2.2.2　藥物合成路線的選擇與設計及評價原則

2.2.2.1　合成路線的選擇與設計

一個化學合成藥物往往可通過多種不同的合成途徑制備，通常將具有工業生產價值的合成途徑稱為該藥物的工藝路線。在化學合成藥物的工藝研究中，首先是工藝路線的設計和選擇，以確定一條既經濟又有效的生產工藝路線。其意義在于：①由于在動植物體內天然藥物含量太少，不能滿足藥用的需求，因此需要全合成或半合成；②根據現代醫藥科學理論找出具有臨床應用價值的藥物，必須及時申請專利和進行化學合成與工藝設計研究，以便經新藥審批獲得新藥證書后，盡快進入規模化生產；③引進的或正在生產的藥物，由于生產條件或原輔材料變換或要提高醫藥品質量，需要在工藝路線上進行改進與革新。以上這些工作的完成，都建立在經濟有效的生產工藝路線之上。

確定藥物的生產工藝路線時，首先要對目標化合物或類似的化合物進行國內外文獻資料的調查和研究工作。如果沒有合成路線的報道，則只能自行設計，如果有，則優選一條或若干條技術先進、操作條件切實可行、設備條件容易解決、原輔材料有可靠來源的技術路線，寫出文獻總結和生產研究方案（包括多條技術路線的對比），必要時通過具體的實驗來確定和驗證優化的路線。

因此藥物合成路線的確定包括幾種情況：設計新的路線、評價選擇已有的路線以及對已有路線進行局部的改進等。

（1）設計新的路線　藥物工藝路線設計的基本內容主要是針對已經確定化學結構的藥物或候選藥物，研究如何應用化學合成的理論和方法，設計出適合其生產的工藝路線。

在設計藥物的合成路線時，首先應從剖析藥物的化學結構入手，然后根據其結構特點，采取相應的設計方法。對藥物的化學結構進行整體及局部剖析時，應首先分清主環與側鏈，基本骨架與官能團，進而弄清功能基以何種方式和位置同主環或基本骨架連接；然后研究分子中各部分的結合情況，找出易拆鍵部位，鍵易拆的部位也就是設計合成路線時的連接點以及與雜原子或極性功能基的連接部位；最后考慮基本骨架的組合方式，形成方法。因而結構剖析是一個從整體到局部，從宏觀到微觀的一個分解和分析的過程，通過這一過程，可以對分子的結構及各組成單元的特點有充分的認識，為路線的設計做好準備。

化學藥物合成路線設計的方法包括逆合成分析法、分子對稱法、模擬類推法等，其中逆合成分析法是一種通用的方法，后兩種方法是針對具有特征結構的分子的簡化設計方法。

逆合成分析法（Retro-Sythetic Analysis）是藥物合成路線設計中最重要的方法，由E. J. Corey于1964年創立。它是從藥物分子的化學結構出發，將其化學合成過程一步一步地逆向推導進行追溯尋源的方法，也稱倒推法或追溯求源法。

逆合成分析法首先從藥物合成的最后一個結合點考慮它的前驅物質是什么，用什么反應得到，如此繼續追溯求源直到最后分解得到可能的化工原料、中間體和其他易得的天然化合物為止。然后，以合理的方式有序地拆開目標分子，以保證各個結構單元能夠通過已知的或設想的反應進行組合。這種逆向合成的分析思路與真正的合成過程正好相反。如以環己烯為目標化合物時，從脫水反應的追溯求源思考方法，可以考慮其前體化合物需為環己醇；若從雙烯的逆合成考慮，可以考慮其前體化合物為丁二烯與乙烯通過Diels-Alder反應得到。

從上面的例子可以看出，同一目標分子往往可以有不同的切斷方式，這就衍生出了逆合成分析中“合成樹”的概念。目標分子可以由A1、A2、…、An合成，A1又可以由A1₁、A1₂、…、A1_n合成，A2可以由A2₁、A2₂、…、A2_n合成，An可以由An₁、An₂、…、An_n合成（見圖2-3）。以此類推，直到所使用的原料為市場上能方便買到的化學試劑或化工原料。

假設目標分子由兩種前體合成，這兩種前體分別由另外兩種前體合成，以此類推5步，那么可得到的合成路線將有2^5-1=16條。可見，同樣一個物質可以有多種不同的合成方法。現在，問題的關鍵是如何實現合成樹中的逆推？這是有章可循的，根據不同的目標分子結構特點，可采取相應的逆推方法。在非計算機輔助的逆向合成分析中，一般可利用已掌握的合成化學知識，特別是掌握單官能團化合物的通常變換方式，一開始就淘汰那些不切實際的原料、試劑及反應。這樣，只需對關鍵性的化學鍵逆向切斷或進行其他變換，就可避免不必要的變換操作，簡化逆向思維過程。

對特定目標分子，逆合成分析可以按以下順序進行。

①在碳雜鍵處先拆　如非核苷類HIV-1逆轉錄酶抑制劑Coactinon（Emivirine，MKC—442）的逆合成分析可首先從碳氮鍵逆向切斷開始。

②在鏈分支處先拆

③在官能團處先拆　如前所述的解熱鎮痛藥布洛芬（Ibuprofen）的逆合成分析就可以首先從羧基這個官能團開始。

其對應的合成路線為

從以上種種逆向切斷方式可以看出，要真正靈活巧妙地運用以上方法，必須熟悉藥物合成反應的基本類型和很多具體的反應機理。這些基礎知識在《藥物合成反應》等教材中有詳細的介紹。

除了逆合成分析法以外，有時還可以根據目標藥物分子的結構特征，設計出一些簡化而高效的合成路線。例如分子對稱法，即對某些藥物或者中間體進行結構剖析時，常發現分子存在對稱性。這些化合物往往可由兩個相同的分子經化學合成反應制得，或在同一步反應中將分子的相同部分同時構建起來。分子對稱法是追溯求源法的特殊情況，這類分子的常見切斷部位包括對稱中心、對稱軸或對稱面。

例如肌安松是一種適用于外科手術時的肌肉松弛藥，其分子具有對稱性，可應用分子對稱法設計其合成路線。

類型反應法也是一種常見的藥物合成路線設計方法，它是指根據藥物分子的化學結構類型和功能基特點，利用典型的有機化學反應與合成方法進行合成工藝設計。比如含有β-酮酸酯的結構可以考慮用酯縮合的方法進行合成。此外，屬于同一種類的化學藥物往往含有相同或相似的藥效結構，因而在合成路線的設計上經常可以相互借鑒。

（2）評價選擇已有的路線　除了自主研發的新藥，一般的化學藥物在各種文獻（包括期刊、專利、會議論文、書籍等）中都會有合成方法的報道，因此往往可通過對目標化合物或類似的化合物進行國內外文獻資料的查閱得到所有的合成路線，這時就應該根據合成路線的評價原則對這些路線進行評價，從原料、反應類型、反應條件、反應操作、設備要求、能源消耗、三廢處理等方面進行全面的綜合比較，從而優選出一條或若干條技術先進、操作條件切實可行，設備條件容易解決，原輔材料有可靠來源的技術路線，并通過進一步的分析及實驗進行確定。

（3）對已有路線進行局部的改進　對于已有的藥物合成路線，可根據生產實際情況對某一步或幾步反應進行調整或修改，或采用新方法、新技術、新試劑和新設備，對局部進行技術改造，以進一步優化生產工藝，提高產品質量和收率，降低制造成本，減少環境污染。這部分內容往往也可歸入藥物合成路線的優化中。

2.2.2.2　合成路線的評價原則

對于一個目標化合物，通過上面介紹的逆合成分析等方法往往可以設計出很多條合成路線，這時需要對這些路線進行初步評價，決定取舍。另外對文獻已報道，甚至已工業化生產的不同路線，也可以參照以下標準進行比較和評價。

藥物合成路線的評價原則：

①化學合成路線簡短，反應步驟盡可能少；

②原輔材料少而易得，起始原料、試劑盡可能廉價易得，反應時間盡可能短；

③中間產物和最終產物的分離純化容易進行，質量可控，最好是多步反應可連續進行操作；

④反應條件盡可能溫和，易于達到；

⑤設備要求不苛刻；

⑥三廢少，易于治理；

⑦操作簡便，經分離易于達到藥用標準；

⑧收率最佳，成本最低，經濟效益最好。

當然，可行的藥物工藝路線不大可能完全符合以上每一條原則，具有工業化前景的藥物工藝路線可能也不止一條，它們各有優缺點，具體評價選擇路線時還必須根據實際情況進行權衡確定。