2.2.2　藥物合成路線的選擇與設(shè)計及評價原則

2.2.2.1　合成路線的選擇與設(shè)計

一個化學(xué)合成藥物往往可通過多種不同的合成途徑制備，通常將具有工業(yè)生產(chǎn)價值的合成途徑稱為該藥物的工藝路線。在化學(xué)合成藥物的工藝研究中，首先是工藝路線的設(shè)計和選擇，以確定一條既經(jīng)濟又有效的生產(chǎn)工藝路線。其意義在于：①由于在動植物體內(nèi)天然藥物含量太少，不能滿足藥用的需求，因此需要全合成或半合成；②根據(jù)現(xiàn)代醫(yī)藥科學(xué)理論找出具有臨床應(yīng)用價值的藥物，必須及時申請專利和進行化學(xué)合成與工藝設(shè)計研究，以便經(jīng)新藥審批獲得新藥證書后，盡快進入規(guī)模化生產(chǎn)；③引進的或正在生產(chǎn)的藥物，由于生產(chǎn)條件或原輔材料變換或要提高醫(yī)藥品質(zhì)量，需要在工藝路線上進行改進與革新。以上這些工作的完成，都建立在經(jīng)濟有效的生產(chǎn)工藝路線之上。

確定藥物的生產(chǎn)工藝路線時，首先要對目標(biāo)化合物或類似的化合物進行國內(nèi)外文獻資料的調(diào)查和研究工作。如果沒有合成路線的報道，則只能自行設(shè)計，如果有，則優(yōu)選一條或若干條技術(shù)先進、操作條件切實可行、設(shè)備條件容易解決、原輔材料有可靠來源的技術(shù)路線，寫出文獻總結(jié)和生產(chǎn)研究方案（包括多條技術(shù)路線的對比），必要時通過具體的實驗來確定和驗證優(yōu)化的路線。

因此藥物合成路線的確定包括幾種情況：設(shè)計新的路線、評價選擇已有的路線以及對已有路線進行局部的改進等。

（1）設(shè)計新的路線　藥物工藝路線設(shè)計的基本內(nèi)容主要是針對已經(jīng)確定化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物或候選藥物，研究如何應(yīng)用化學(xué)合成的理論和方法，設(shè)計出適合其生產(chǎn)的工藝路線。

在設(shè)計藥物的合成路線時，首先應(yīng)從剖析藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)入手，然后根據(jù)其結(jié)構(gòu)特點，采取相應(yīng)的設(shè)計方法。對藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)進行整體及局部剖析時，應(yīng)首先分清主環(huán)與側(cè)鏈，基本骨架與官能團，進而弄清功能基以何種方式和位置同主環(huán)或基本骨架連接；然后研究分子中各部分的結(jié)合情況，找出易拆鍵部位，鍵易拆的部位也就是設(shè)計合成路線時的連接點以及與雜原子或極性功能基的連接部位；最后考慮基本骨架的組合方式，形成方法。因而結(jié)構(gòu)剖析是一個從整體到局部，從宏觀到微觀的一個分解和分析的過程，通過這一過程，可以對分子的結(jié)構(gòu)及各組成單元的特點有充分的認識，為路線的設(shè)計做好準(zhǔn)備。

化學(xué)藥物合成路線設(shè)計的方法包括逆合成分析法、分子對稱法、模擬類推法等，其中逆合成分析法是一種通用的方法，后兩種方法是針對具有特征結(jié)構(gòu)的分子的簡化設(shè)計方法。

逆合成分析法（Retro-Sythetic Analysis）是藥物合成路線設(shè)計中最重要的方法，由E. J. Corey于1964年創(chuàng)立。它是從藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)出發(fā)，將其化學(xué)合成過程一步一步地逆向推導(dǎo)進行追溯尋源的方法，也稱倒推法或追溯求源法。

逆合成分析法首先從藥物合成的最后一個結(jié)合點考慮它的前驅(qū)物質(zhì)是什么，用什么反應(yīng)得到，如此繼續(xù)追溯求源直到最后分解得到可能的化工原料、中間體和其他易得的天然化合物為止。然后，以合理的方式有序地拆開目標(biāo)分子，以保證各個結(jié)構(gòu)單元能夠通過已知的或設(shè)想的反應(yīng)進行組合。這種逆向合成的分析思路與真正的合成過程正好相反。如以環(huán)己烯為目標(biāo)化合物時，從脫水反應(yīng)的追溯求源思考方法，可以考慮其前體化合物需為環(huán)己醇；若從雙烯的逆合成考慮，可以考慮其前體化合物為丁二烯與乙烯通過Diels-Alder反應(yīng)得到。

從上面的例子可以看出，同一目標(biāo)分子往往可以有不同的切斷方式，這就衍生出了逆合成分析中“合成樹”的概念。目標(biāo)分子可以由A1、A2、…、An合成，A1又可以由A1₁、A1₂、…、A1_n合成，A2可以由A2₁、A2₂、…、A2_n合成，An可以由An₁、An₂、…、An_n合成（見圖2-3）。以此類推，直到所使用的原料為市場上能方便買到的化學(xué)試劑或化工原料。

假設(shè)目標(biāo)分子由兩種前體合成，這兩種前體分別由另外兩種前體合成，以此類推5步，那么可得到的合成路線將有2^5-1=16條。可見，同樣一個物質(zhì)可以有多種不同的合成方法。現(xiàn)在，問題的關(guān)鍵是如何實現(xiàn)合成樹中的逆推？這是有章可循的，根據(jù)不同的目標(biāo)分子結(jié)構(gòu)特點，可采取相應(yīng)的逆推方法。在非計算機輔助的逆向合成分析中，一般可利用已掌握的合成化學(xué)知識，特別是掌握單官能團化合物的通常變換方式，一開始就淘汰那些不切實際的原料、試劑及反應(yīng)。這樣，只需對關(guān)鍵性的化學(xué)鍵逆向切斷或進行其他變換，就可避免不必要的變換操作，簡化逆向思維過程。

對特定目標(biāo)分子，逆合成分析可以按以下順序進行。

①在碳雜鍵處先拆　如非核苷類HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑Coactinon（Emivirine，MKC—442）的逆合成分析可首先從碳氮鍵逆向切斷開始。

②在鏈分支處先拆

③在官能團處先拆　如前所述的解熱鎮(zhèn)痛藥布洛芬（Ibuprofen）的逆合成分析就可以首先從羧基這個官能團開始。

其對應(yīng)的合成路線為

從以上種種逆向切斷方式可以看出，要真正靈活巧妙地運用以上方法，必須熟悉藥物合成反應(yīng)的基本類型和很多具體的反應(yīng)機理。這些基礎(chǔ)知識在《藥物合成反應(yīng)》等教材中有詳細的介紹。

除了逆合成分析法以外，有時還可以根據(jù)目標(biāo)藥物分子的結(jié)構(gòu)特征，設(shè)計出一些簡化而高效的合成路線。例如分子對稱法，即對某些藥物或者中間體進行結(jié)構(gòu)剖析時，常發(fā)現(xiàn)分子存在對稱性。這些化合物往往可由兩個相同的分子經(jīng)化學(xué)合成反應(yīng)制得，或在同一步反應(yīng)中將分子的相同部分同時構(gòu)建起來。分子對稱法是追溯求源法的特殊情況，這類分子的常見切斷部位包括對稱中心、對稱軸或?qū)ΨQ面。

例如肌安松是一種適用于外科手術(shù)時的肌肉松弛藥，其分子具有對稱性，可應(yīng)用分子對稱法設(shè)計其合成路線。

類型反應(yīng)法也是一種常見的藥物合成路線設(shè)計方法，它是指根據(jù)藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)類型和功能基特點，利用典型的有機化學(xué)反應(yīng)與合成方法進行合成工藝設(shè)計。比如含有β-酮酸酯的結(jié)構(gòu)可以考慮用酯縮合的方法進行合成。此外，屬于同一種類的化學(xué)藥物往往含有相同或相似的藥效結(jié)構(gòu)，因而在合成路線的設(shè)計上經(jīng)常可以相互借鑒。

（2）評價選擇已有的路線　除了自主研發(fā)的新藥，一般的化學(xué)藥物在各種文獻（包括期刊、專利、會議論文、書籍等）中都會有合成方法的報道，因此往往可通過對目標(biāo)化合物或類似的化合物進行國內(nèi)外文獻資料的查閱得到所有的合成路線，這時就應(yīng)該根據(jù)合成路線的評價原則對這些路線進行評價，從原料、反應(yīng)類型、反應(yīng)條件、反應(yīng)操作、設(shè)備要求、能源消耗、三廢處理等方面進行全面的綜合比較，從而優(yōu)選出一條或若干條技術(shù)先進、操作條件切實可行，設(shè)備條件容易解決，原輔材料有可靠來源的技術(shù)路線，并通過進一步的分析及實驗進行確定。

（3）對已有路線進行局部的改進　對于已有的藥物合成路線，可根據(jù)生產(chǎn)實際情況對某一步或幾步反應(yīng)進行調(diào)整或修改，或采用新方法、新技術(shù)、新試劑和新設(shè)備，對局部進行技術(shù)改造，以進一步優(yōu)化生產(chǎn)工藝，提高產(chǎn)品質(zhì)量和收率，降低制造成本，減少環(huán)境污染。這部分內(nèi)容往往也可歸入藥物合成路線的優(yōu)化中。

2.2.2.2　合成路線的評價原則

對于一個目標(biāo)化合物，通過上面介紹的逆合成分析等方法往往可以設(shè)計出很多條合成路線，這時需要對這些路線進行初步評價，決定取舍。另外對文獻已報道，甚至已工業(yè)化生產(chǎn)的不同路線，也可以參照以下標(biāo)準(zhǔn)進行比較和評價。

藥物合成路線的評價原則：

①化學(xué)合成路線簡短，反應(yīng)步驟盡可能少；

②原輔材料少而易得，起始原料、試劑盡可能廉價易得，反應(yīng)時間盡可能短；

③中間產(chǎn)物和最終產(chǎn)物的分離純化容易進行，質(zhì)量可控，最好是多步反應(yīng)可連續(xù)進行操作；

④反應(yīng)條件盡可能溫和，易于達到；

⑤設(shè)備要求不苛刻；

⑥三廢少，易于治理；

⑦操作簡便，經(jīng)分離易于達到藥用標(biāo)準(zhǔn)；

⑧收率最佳，成本最低，經(jīng)濟效益最好。

當(dāng)然，可行的藥物工藝路線不大可能完全符合以上每一條原則，具有工業(yè)化前景的藥物工藝路線可能也不止一條，它們各有優(yōu)缺點，具體評價選擇路線時還必須根據(jù)實際情況進行權(quán)衡確定。