6320t，制造成本比原來降低了57.9%。此工藝改進使原來嚴重虧損的產品一躍成為企業的拳頭產品，使黃連素這個老產品起死回生，不僅利潤大大增加，而且還能出口創匯，創造了巨大的經濟效益。

有機合成技術及化工設備制造業的迅猛發展，為工藝改進研究提供了更多的借鑒與參考。例如藥物合成往往需要多步反應才能完成，如果某一步反應所用的溶劑和產生的副產物對下一步的反應影響不大時，可將兩步或幾步反應按順序，不經分離，在同一個反應器中進行，稱為“一勺燴”或“一鍋合成”（One Pot Preparation）。這種操作方式不僅可以簡化操作，提高生產效率，還可以縮短反應時間，減小設備投資，因此在化學制藥工藝的優化中是一種常用的方法。

另外，隨著有機合成技術的發展，許多綠色高效的合成技術如不對稱合成、酶催化合成、光催化反應、微波輔助合成、機械化學等方法也不斷被應用到化學藥物的制備中，提高了生產效率和產品質量，減小了環境污染。

工藝改進是一項綜合平衡技術，切勿追求面面俱到，也不宜過分追求某一個單項指標。要權衡利弊，根據具體情況，靈活處理。綠色高效與規?；尚行缘慕y一將是未來工藝改進的發展趨勢。