2.1.2　化學制藥技術概述

2.1.2.1　化學制藥技術與工程的含義

生產化學藥物的技術叫做化學制藥技術，它是研究、設計和選用最安全、最經濟和最簡捷的化學合成藥物工業生產途徑的一門科學，也是研究、選用適宜的原料、中間體和確定優質、高產的合成路線、工藝原理和工業生產過程，實現制藥生產過程最優化的一門科學?；瘜W制藥工程就是將化學制藥技術研究的成果工程化。

化學制藥工業是一個技術含量高的產業。開發醫藥新品種和生產技術的改造、創新是制藥企業發展的方向和生存的基本條件?；瘜W制藥技術綜合應用有機化學、分析化學、藥物化學、物理化學、單元操作原理、工程學和制藥過程與設備等工程技術基本原理和經濟學方法，根據技術設備條件和原輔材料來源情況，以工程觀點和最優化的技術手段，從工業生產的角度出發，因地制宜地選擇工藝路線。既要為創新藥物研究和開發出易于生產、成本低、安全、環保的生產技術，又要為現生產的藥物特別是產量大、臨床上廣泛應用的品種研究和開發新技術路線和生產工藝，從而將具有良好臨床藥用價值和較高經濟社會效益的藥品進行工業化生產，保證產品質量，提高收率，降低制造成本，保護生態環境，使整個生產過程做到優質、高效、綠色、環保。

2.1.2.2　化學制藥技術的歷史與發展

化學制藥工業主要是以有機化學反應原理為理論基礎，采用基本有機化工原料，根據目標分子的結構特征，選擇合適的反應條件和化學試劑，通過特定的有機合成反應或不對稱合成、相轉移催化、固相酶催化等技術，制得目標化合物。因此化學制藥技術是伴隨著化學工業，特別是化學藥物的工業化生產而蓬勃發展起來的一門綜合性應用型工程技術學科，采用化學制藥技術制備藥物也是醫藥工業生產的主要途徑之一。歷史上各類藥物的規模化生產在服務于人類的同時也大大促進了化學制藥技術與工程的發展。如20世紀30年代磺胺藥物的問世，50年代激素類藥物的應用，60年代半合成抗生素的出現，70年代復雜抗生素的全合成，70年代后期和80年代喹諾酮類合成抗菌藥物的發現和合成，90年代他汀類降血脂藥的合成，L-甲基多巴成為第一個采用不對稱合成技術實現工業化生產的手性藥物等。相信隨著科學技術的發展，化學制藥技術也會被不斷賦予新的內容。

2.1.2.3　化學制藥技術與工程的研究內容及步驟

化學制藥技術與化學制藥工程是緊密聯系的，它們在實現化學原料藥的工業化生產方面具有舉足輕重的作用，不僅直接關系到產品的生產技術方案的確定、設備選型、車間設計、環境保護措施，還決定著產品是不是能夠投入市場，以怎樣的價格投入市場等企業生存與發展的關鍵因素。具體而言，化學制藥技術與工程包括以下內容：

①藥物工藝路線的設計、評價和選擇；

②藥物生產工藝優化；

③化學制藥設備及車間工藝設計。

化學制藥的研究步驟包括藥物合成路線的確定、工藝優化和工業化生產這三大步驟，具體又可分為四個階段?，F以非甾體抗炎藥布洛芬（Ibuprofen）的生產工藝及過程開發為例加以說明。

布洛芬是一種應用廣泛的烷基芳酸類非甾體類抗炎藥，具有解熱、鎮痛及抗炎作用，臨床主要用于減輕和消除扭傷、勞損、下腰疼痛、肩周炎、滑囊炎、肌腱及腱鞘炎、痛經、牙痛和術后疼痛、類風濕性關節炎、骨關節炎以及其他血清陰性（非類風濕性）的關節疾病而致疼痛和炎癥。其化學名為α-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸，結構式如下。

第一階段：目標物的結構剖析。

布洛芬的母核為一苯環，在環上分別有一異丁基和1-羧基乙基，因此其合成一般可以異丁苯為原料，關鍵是如何在異丁基的對位引入所需結構的取代基。

第二階段：目標物合成路線的確定。

由于布洛芬是一個在國內外均已上市的藥物，因此從文獻中可查閱到關于其合成的許多路線。據不完全統計，文獻報道的布洛芬合成路線有幾大類27條之多，可參照理想路線的標準逐一進行比較和評價。有實際工業應用前景的僅包括Darzens縮合-氧化法、催化氫化還原-羰基化法和二氯卡賓法等，如圖2-2所示。

在以上幾條路線中，最終在國內外實現工業化生產的通常是前兩條，它們都以異丁苯為起始原料，Boots工藝（即第一條路線）采用Friedel-Crafts乙?；磻?、Darzens縮合反應、水解、肟化、重排等步驟得到產品，原子利用率只有40%，所用的原料多，產生的副產物量大，且環境污染嚴重。Hoesht工藝（即第二條路線）采用乙?；?、加氫和羰基化三步完成，原子利用率達到了77%，減少了37%的廢物排放，且收率高、副產物少，實現了清潔生產，但該方法需用到價格昂貴的金屬催化劑，而且反應需加壓設備，技術要求和設備投資費用較高。

通過對以上幾條路線的對比，可見Hoesht工藝技術水平較高，合成路線短，污染物排放少，符合綠色化學和未來社會發展的要求，具有較好的開發前景。

第三階段：合成路線的生產工藝研究。

確定了布洛芬的合成路線后，該路線對應的原料及所涉及的各中間體也隨之確定下來，下一步的工作即是對路線中的每一步反應進行工藝條件的研究。根據研究的先后次序和規模，藥物生產工藝研究過程包括實驗室工藝研究（小試）、中試放大研究（中試）和工業生產工藝研究三步，各步的具體研究內容及要求將在本章第3節中介紹。

第四階段：制藥設備及車間設計。

藥物的制備工藝經小試和中試階段后，要實現其大規模生產，還必須將其工程化，即設計建立生產布洛芬的車間，這又涉及物料衡算、能量衡算、設備的設計和選擇、車間及管道的布置等內容。

從布洛芬的實例可以看出化學制藥技術研究的內容及步驟主要可以分為“路線確定-工藝優化-工程化”三大步，即：

①優選確定布洛芬的合成工藝路線；

②合成的工藝問題（小試-中試-工業化研究）：如何獲得布洛芬的最佳生產工藝條件？

③設備及車間的問題：怎樣實現布洛芬的生產？