2.2　化學藥物合成基本原理及途徑

2.2.1　藥物合成基本原理

任何一種化學藥物都是具有明確化學結構的有機化合物分子，它們的結構、分子量、理化性質等可能會有比較大的差異，但進行合成制備時都是從容易獲取的原料出發，通過確定的合成路線，經過一系列的化學反應轉化而得到。這其中所涉及的每一步化學轉化都是化學制藥工藝研究的重要內容，這些藥物合成反應的類型多種多樣，通常有三種分類方法。

（1）按新鍵的形成分類　藥物合成反應可歸結為新鍵形成和舊鍵斷裂的過程。根據形成新鍵的特點，藥物合成反應可分為碳-氫鍵形成反應、碳-鹵鍵形成反應、碳-氧鍵形成反應、碳-氮鍵形成反應、碳-碳鍵形成反應、碳-硫鍵形成反應、碳-磷鍵形成反應和碳-金屬鍵形成反應等類型。

（2）按引入的原子、官能團或采用的試劑分類　經過特定的反應，可以在有機化合物分子中引入某些原子或官能團。根據引入的原子或官能團的不同，藥物合成反應又可分為鹵化反應、硝化反應和亞硝化反應、重氮化反應、烴化反應等；根據所采用的試劑和官能團的變化規律，藥物合成反應可分為氧化反應、還原反應、縮合反應等。

（3）按反應機制分類　根據反應機制的不同，藥物合成反應可分為親電取代反應、親電加成反應、親核取代反應、親核加成反應、游離基型反應等。

化學藥物的合成依賴一定的合成路線來實現。一個藥物可以有多條合成路線，其中具有生產價值的合成路線也可能不只一條。這里所說的具有生產價值的合成路線稱為工藝路線或技術路線。因而，如何設計出一個化學藥物具有工業化生產前景的合成路線，是化學制藥工藝研究的前提和基礎，也是一項充滿挑戰的工作。

著名的有機合成化學家W.C.Still曾指出：一個復雜有機分子的有效合成路線的設計是合成化學中特別困難的問題之一。路線設計是合成工作的第一步，也是最重要的一步。一條設計拙劣的合成路線不會得到好的結果；同樣，一個不具備合成路線設計能力的人也不是合格的藥物合成人才。

路線設計不同于數學運算，因為數學運算都有固定的答案，而任何一條合成路線，只要能得到所要的化合物，應該說都是合理的。當然，這些合理的路線卻有優劣之分，要具有良好的路線設計能力，需要對藥物合成反應機理熟悉，對不同有機合成反應在實際運用上能夠比較與把握，對各個步驟操作條件能實際掌握，對產品純化和檢測方法了解等。除此之外，還要有邏輯思維能力，也就是對各步有機反應的合理選擇與排列能應用自如。

要做好路線設計，就要像“教練員”一樣組織指揮眾多的有機反應，以形成一個綜合的、高效的合成反應，這在合成化學上叫合成策略。更進一步，還需要上升到“藝術”的層次，正如著名有機合成家R.B.Woodward所說：“在有機合成工作中，有鼓舞，有冒險，也有挑戰，其中還可能有巨大的藝術”。有機合成的“藝術性”在于裝配復雜分子的簡練性、正確性和巧妙性。為了達到這個目的，必須對合成方法，包括合成策略、骨架建立、官能團轉化和選擇性控制等做細致的分析研究，從而找到理想或較理想的合成方法。在路線設計時，應先對目標藥物分子進行結構剖析，找出不同步驟中的合成子（Synthon），便于構成不同的前體（Precursor）。在組合中應從骨架的形成、基團的形成和轉化、反應活性的控制、位置控制和空間結構控制等方面加以考慮，以獲得可行的合成路線。