2.1.1　化學合成藥物的起源和發展及與藥物化學的關系

2.1.1.1　化學合成藥物的起源和發展

化學合成藥物作為藥物的一大類型，它的起源和發展蘊含在整個藥物發展的歷史中。其研究與開發的歷史是一個由粗到精、由盲目到自覺、由經驗性的試驗到科學的合理設計的過程，大致可區分為3個階段：發現階段、發展階段和設計階段。

發現階段　自19世紀至20世紀30年代。其特征是從動植物體中分離、純化和鑒定許多天然產物，如有機酸（如水楊酸）、生物堿（如嗎啡、阿托品、奎寧、咖啡因）等。這些天然產物具有某種生理或藥理活性，可直接被用作藥物。它們的分離和鑒定，說明了天然藥物中所含的化學物質是天然藥物產生治療作用的物質基礎，這些天然藥物分子不僅為臨床應用提供了適用的藥品，而且也為藥物化學的發展創立了良好的開端。19世紀中期以后，化學工業，特別是染料化工、煤化工等的發展，為人們提供了更多的化學物質和原料，人們可以對眾多的有機合成中間體、產物等進行藥理活性研究。同時有機合成技術的發展，使人們由簡單的化工原料來合成藥物成為可能。如人們使用氯仿和乙醚作為全身麻醉藥，水合氯醛作為鎮靜催眠藥，這些藥品的成功使用，促進了制藥工業的發展。制藥工業開始大量地合成和制備化學藥物是在19世紀末期和20世紀初期，人們開始合成一些簡單的化學藥物，如水楊酸和阿司匹林、苯佐卡因、氨替比林、非那西汀等，并且進行大規模的生產。藥物化學的研究開始由天然產物的研究轉入人工合成品的研究，代表性的成果是將有機染料中間體白浪多息用于致病菌的感染治療，開辟了化學治療藥物研究的新領域。然而，在這個階段只局限于對已有物質的研究、尋找和發現可能的藥用價值，是一種孤立的發現模式，未能在天然或合成物質的化學結構與生物活性的關系上做深入的研究。

發展階段　大致是在20世紀30年代至60年代。其特點是合成藥物的大量涌現，內源性生物活性物質的分離、測定和活性的確定，酶抑制劑的臨床應用等，可稱為藥物發展的“黃金時期”。20世紀30年代Domagk首次將百浪多息用于臨床治療細菌感染，并由此開發出數十個臨床應用的磺胺類藥物。20世紀40年代青霉素抗菌活性得到進一步證實，并成為第一個應用于臨床的抗生素藥物。由于青霉素結構獨特，抗菌活性強，在治療學上帶來了一次革命。青霉素的出現促使人們開始從真菌和其他微生物中分離和尋找其他抗生素。同時在青霉素臨床應用的基礎上，開展了半合成抗生素的研究并成功開發了耐酸、耐酶和廣譜的幾大類半合成青霉素。這一階段，不僅合成了許多證明有藥用價值的天然物質，一度緩解了自然資源匱乏的問題，而且利用有機合成及其他技術，合成了甾體激素類藥物、半合成抗生素、神經系統藥物、心腦血管治療藥以及惡性腫瘤的化學治療藥物等，使化學藥物在這個階段取得了長足的進步。

設計階段　始于20世紀60年代。在這個時期藥物的研究與開發遇到了困難，一方面，由于包括抗感染藥在內的許多藥物的發現，使得大部分疾病能夠得到治愈或緩解，而那些疑難重癥，如惡性腫瘤、心腦血管疾病和免疫性疾病等的藥物治療水平相對較低，這類藥物的研制難度較大，按以前的方法與途徑進行研究開發，人力物力耗費巨大，而成效并不令人滿意；另一方面，歐洲出現的“反應停”事件，造成千百個嚴重畸形兒的出生，轟動了全世界。因而各國衛生部門制定法規，要求對新藥進行致畸、致突變和致癌性試驗，這也增加了研制周期和經費。因此，客觀上需要改進研究方法，將藥物的研究和開發過程建立在科學合理的基礎上，即合理藥物設計。在此期間，物理化學和物理有機化學，生物化學和分子生物學的發展，精密的分析測試技術，如色譜法、放射免疫測定、質譜、核磁共振和X射線結晶學的進步，以及電子計算機的廣泛應用，為闡明藥物的作用機理和深入解析構效關系提供了堅實的理論基礎和強有力的實驗技術。人們對生物體尤其是人體的認識也進一步加深，藥物作用的可能靶點，如受體、酶、離子通道等的結構逐漸被闡明，病人的發病機制及過程也逐漸被人們所認識。相關科學技術的發展使人們能夠從病人發病機制的基礎上有針對性地設計新藥，從而提高藥物開發的成功率。

圖2-1是化學藥物各發展階段的特征描述和各階段之間的相互關系。可以看出，前一階段的研究方法和技術成果為下一階段所繼承并發展。

到目前為止，人類已開發利用的化學藥物種類已達數千種，按照作用的范圍可分為中樞神經系統藥物、外周神經系統藥物、循環系統藥物、消化系統藥物等；按作用功效可分為解熱鎮痛藥物、抗腫瘤藥物、抗菌藥、抗病毒藥、降血糖藥等；按自身的化學結構特點又可分為多肽類藥物、激素類藥物、巴比妥類藥物等。

2.1.1.2　化學藥物與藥物化學的關系

化學藥物與藥物化學是兩個不同而又密切聯系的概念，化學藥物強調藥物的制備方法是化學合成，而藥物化學則突出藥物與化學相關的一些性質。

按照國際純粹化學和應用化學聯合會（IUPAC）給藥物化學所下的定義，藥物化學（Medicinal Chemistry）是關于藥物的發現、發展和確證，并在分子水平上研究藥物作用方式的一門學科。由此可以看出藥物化學是建立在化學學科基礎上，涉及生物學、醫學和藥學等各個學科的內容。

化學藥物是一類既具有確切化學結構，同時又具有特定藥理作用的化學物質，是目前臨床應用中主要使用的藥物和藥物化學的研究對象。因此，化學藥物是以化合物作為其物質基礎，以藥物發揮的功效（生物效應）作為其應用基礎，以化學藥物作為研究對象的藥物化學是化學學科和生命科學學科相互滲透的一門綜合性學科。

藥物化學研究的主要內容是基于生物學科研究的潛在藥物作用靶點，參考其內源性配體或已知活性物質的結構特征，設計新的活性化合物分子，尋找和發現新藥；研究化學藥物的制備原理、合成路線及其穩定性；研究化學藥物與生物體相互作用的方式，在生物體內吸收、分布、代謝和排泄的規律及代謝產物；研究化學藥物的化學結構與生物活性（藥理活性）之間的關系（構效關系）、化學結構與活性化合物代謝之間的關系（構代關系）、化學結構與活性化合物毒性之間的關系（構毒關系）等。其中如何設計和合成新藥，是藥物化學的重要研究內容。

藥物化學的主要任務有三方面：一是不斷探索研究和開發新藥以發現具有進一步研究、開發價值的先導化合物，對其進行結構改造和優化，創造出療效好、毒副作用小的新藥；改造現有藥物或有效化合物以期獲得更為有效、安全的藥物。二是實現藥物的產業化。通過研究化學藥物的合成原理和路線，選擇和設計適合國情的產業化合成工藝，以實現藥物大規模的工業生產。三是研究藥物的理化性質、變化規律、雜質來源和體內代謝等，為制定質量標準、劑型設計和臨床藥學研究提供依據，并指導臨床合理用藥。藥物化學的總目標是創制新藥和有效地利用或改進現有藥物，不斷地提供新品種，促使醫藥工業的快速、健康和可持續發展，為保障人民健康服務。

藥物化學的發展過程和不同時期的科學技術、生產水平、經濟建設以及相關學科的配合和推動有著密切的關系，現代生命科學及其他相關技術的迅猛發展，也不斷地豐富著藥物化學的研究內容和研究手段。

可見，化學藥物作為藥物化學的主要研究對象和研究成果，其與藥物化學的發展歷程密切相關，它們相互影響，相互促進。