2.2　化學(xué)藥物合成基本原理及途徑

2.2.1　藥物合成基本原理

任何一種化學(xué)藥物都是具有明確化學(xué)結(jié)構(gòu)的有機化合物分子，它們的結(jié)構(gòu)、分子量、理化性質(zhì)等可能會有比較大的差異，但進(jìn)行合成制備時都是從容易獲取的原料出發(fā)，通過確定的合成路線，經(jīng)過一系列的化學(xué)反應(yīng)轉(zhuǎn)化而得到。這其中所涉及的每一步化學(xué)轉(zhuǎn)化都是化學(xué)制藥工藝研究的重要內(nèi)容，這些藥物合成反應(yīng)的類型多種多樣，通常有三種分類方法。

（1）按新鍵的形成分類　藥物合成反應(yīng)可歸結(jié)為新鍵形成和舊鍵斷裂的過程。根據(jù)形成新鍵的特點，藥物合成反應(yīng)可分為碳-氫鍵形成反應(yīng)、碳-鹵鍵形成反應(yīng)、碳-氧鍵形成反應(yīng)、碳-氮鍵形成反應(yīng)、碳-碳鍵形成反應(yīng)、碳-硫鍵形成反應(yīng)、碳-磷鍵形成反應(yīng)和碳-金屬鍵形成反應(yīng)等類型。

（2）按引入的原子、官能團或采用的試劑分類　經(jīng)過特定的反應(yīng)，可以在有機化合物分子中引入某些原子或官能團。根據(jù)引入的原子或官能團的不同，藥物合成反應(yīng)又可分為鹵化反應(yīng)、硝化反應(yīng)和亞硝化反應(yīng)、重氮化反應(yīng)、烴化反應(yīng)等；根據(jù)所采用的試劑和官能團的變化規(guī)律，藥物合成反應(yīng)可分為氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)、縮合反應(yīng)等。

（3）按反應(yīng)機制分類　根據(jù)反應(yīng)機制的不同，藥物合成反應(yīng)可分為親電取代反應(yīng)、親電加成反應(yīng)、親核取代反應(yīng)、親核加成反應(yīng)、游離基型反應(yīng)等。

化學(xué)藥物的合成依賴一定的合成路線來實現(xiàn)。一個藥物可以有多條合成路線，其中具有生產(chǎn)價值的合成路線也可能不只一條。這里所說的具有生產(chǎn)價值的合成路線稱為工藝路線或技術(shù)路線。因而，如何設(shè)計出一個化學(xué)藥物具有工業(yè)化生產(chǎn)前景的合成路線，是化學(xué)制藥工藝研究的前提和基礎(chǔ)，也是一項充滿挑戰(zhàn)的工作。

著名的有機合成化學(xué)家W.C.Still曾指出：一個復(fù)雜有機分子的有效合成路線的設(shè)計是合成化學(xué)中特別困難的問題之一。路線設(shè)計是合成工作的第一步，也是最重要的一步。一條設(shè)計拙劣的合成路線不會得到好的結(jié)果；同樣，一個不具備合成路線設(shè)計能力的人也不是合格的藥物合成人才。

路線設(shè)計不同于數(shù)學(xué)運算，因為數(shù)學(xué)運算都有固定的答案，而任何一條合成路線，只要能得到所要的化合物，應(yīng)該說都是合理的。當(dāng)然，這些合理的路線卻有優(yōu)劣之分，要具有良好的路線設(shè)計能力，需要對藥物合成反應(yīng)機理熟悉，對不同有機合成反應(yīng)在實際運用上能夠比較與把握，對各個步驟操作條件能實際掌握，對產(chǎn)品純化和檢測方法了解等。除此之外，還要有邏輯思維能力，也就是對各步有機反應(yīng)的合理選擇與排列能應(yīng)用自如。

要做好路線設(shè)計，就要像“教練員”一樣組織指揮眾多的有機反應(yīng)，以形成一個綜合的、高效的合成反應(yīng)，這在合成化學(xué)上叫合成策略。更進(jìn)一步，還需要上升到“藝術(shù)”的層次，正如著名有機合成家R.B.Woodward所說：“在有機合成工作中，有鼓舞，有冒險，也有挑戰(zhàn)，其中還可能有巨大的藝術(shù)”。有機合成的“藝術(shù)性”在于裝配復(fù)雜分子的簡練性、正確性和巧妙性。為了達(dá)到這個目的，必須對合成方法，包括合成策略、骨架建立、官能團轉(zhuǎn)化和選擇性控制等做細(xì)致的分析研究，從而找到理想或較理想的合成方法。在路線設(shè)計時，應(yīng)先對目標(biāo)藥物分子進(jìn)行結(jié)構(gòu)剖析，找出不同步驟中的合成子（Synthon），便于構(gòu)成不同的前體（Precursor）。在組合中應(yīng)從骨架的形成、基團的形成和轉(zhuǎn)化、反應(yīng)活性的控制、位置控制和空間結(jié)構(gòu)控制等方面加以考慮，以獲得可行的合成路線。