第二節 含一個氮原子的五元雜環化合物的合成
含一個氮原子的五元雜環芳香化合物主要有吡咯、吲哚、吖啶及其衍生物等。這類化合物的合成方法較多，但主要還是通過C-N鍵和C-C鍵的生成來合成的。當然，這些化合物的某些衍生物可以通過雜環或芳環上的取代或其他官能團的轉化來合成。這類化合物在藥物及其中間體的合成中應用非常廣泛。
一、吡咯及其衍生物的合成
吡咯是仲胺，但由于氮原子上一對電子與芳環形成p-π共軛體系，其堿性極弱（Kb=2.5×10-14）。不僅如此，吡咯氮原子上的氫有弱酸性（Ka=1×10-15），比醇的酸性強，可與強堿或堿金屬作用成鹽，與Grignard試劑反應生成吡咯鹵化鎂。吡咯鹽和吡咯鹵化鎂可用于吡咯衍生物的合成。例如：
吡咯只有在高溫高壓下才能被Raney Ni還原生成四氫吡咯。吡咯的氧化首先發生在2位，隨后是5位，最終生成馬來酰亞胺或N-取代馬來酰亞胺。
吡咯對親電試劑的高反應活性導致吡咯與馬來酸酐不發生Diels-Alder加成反應，而發生親電取代反應，該反應也可以看做是吡咯對馬來酸酐的Michael加成反應。
然而，某些取代的吡咯可以與乙炔類親雙烯體發生［4+2］環加成反應，例如1-乙氧羰基吡咯與丁炔二羧酸酯的反應。
吡咯也可以發生［2+2］環加成反應。例如：
吡咯與二氯卡賓的［2+2］環加成反應是一個放熱反應，此反應與Reimer-Tiemann甲酰化是一對競爭反應。
吡咯衍生物在乙醇中與鹽酸羥胺、碳酸鈉一起反應可以生成1，4-二羰基化合物的二肟。
吡咯與上述試劑反應則生成1，4-丁二醛肟。
吡咯環雖然在自然界中不是很常見，但存在于某些重要的天然產物中，例如膽紅素類化合物。在藥物合成中具有非常重要的用途，許多藥物分子中含有吡咯環或氫化吡咯（酮）環的結構單元，例如鎮痛、抗炎藥佐美酸（Zomepirac）（13）和智能促進藥奧拉西坦（Oxiracetam）（14）等。
N-甲基-2-吡咯烷酮（15）是優良的有機溶劑，也是有機合成的中間體，從結構上看是N-甲基-γ-丁內酰胺。工業上主要是由γ-丁內酯與甲胺反應來合成的。
也可由丁二酸與甲胺、氫氣一起反應來制備。
由順丁烯二酸酐與甲胺和氫氣直接反應，也可生成N-甲基-2-吡咯烷酮。
吡咯類化合物的主要合成方法有如下幾種。
1.Paal-Knorr吡咯合成法
吡咯衍生物可以通過1，4-二酮與氨（或胺）的反應來合成，該反應稱為Paal-Knorr反應。
抗炎、抗癌、降膽固醇等的新藥中間體N-乙氧羰基-2，5-二甲基吡咯就是利用該方法來合成的.
N-乙氧羰基-2，5-二甲基吡咯（N-Ethoxycarbonyl-2，5-dimethylpyrrole），C9H13NO2，167.21。無色液體。bp 78℃/1.60 kPa。
制法 張娟，范曉東，劉毅鋒，李華.現代化工，2006，26（11）：47.
于安有攪拌器、溫度計、分水器的250 mL 四口瓶中，加入2，5-己二酮（2）22.8 g（0.2 mol），氨基甲酸乙酯0.2 mol，對甲苯磺酸0.69 g（0.004 mol），甲苯80 mL，攪拌下加熱回流。此時反應生成的水隨甲苯共沸，并不斷蒸出到分水器中。反應6 h后，蒸出甲苯，改為減壓蒸餾裝置，收集78℃/1.60 kPa的餾分，得無色液體（1），收率87.5%。
又如化合物（16）的合成［朱新海，陳功，許樽樂，萬一千.有機化學，2008，28（1）：115］：
工業上吡咯是由呋喃與氨發生氨解-脫水環合反應來制備的。
呋喃及其衍生物與氨、伯胺反應也可以生成吡咯類化合物。
微波、超聲輻射、離子液體法合成吡咯衍生物的報道也很多。
目前關于Paal-Knorr 反應的催化劑報道很多，主要有質子酸、Lewis酸、氧化鋁、碘、蒙脫土、硅膠負載的硫酸氫鈉等。選擇合適的符合價格低廉、綠色環保的催化劑仍是研究方向之一。
2. Barton-Zard吡咯合成法
在堿的作用下，硝基烯烴與α-異氰基乙酸酯反應，生成5位未被取代的吡咯衍生物。該反應是由Barton D H R和Zard S Z于1985年首先報道的，稱為Barton-Zard吡咯合成反應（Barton D H R，Zard S Z.J Chem Soc Chem Commun，1985：1098）。
該反應常用的堿為非親核性的堿如DBU（1，8-二氮雜二環［5.4.0］十一碳-7-烯）、K2CO3、t-BuOK、TMG（四甲基胍）等。利用該縮合反應可方便地制備出5位未被取代的各種吡咯。有時也可以使用如下結構的堿。
該反應的反應機理如下：
反應中α-異氰基乙酸酯經過去質子后生成相應的碳負離子，后者與硝基烯發生Michael加成，而后再進行關環、堿誘導脫去HNO2、異構化等一系列變化，最后生成吡咯衍生物。
當反應中使用1，2-二取代的硝基烯時，最終得到3，4-二取代的吡咯-2-羧酸酯，與硝基相連的碳上的取代基位于吡咯環的4位。例如：
3，4-吡咯-2-羧酸酯皂化為3，4-吡咯-2-羧酸，后者熱消除脫羧得到3，4-二取代吡咯。
在實際反應中，常常會使用鄰乙酰氧基硝基烷烴，因為其制備比較容易，在堿的作用下會發生消除反應原位生成硝基烯烴而參與有關反應。例如：
反應中也可以使用異氰基乙酰胺。例如化合物N，N-二甲基 3-乙基-4-甲基吡咯-2-羧酸酰胺的合成。
N，N-二甲基-3-乙基-4-甲基吡咯-2-羧酸酰胺（N，N-Dimethyl-3-ethyl-4-methylpyrrole-2-carboxamide），C10H16N2O，180.25。淺黃色結晶。mp 88～89℃（己烷）。
制法 Barton D H，Kervagoret J，Zard S Z.Tetrahedron，1990，46（21）：7587.
于安有磁力攪拌器、溫度計的反應瓶中，加入N，N-二甲基異氰基乙酰胺112 mg，四甲基胍300 mg，THF 0.5 mL與異丙醇0.5 mL配成的溶液，而后滴加由2-硝基-3-乙酰氧基丁烷（2）260 mg溶于THF-i-PrOH 混合溶劑（1∶1）2 mL的溶液，約45 min加完。加完后繼續室溫攪拌反應3天。減壓濃縮，剩余物過硅膠柱純化，以二氯甲烷洗脫，得淺黃色結晶（1）139 mg，收率77%，mp 88～89℃（己烷）。
如下反應則使用了另一種堿作催化劑［Lash T D，Werner T M，Thompson M L，et al.J Org Chem，2001，66（9）：3152］。
Barton -Zard反應隨著硝基烯烴合成方法的發展已經被廣泛應用于天然和非天然吡咯化合物的合成，可以很方便地合成β-取代吡咯，產率很高（80%～90%）。但最大的問題是不能在吡咯的5位上發生取代反應，另外當β位有一個基團是氫，收率則一般，這些限制了它的應用。
3. Van Leusen吡咯合成法
Van Leusen反應是利用對甲苯磺酰異腈（TosMIC）與缺電子烯烴反應合成吡咯的方法。以TosMIC與不飽和酮的反應為例表示如下。
可能的反應機理如下：
反應首先是TosMIC在堿的作用下脫質子生成碳負離子，后者與烯酮發生Michael加成，形成烯醇負離子，它被分子內異氰基官能團捕獲并環化，質子轉移后，再消除脫去磺酸離子，最后互變異構化為3，4-二取代-1H-吡咯。
原料乙烯基碳原子在反應后成為吡咯環C3和C4位的碳原子。式中R1可以是芳基、烷基或氫，當R1為芳基時產物收率一般比較高。
3-硝基-4-苯基吡咯（3-Nitro-4-phenylpyrrole），C10H8N2O2，188.19。mp 153～155℃。
制法 Van Leusen A M，van Leusen D，Flentige E.Tetrahedron，1991，47（26）：4639.
于安有攪拌器、溫度計、滴液漏斗、回流冷凝器的反應瓶中，加入乙醚30 mL，50%的氫化鈉1.8 g（36 mmol），攪拌下慢慢加入由TosMIC 6.6 g（33 mmol）和硝基苯乙烯（2）4.5 g（30 mmol）溶于15 mL乙醚和65 mL DMSO配成的混合溶液，約25 min加完。回流1 h后，倒入800 mL冰水中。以2 mol/L的鹽酸20 mL酸化，過濾生成的固體。水洗，干燥，加入苯中活性炭處理后過濾。濾液濃縮，剩余物用苯-石油醚重結晶2次，得化合物（1）1.5 g，收率27%，mp 153～155℃。
若按照如下方法進行合成，收率可達94%。
反應中使用的缺電子烯烴除了α，β-不飽和羰基化合物、硝基烯烴外，也可以使用丙烯腈類化合物。例如：
反應中常用的堿有氫化鈉、叔丁醇鉀、碳酸鉀等。
當使用α-苯磺酰基苯基異腈時，可以得到5-苯基取代的吡咯衍生物。例如：
硝基二烯烴和硝基三烯烴都可以用Van Leusen 反應來分別合成得到相應的含有烯基和硝基的吡咯衍生物。
4.Knorr吡咯合成法
α-氨基酮（或α-亞硝基酮反應中原位產生）與含有活潑α-亞甲基的羰基化合物，在堿性條件下發生縮合反應生成吡咯衍生物，該反應稱為Knorr吡咯合成反應。該反應是由Knorr L于1884年首先報道的。
反應機理如下：
反應中首先是α-氨基酮的氨基對含亞甲基的羰基化合物的羰基進行親核加成，脫水后生成Schiff堿，而后經互變異構化、環合、脫水等一系列反應，最終生成吡咯衍生物。
例如如下化合物的合成（Furniss B S，Hannaford A J，Rogers V，et al.Vogel’s Textbook of Practical Chemistry.Longman London and New York.Fourth edition，1978：881）：
又如抗腫瘤新藥蘋果酸舒尼替尼（Sunitinib Malate）中間體3，5-二甲基-1H-吡咯-2，4-二羧酸-2-叔丁酯-4-乙酯的合成。
3，5-二甲基-1H-吡咯-2，4-二羧酸-2-叔丁酯-4-乙酯（2-tert-Butyl 4-ethyl 3，5-dimethyl-1H-pyrrole-2，4-dicarboxylate），C14H21NO4，267.33。白色固體，mp 128～130℃。
制法 劉翔宇，杜煥達，王琳等.精細化工中間體，2009，30（3）：40.
于反應瓶中加入乙酰乙酸叔丁酯（2）316 g（2.0 mol），冰醋酸400 mL，攪拌下慢慢加入亞硝酸鈉138 g（2.0 mol），室溫反應3.5 h，得粉紅色液體。另將乙酰乙酸乙酯260 g（2.0 mol）加入3 L反應瓶中，加入冰醋酸800 mL，再加入鋅粉100 g（1.5 mol），慢慢加熱至60℃。加入上述粉紅色反應液，再慢慢加入鋅粉400 g（6.0 mol），于75℃反應1 h。將反應物倒入3 L水中，抽濾。濾餅用甲醇重結晶，得白色固體（1）373 g，收率70%，mp 128～130℃（文獻值131℃）。
含有活潑α-亞甲基的羰基化合物，可以是β-羰基酸或酯，也可以是1，3-二羰基化合物等。例如：
反應中的原料α-氨基酮也可以由相應的α-鹵代酮與氨反應得到。
5.Hantzsch吡咯合成法
α-鹵代酮與β-酮酸酯和氨、伯胺發生反應生成吡咯衍生物，稱為Hantzsch吡咯合成反應，該反應是由德國化學家Hantzsch A于1890年首先報道的。
可能的反應機理如下：
例如消炎鎮痛藥佐美酸鈉（Zomepirac Sodium）中間體1，4-二甲基-2-（2-乙氧-2-氧代乙基）-1H-吡咯-3-甲酸乙酯的合成。
1，4-二甲基-2-（2-乙氧-2-氧代乙基）-1H-吡咯-3-甲酸乙酯［Ethyl 2-（2-ethoxy-2-oxoethyl）-1，4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxylate］，C13H19NO4，253.30。白色針狀結晶。mp 71～73℃。
制法 陳芬兒.有機藥物合成法：第一卷.北京：中國醫藥科技出版社，1999：1041.
于反應瓶中加入40%的甲胺水溶液75 mL，冰浴冷卻，慢慢加入化合物（2）20.2 g（0.1 mol），注意溫度不超過25℃。待析出白色固體后，升至40℃，慢慢滴加氯代丙酮18.5 g（0.2 mol）。固體溶解后冷至室溫，攪拌反應2 h。將反應物倒入冰鹽水中，析出固體。過濾，水洗，異丙醇中重結晶，得白色針狀結晶（1）17.5 g，收率70%，mp 71～73℃。
其實，該反應也可以使用其他α-鹵代羰基化合物，例如α-鹵代醛等。也可以直接使用α-氨基-α，β-不飽和酸酯或氨基不飽和腈等來代替β-酮酸酯和氨。例如：
又如（Matiychuk V S，Martyak R L，Obushak N D，et al.Chem Heterocyclic Compounds.2004，40：1218）。
6.吡咯的其他合成方法
吡咯類化合物的合成方法很多，僅以一些具體合成實例說明如下。
消炎鎮痛藥吡洛芬（Pirprofen）中間體（17）的合成如下：
用于治療手術引起的中度至重度的疼痛及癌腫疼痛、腎絞痛等的藥物酮洛酸氨丁三醇（Ketorolac tromethamine）中間體（18）合成如下。
抗組胺藥物甲比吩嗪類等藥物的中間體1-芐基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸甲酯的合成如下。
1-芐基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸甲酯（Methyl 1-benzyl-5-oxopyrrolidine-3-carboxylate），C13H15NO3，233.27。白色固體。
制法 王學濤，葛敏.化學試劑，2010，32（11）：986.
于反應瓶中加入衣康酸甲酯（2）158 g（1.0 mol），芐基胺107 g（1.0 mol），于90℃回流反應。反應結束后，冷卻，旋干，加入二氯甲烷500 mL，100 mL稀鹽酸，震蕩、分層。有機層依次用碳酸氫鈉溶液、飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，回收二氯甲烷。剩余物用乙酸乙酯-石油醚重結晶，得白色固體（1）200 g，收率86%。
二、吲哚及其衍生物的合成
吲哚又名氮茚或苯并吡咯，從結構上看，吲哚屬于苯并吡咯，但吲哚的反應活性比吡咯低。
吲哚具有兩性，吲哚的堿性和吡咯相近，質子化主要發生在3位，生成的3H-吲哚離子可以聚合生成低聚體。
吲哚與強堿（如NaNH2/液氨、NaH、Grignard試劑、烷基鋰等）反應，可以使氮原子金屬化。
吲哚發生親電取代，主要發生在3位上，原因是與發生在2位相比，3位生成的中間體更穩定，進攻2位生成的中間體沒有苯環結構。
進行Mannich反應時，發生在吲哚3位上。
吲哚與SOCl2或NaOCl反應生成3-氯吲哚，與NBS反應生成3-溴吲哚。吲哚與硝酸反應則吡咯環被氧化，2位取代的吲哚用硝酸-醋酸硝化可以生成3，6-二硝基化合物。吲哚的甲酰化（Vilsmeier反應）和乙酰化發生在3位上，分別生成3-吲哚甲醛和3-乙酰基吲哚。
吲哚還原（催化加氫或化學還原）生成2，3-二氫吲哚。氧化時3位容易被氧化，生成吲哚酮。
3位取代的吲哚氧化時，生成吲哚-2（3H）-酮。
吲哚不容易發生環加成反應，與二氯卡賓反應則生成吲哚-3-甲醛和3-氯喹啉的混合物。
吲哚類化合物具有重要的生物學功能，在藥物合成中占有重要位置，許多藥物分子中含有吲哚的結構單位。例如非甾體鎮痛抗炎藥物吲哚美辛（19，Indometacin）、抗流感病毒藥鹽酸阿比朵爾（20，Arbidol hydrochloride）等。
吲哚可以從煤焦油中分離出來，吲哚類化合物的合成方法很多，僅介紹如下幾種主要的方法。
1.Nenitzescu吲哚合成法
對苯醌與β-氨基巴豆酸酯發生縮合反應生成5-羥基吲哚衍生物，該反應是由NenitzescuC D于1929年首先報道的，后來稱為Nenitzescu吲哚合成法。
反應機理如下：
反應的第一步是烯胺與對苯醌的共軛加成（Michael加成），生成中間體（1）和（2），二者為順、反異構體。在經典的Nenitzescu反應中，（2）可以分離出來。
（1）氧化為半氫醌（3），而后氨基對半氫醌的羰基進行分子內的親核加成，最后脫水生成5-羥基吲哚衍生物（4）。
（1）氧化為對苯醌（5），而后氨基對醌的羰基進行分子內的親核加成，脫水生成中間體（6），最后（6）轉化為5-羥基吲哚衍生物（4）。
值得指出的是，在上述機理的氧化過程中，氫醌被氧化為半氫醌（3）或者是醌（5）、或者是醌正離子中間體（6），（6）是在反應中生成的。
另一種可能的機理如下：
該反應通常用于制備5-羥基吲哚衍生物，吲哚的氮原子、C-2位以及苯環上可以帶有取代基。3位一般為酯基，也可以為酰基、氰基或酰氨基。3位為酯基的吲哚衍生物是非常有用的一類化合物，因為在堿性或酸性條件下很容易脫去生成其他吲哚衍生物。
例如（Brase S，Gil C，Knepper K.Bioorg Med Chem Lett，2002，10：2415）：
藥物中間體（21）的合成如下［謝建偉，蔣祖林，陳俊.化工生產與技術，2007，14（4）：37］：
抗流感病毒藥鹽酸阿比朵爾（Arbidol HCl）等的中間體1，2-二甲基-5-羥基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯的合成如下。
1，2-二甲基-5-羥基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯（Ethyl 1，2-dimethyl-5-hydroxy-1H-indole-3-carboxylate），C13H15NO3，233.27。類白色固體。mp 208～210℃。
制法 ①張珂良，宮平.精細與專用化學品，2007，15（13）：14.②宋萍，趙靜國，李桂杰.化學與生物工程，2011，28（8）：57.
（Z）-3-甲氨基-2-丁烯酸乙酯（3）：于安有攪拌器、溫度計、通氣導管的反應瓶中，加入乙酰乙酸乙酯（2）169 g（1.3 mol），攪拌下加熱至35～40℃，慢慢通入甲胺氣體（由甲胺溶液508 mL（2.6 mol）慢慢滴加至50%的氫氧化鈉溶液300 mL中產生）。通氣結束后，室溫攪拌反應17 h。加入乙醚400 mL，分出有機層，水洗至pH8，無水硫酸鈉干燥。過濾，蒸出溶劑，得棕紅色澄清液體（3）177 g，收率94.9%，純度95.7%。
1，2-二甲基-5-羥基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯（1）：于安有攪拌器、溫度計、滴液漏斗、回流冷凝器的反應瓶中，加入對苯醌127 g（1.18 mol），1，2-二氯乙烷500 mL，攪拌下加熱至70℃，慢慢滴加上述化合物（3）177 g溶于100 mL二氯乙烷的溶液，控制溫度，使反應液處于微沸狀態。加完后繼續回流反應8 h。冷至室溫，析出固體。抽濾，以50%的丙酮洗滌，干燥，得灰白色固體（1）197 g，收率52%，mp 208～210℃。
化合物（22）也是抗流感病毒藥鹽酸阿比朵爾（Arbidol HCl）中間體，合成如下［宋艷玲，趙燕芳，宮平.中國現代應用藥學，2005，22（3）：93］：
該反應只適用于1，4-醌，如對苯醌，1，4-萘醌等，這些醌的環上可以連有1、2或3個取代基，但此時可能生成多個異構體。
合成吲哚時，反應中的原料之一的烯胺，通常是β-氨基丙烯酸酯、丙烯酰胺、丙烯腈。而制備吲哚衍生物時，烯胺β位上常常要連有取代基，如烷基、苯基、烷氧基或羰烷氧基（酯基）等。β-氨基-α，β-不飽和酮與對苯醌反應，生成3-酰基-5-羥基吲哚和苯并呋喃的混合物。
環狀的烯胺也可以與對苯醌反應，例如：
Nenitzescu反應最常用的溶劑是醋酸，也可以使用丙酮、甲醇、乙醇、苯、二氯甲烷、氯仿，二氯乙烷。使用醋酸的最大好處是其可以使中間體烯胺順、反異構體異構化為容易生成5-羥基吲哚的異構體。在如下反應中，反應原料相同，但反應溶劑不同，得到的主要產物也不同。
苯醌與3-氨基巴豆酸乙酯反應，在二氯甲烷-醋酸介質和單獨使用醋酸作反應介質時的反應產物也不相同。
Nenitzescu反應為放熱反應，一般是在反應溶劑中回流進行的。有時反應溫度對生成的產物有影響。例如，2-三氟甲基對苯醌與3-氨基-2-環己烯-1-酮在醋酸中反應，反應溫度不同，得到的主要產物也不同。
醌亞胺是醌的類似物，醌亞胺與烯胺也可以進行反應。例如：
醌亞胺與活潑亞甲基化合物可以發生類似的反應。例如：
2.Bartoli吲哚合成法
鄰位取代的硝基苯與三分子乙烯基Grignard試劑反應，可以生成7-取代吲哚，該反應是由Bartoli G 于1978年首先報道的，后來稱為Bartoli吲哚合成法。
可能的反應機理如下：
反應中首先是硝基與乙烯基格式試劑發生加成反應生成亞硝基化合物中間體，烯醇溴化鎂水解生成醛。亞硝基化合物分子中的亞硝基屬于鄰、對位定位基，氧原子的未共電子對向氮原子轉移，氧原子顯示部分正電荷，可以與乙烯基Grignard試劑帶負電荷的碳原子反應，生成具有N—O—C結構的中間體，后者受鄰位取代基的位阻發生［3，3］-σ-遷移，生成羰基化合物中間體。最后發生分子內的親核加成等一系列反應，生成7-取代的吲哚衍生物。反應中一分子鄰位取代的硝基苯與三分子乙烯基Grignard試劑進行反應。
反應中生成的亞硝基化合物中間體可以分離出來。將其與2分子的Grignard試劑反應，也可以得到吲哚類化合物，從而證明亞硝基化合物是該反應的中間體。
具體例子如下：
反應中有三分子Grignard試劑參與了反應。其中一分子在第二步被消除，最終轉化為羰基化合物；一分子與亞硝基化合物反應，成為吲哚環的一部分；一分子與氮上的氫交換，最終生成烯烴。
Dobbs A對Bartoli反應進行了改進。他用鄰位的溴作定位基生成7-溴吲哚衍生物，而后用偶氮二異丁腈和三丁基錫烷將溴脫去，則生成7位無取代基的吲哚。
含吲哚結構的新藥開發中間體7-溴吲哚的合成如下。
7-溴吲哚（7-Bromoindole），C8H8BrN，196.05。mp 43～44℃。
制法 Dobbs A.J Org Chem，2001，66（2）：638.
于安有磁力攪拌器、溫度計的反應瓶中，加入鄰硝基溴苯（2）5 mmol，通入氬氣，加入THF40 mL，冷至-40～-45℃，一次加入乙烯基溴化鎂的THF溶液15 mmol，加完后繼續攪拌反應0.5～1 h。加入飽和氯化銨溶液淬滅反應，而后慢慢升至室溫。用乙醚提取（200 mL×2），合并乙醚層，依次用飽和氯化銨、水、飽和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥。過濾，減壓濃縮。剩余物過硅膠柱純化，以己烷-乙酸乙酯（9∶1）洗脫，得化合物（1），收率65%，mp 43～44℃。
3-硝基-2-氯吡啶與乙烯基溴化鎂反應，可以生成7-氯-6-氮雜吲哚（Blaazer A R，Lange J H M，den Boon F S，et al.J Med Chem，2011，46：5086）。
3. Bischer-M?hlau吲哚合成反應
芳胺與α-鹵代羰基化合物作用得到α-芳氨基酮，后者經酸或氯化鋅催化脫水，發生C—C環合反應生成吲哚衍生物。此反應為Bischer-M?hlau反應。例如：
該反應的反應機理如下。
首先是芳胺與α-鹵代羰基化合物發生SN2反應生成α-芳氨基酮，后者在酸或Lewis酸催化下發生芳環上的親電取代并關環，最后脫水生成吲哚類化合物。
由于反應的第二步是芳環上的親電取代，所以，當苯胺環上連有吸電子基團時，反應不容易進行，而連有給電子基團時反應容易進行。
新藥開發中間體4，6-二甲氧基-3-甲基吲哚的合成如下。
4，6-二甲氧基-3-甲基吲哚（4，6-Dimethoxy-3-methylindole），C11H13NO，191.23。黃色固體。mp 72～74℃。
制法 Pchalek K，Jones A W，Monique M T，et al.Tetrahedron，2005，61（1）：77.
于安有攪拌器、回流冷凝器的反應瓶中，加入3，5-二甲氧基苯胺（2）2.0 g（13.1 mmol），氯代丙酮1.03 mL（13.1 mmol），碳酸氫鈉1.09 g（13.1 mmol），溴化鋰1.10 g（13.1 mmol），乙醇36 mL，攪拌下回流反應6 h。減壓蒸出溶劑，剩余物以二氯甲烷40 mL提取。水洗，無水硫酸鎂干燥。過濾，蒸出溶劑，得黃綠色固體2.62 g。過硅膠柱純化，以二氯甲烷-石油醚（9∶1）洗脫，得黃色固體（1）1.84 g，收率74%，mp 72～74℃。
該方法適用于制備2，3位取代基相同的吲哚衍生物。例如：
當使用本方法合成2，3位取代基不同的吲哚衍生物時，通常使用氯化鋅作催化劑。若使用酸作催化劑，則往往得到的是混合物，有時甚至得不到所希望得到的化合物。例如，N-乙基-苯氨基丙酮A以氯化鋅作催化劑，得到N-乙基-3-甲基吲哚B，收率80%；若在過量苯胺和溴化氫存在下加熱，則得到化合物C和D的混合物，比例約1∶1；若在過量的N-甲基苯胺和少量的氯化氫存在下加熱，則分離出來的產物是N-乙基-2-甲基吲哚D。
反應中有時也可以使用α-羥基酮，例如：
抗瘧藥鹽酸甲氟喹中間體（23）的合成如下（陳芬兒.有機藥物合成法：第一卷.北京：中國醫藥科技出版社，1999：815）：
靛紅（24）是重要的止吐藥格拉司瓊等的中間體，可由靛藍氧化來合成，而靛藍可用Bischer法來制備。
4.Gassman吲哚合成反應
α-甲硫基酮在堿的作用下與苯胺或苯胺衍生物一鍋反應生成3-硫代吲哚衍生物，硫很容易通過氫解的方法除去。該反應稱為Gassman吲哚合成反應，是由Gassman P G 于1974年首先報道的。
反應機理如下：
反應中首先是苯胺與次氯酸叔丁酯反應生成氯胺，氯胺與α-甲硫基酮在堿的作用下發生SN2反應生成锍
離子，后者在堿的作用下生成硫葉立德。硫葉立德發生［2，3］-σ遷移生成酮，酮再縮合環化最終得到吲哚類化合物。
具體例子如下：
反應中若使用α-甲硫基羧酸酯或α-甲硫基羧酸酰胺，則生成2-羥基吲哚衍生物。例如（Gassman P G，van Bergen T J.J Am Chem Soc，1974，96：5508）：
殺星類抗菌劑新藥中間體4，5-二氟-2-甲基吲哚的合成如下。
4，5-二氟-2-甲基吲哚（4，5-Difluoro-2-methylindole），C9H7F2N，167.16。淺黃色結晶。mp 72～74℃。
制法 Ishikawa H，Uno T，Miyamoto H，et al.Chem Pharm Bull，1990，38：2459.
2-溴-4，5-二氟苯胺（3）：于安有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應瓶中，加入3，4-二氟苯胺（2）12.9 g（0.1 mol），碳酸鉀13.8 g（0.1 mol），二氯甲烷260 mL，冷至-15℃，慢慢滴加由溴16.0 g（0.1 mol）溶于160 mL二氯甲烷的溶液。加完后繼續于-15℃攪拌反應30 min。將反應物倒入冰水中，分出有機層，水層用二氯甲烷提取。合并有機層，無水硫酸鎂干燥。過濾，減壓蒸出溶劑。減壓蒸餾，收集90～93℃/133 Pa的餾分，得化合物（3）17.7 g，收率85%。
7-溴-3-乙硫基-4，5-二氟-2-甲基吲哚（4）：于安有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應瓶中，加入化合物（3）115 g（0.55 mol），二氯甲烷1 L，攪拌下慢慢滴加次氯酸叔丁酯60 g（0.55 mol）。加完后繼續攪拌反應5～10 min。冷至-50℃，慢慢加入由乙硫基-2-丙酮65.5 g（0.55 mol）溶于100 mL二氯甲烷的溶液，反應放熱。加完后繼續于-50℃攪拌反應2 h。隨后滴加三乙胺58 g（0.57 mol）。加完后撤去冷浴，慢慢升至室溫。加入1 L水，分出有機層，無水硫酸鎂干燥。過濾，減壓蒸出溶劑。剩余物用己烷重結晶，得無色針狀結晶化合物（4）158 g，收率93%，mp 63～65℃。
4，5-二氟-2-甲基吲哚（1）：于安有攪拌器、回流冷凝器的反應瓶中，加入化合物（4）174 g（0.6 mol），乙醇3 L，活性鎳（W-2）1.5 kg，攪拌回流3 h。濾去催化劑，乙醇洗滌。合并濾液和洗滌液，減壓濃縮。剩余物用己烷重結晶，得淺黃色結晶（1）85.5 g，收率86%，mp 72～74℃。
5. Larock吲哚合成法
鄰碘苯胺與二取代炔類化合物在鈀催化劑存在下發生偶聯、環合生成吲哚類化合物，該反應稱為Larock吲哚合成反應，是由Larock R C于1991年首先報道的。
可能的反應機理如下：
反應中鄰碘苯胺在鈀催化劑作用下，與炔發生偶聯反應，偶聯中間體發生分子內的親核取代進行環合，最后生成吲哚類化合物。
該反應一般使用過量的炔烴，常用的催化劑是碳酸鈀或醋酸鈀，反應常常加入堿（如碳酸鉀、醋酸鉀等），并加入計量的氯化鋰或四正丁基氯化銨以提高產物的收率。該反應對苯胺和炔烴上的很多官能團都有耐受性。鄰碘乙酰苯胺也可以發生該反應，生成N-乙酰基吲哚衍生物。
其他N-取代鄰碘苯胺也可以發生該反應。例如N-烷基、N-磺酰基等。
該反應具有區域選擇性，一般是炔烴空間位阻較大的基團在反應后成為吲哚的2位取代基。例如：
Koolman等采用Larock反應以Pd（dppf）Cl2為催化劑實現了如下反應（Koolman H，Heinrich T，Rautenberg W，et al.Biorg Med Chem Lett，2009，19：1879）：
Pal的研究發現，在Pd/C-CuI體系催化劑存在下，如下化合物與端基炔可以“一鍋法”反應生成吲哚衍生物（Layek M，Kumar Y S，Islam A，Pal M.Med Chem Commun，2011，2：478）：
有時候也可以使用鄰溴代芳香胺。例如：
不過上述反應中鹵化物與端基炔在Pd/CuI催化下的偶聯反應稱為Sonogashira反應（Majumdar K C，Mondal S.Tetrahedron Lett，2007，48：6951）。
又如（Koolman H，Heinrich T，Rautenberg W，et al.Biorg Med Chem Lett，2009，19：1879）：
6. Madelung吲哚合成法
N-酰基鄰甲苯胺發生分子內的Claisen縮合，可以生成吲哚衍生物。該反應稱為Madelung 吲哚合成法，是由Madelung W于1912年首先報道的。
可能的反應機理如下：
該方法的關鍵是除去甲基上的質子生成碳負離子，所以常常使用強堿，如氨基鈉（鉀）、丁基鋰、醇鈉（鉀）等。使用強堿時，酰胺N上的氫比甲基上的氫酸性強，因此更容易被堿奪去，必須使用過量的強堿才能使甲基上的氫失去（生成雙負離子），而后碳負離子對酰胺的羰基進行親核進攻，生成新的雙負離子。在酸的作用下最后失去水生成吲哚類化合物。
N-甲酰基鄰甲苯胺可以生成吲哚，吲哚為抗抑郁藥吲達品（Indalpine）等的中間體。
吲哚（Indole），C8H7N，117.15。無色片狀結晶。mp 52.2℃，bp 254℃，123～125℃/0.67 kPa。溶于熱水、苯、石油醚，易溶于乙醇、乙醚。能隨水蒸氣揮發。
制法 孫昌俊，曹曉冉，王秀菊.藥物合成反應——理論與實踐.北京：化學工業出版社，2007：441.
N-甲酰基鄰甲苯胺（2）：于反應瓶中加入鄰甲苯胺（2）43 g（0.4 mol），90%的甲酸21 g（0.4 mol），攪拌下于沸水浴中加熱反應3 h。安上蒸餾裝置，油浴加熱，減壓蒸餾，收集171～175℃/3.3 kPa的餾分，餾出物冷后固化。得N-甲酰基鄰甲苯胺（3）43 g，收率80%，mp 57～59℃。
吲哚（1）：于反應瓶中加入甲醇125 mL，分批加入金屬鈉5.8 g（0.25 mol），攪拌使鈉全部反應完。加入N-甲酰基鄰甲苯胺（3）34 g（0.5 mol）、無水醋酸鉀50 g（0.5 mol），加熱回流至全部溶解。減壓蒸出甲醇，電熱包加熱至300～350℃，蒸出鄰甲苯胺，并有一氧化碳生成，直至無鄰甲苯胺蒸出（約30 min）。再小心地減壓蒸餾蒸出殘留的鄰甲苯胺。撤去熱源，冷卻，加水100 mL，水蒸氣蒸餾，餾出液中析出無色針狀吲哚，用鹽酸調至弱酸性，抽濾，干燥，得吲哚（1）5 g，收率17%，mp 48～49℃。
除了N-甲酰基鄰甲苯胺可以生成吲哚外，其他N-酰基鄰甲苯胺都生成2-取代的吲哚。
該反應的適用范圍比較廣，鄰烴基苯胺苯環上還可以連有其他取代基，如甲氧基、氯等；鄰烴基苯胺的烴基除了甲基外，還可以是其他烴基，如乙基、丙基等，但此時在吲哚的3位上引入了取代基；N上的酰基可以是脂肪族酰基，也可以是芳香族酰基。若鄰甲苯胺的甲基上連有吸電子基團如—CN、—CO2R、—SO2Ph等，則增加的亞甲基上氫的酸性，將有利于反應的進行（Orlemans E N O，Schreuder A H，Conti P G M，et al.Tetrahedron，1987，43：3817）。
如下反應再發生分子內的進一步環化，生成新的吲哚衍生物［Tetrahedron Lett，1985，26（5）：685］。
已有采用固相合成法應用此反應合成吲哚類化合物的報道。
鄰異氰基甲苯與二烷基氨基鋰反應生成吲哚也屬于Madelung吲哚合成法。
該方法既可以合成吲哚，也可以合成3-取代吲哚。
7.Fischer吲哚合成法
苯腙在Lewis酸或質子酸存在下加熱脫去一分子氨，生成2-取代或3-取代的吲哚衍生物，該反應稱為Fischer吲哚合成法。
這是制備取代吲哚的一個重要方法。將苯肼與等摩爾的醛、酮在乙酸中回流，可生成苯腙。成腙，重排，脫氨在反應體系中不斷進行，無需分離中間產物。催化劑可用硫酸、氯化氫的醇溶液、乙酸、氯化氫的乙酸溶液等，也可用氯化鋅、氯化鈷、鹵化亞銅、氯化鎳、三氟化硼等Lewis酸類。但更常用的是多聚磷酸。金屬鈷、銅、鎳粉末也能使反應加速。微波促進的Fischer吲哚合成法也有報道。關于該反應的詳細介紹，請參見《重排反應原理》一書第三章。以下僅舉幾個例子。
消炎鎮痛藥依托度酸（Etodolac）中間體7-乙基色胺醇（25）的合成如下（陳芬兒.有機藥物合成法.北京：中國醫藥科技出版社，1999：999）：
又如非甾體消炎藥吲哚美辛（Indometacin）中間體（26）的合成。
該反應不僅適用于開鏈的脂肪族羰基化合物，也適用于脂肪環酮。例如消炎鎮痛藥卡洛芬（Carprofen）中間體（27）的合成（陳芬兒.有機藥物合成法.北京：中國醫藥科技出版社，1999：312）：
又如抗憂郁藥丙辛吲哚（Iprindole）的中間體環辛并［b］吲哚（28）的合成（孫昌俊，曹曉冉，王秀菊.藥物合成反應——理論與實踐.北京：化學工業出版社，2007：452）。
8.吲哚類化合物的其他合成方法
鄰乙基苯胺在氮氣存在下，于660～680℃，用三氧化二鋁作催化劑，可發生脫氫C—N環合反應生成吲哚。
此法僅適用于合成高溫下熱穩定性好的吲哚本身，而不適用于制備吲哚衍生物。此路線一直是研究熱點，重點還是在催化劑的研究方面。
目前較受關注的吲哚工業合成方法之一是苯胺法，例如：
該方法原料價廉易得，反應步驟少，環境污染小。缺點是反應溫度較高，對催化劑的要求高。又如：
以鄰氯甲苯為起始原料，經氯化、氰基化、還原、烴基化、脫氫等一系列反應得到吲哚。
以鄰硝基乙苯為原料，經縮合、催化氫化、環合等反應，生成3-甲基吲哚。
雖然有很多合成方法，但大都限于實驗室研究和少量合成。
選用適當的化合物進行芳環上的F-C反應也可以合成吲哚類化合物。例如
1，3，3-三甲基-5-羥基二氫吲哚-2-酮（5-Hydroxy-1，3，3-trimethylindan-2-one），C11H13NO2，191.23。粉末狀固體。mp 216～218℃。
制法 ①孫昌俊，曹曉冉，王秀菊.藥物合成反應——理論與實踐.北京：化學工業出版社，2007，449.②Takchiko N，Kyoko I，et al.Helvetica Chimica Acta，2005，88（1）：35.
對甲氧基-N-甲基-N-（α-溴代異丁酰基）苯胺（3）：于安有攪拌器、溫度計、回流冷凝器、滴液漏斗的反應瓶中，加入對甲氧基-N-甲基苯胺（2）137 g（1.0 mol），無水苯300 mL。攪拌下滴加α-溴代異丁酰溴117 g（1.0 mol），控制反應溫度不超過50℃，約30 min加完。加完后回流反應1 h。冷后加入冷水100 mL。分出苯層，苯層用稀鹽酸洗滌，合并水層，用30%的氫氧化鈉溶液調至堿性。用苯提取后分餾，回收苯及未反應的對甲氧基-N-甲基苯胺65 g。苯層用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾，盡量除去苯，得黏稠狀（3）134 g，收率94%。
1，3，3-三甲基-5-羥基二氫吲哚-2-酮（1）：將上面黏稠物（3）加入2 L燒杯中，油浴加熱至60℃，攪拌下加入無水三氯化鋁125 g，約5 min后發生劇烈反應，快速攪拌。反應緩和后再加入無水三氯化鋁125 g，并用170～180℃的油浴加熱，直至生成均勻的黏稠液體。倒入大量冷水中水解。冷后得粉末狀結晶。抽濾，水洗至中性，80℃干燥，得化合物（1）76 g，收率82%，mp 198～202℃。乙醇中重結晶，mp 216～218℃。