第二節(jié)　含一個(gè)氮原子的五元雜環(huán)化合物的合成

含一個(gè)氮原子的五元雜環(huán)芳香化合物主要有吡咯、吲哚、吖啶及其衍生物等。這類化合物的合成方法較多，但主要還是通過(guò)C-N鍵和C-C鍵的生成來(lái)合成的。當(dāng)然，這些化合物的某些衍生物可以通過(guò)雜環(huán)或芳環(huán)上的取代或其他官能團(tuán)的轉(zhuǎn)化來(lái)合成。這類化合物在藥物及其中間體的合成中應(yīng)用非常廣泛。

一、吡咯及其衍生物的合成

吡咯是仲胺，但由于氮原子上一對(duì)電子與芳環(huán)形成p-π共軛體系，其堿性極弱（K_b=2.5×10^-14）。不僅如此，吡咯氮原子上的氫有弱酸性（K_a=1×10^-15），比醇的酸性強(qiáng)，可與強(qiáng)堿或堿金屬作用成鹽，與Grignard試劑反應(yīng)生成吡咯鹵化鎂。吡咯鹽和吡咯鹵化鎂可用于吡咯衍生物的合成。例如：

吡咯只有在高溫高壓下才能被Raney Ni還原生成四氫吡咯。吡咯的氧化首先發(fā)生在2位，隨后是5位，最終生成馬來(lái)酰亞胺或N-取代馬來(lái)酰亞胺。

吡咯對(duì)親電試劑的高反應(yīng)活性導(dǎo)致吡咯與馬來(lái)酸酐不發(fā)生Diels-Alder加成反應(yīng)，而發(fā)生親電取代反應(yīng)，該反應(yīng)也可以看做是吡咯對(duì)馬來(lái)酸酐的Michael加成反應(yīng)。

然而，某些取代的吡咯可以與乙炔類親雙烯體發(fā)生［4+2］環(huán)加成反應(yīng)，例如1-乙氧羰基吡咯與丁炔二羧酸酯的反應(yīng)。

吡咯也可以發(fā)生［2+2］環(huán)加成反應(yīng)。例如：

吡咯與二氯卡賓的［2+2］環(huán)加成反應(yīng)是一個(gè)放熱反應(yīng)，此反應(yīng)與Reimer-Tiemann甲酰化是一對(duì)競(jìng)爭(zhēng)反應(yīng)。

吡咯衍生物在乙醇中與鹽酸羥胺、碳酸鈉一起反應(yīng)可以生成1，4-二羰基化合物的二肟。

吡咯與上述試劑反應(yīng)則生成1，4-丁二醛肟。

吡咯環(huán)雖然在自然界中不是很常見(jiàn)，但存在于某些重要的天然產(chǎn)物中，例如膽紅素類化合物。在藥物合成中具有非常重要的用途，許多藥物分子中含有吡咯環(huán)或氫化吡咯（酮）環(huán)的結(jié)構(gòu)單元，例如鎮(zhèn)痛、抗炎藥佐美酸（Zomepirac）（13）和智能促進(jìn)藥奧拉西坦（Oxiracetam）（14）等。

N-甲基-2-吡咯烷酮（15）是優(yōu)良的有機(jī)溶劑，也是有機(jī)合成的中間體，從結(jié)構(gòu)上看是N-甲基-γ-丁內(nèi)酰胺。工業(yè)上主要是由γ-丁內(nèi)酯與甲胺反應(yīng)來(lái)合成的。

也可由丁二酸與甲胺、氫氣一起反應(yīng)來(lái)制備。

由順丁烯二酸酐與甲胺和氫氣直接反應(yīng)，也可生成N-甲基-2-吡咯烷酮。

吡咯類化合物的主要合成方法有如下幾種。

1.Paal-Knorr吡咯合成法

吡咯衍生物可以通過(guò)1，4-二酮與氨（或胺）的反應(yīng)來(lái)合成，該反應(yīng)稱為Paal-Knorr反應(yīng)。

抗炎、抗癌、降膽固醇等的新藥中間體N-乙氧羰基-2，5-二甲基吡咯就是利用該方法來(lái)合成的.

N-乙氧羰基-2，5-二甲基吡咯（N-Ethoxycarbonyl-2，5-dimethylpyrrole），C₉H₁₃NO₂，167.21。無(wú)色液體。bp 78℃/1.60 kPa。

制法　張娟，范曉東，劉毅鋒，李華.現(xiàn)代化工，2006，26（11）：47.

于安有攪拌器、溫度計(jì)、分水器的250 mL 四口瓶中，加入2，5-己二酮（2）22.8 g（0.2 mol），氨基甲酸乙酯0.2 mol，對(duì)甲苯磺酸0.69 g（0.004 mol），甲苯80 mL，攪拌下加熱回流。此時(shí)反應(yīng)生成的水隨甲苯共沸，并不斷蒸出到分水器中。反應(yīng)6 h后，蒸出甲苯，改為減壓蒸餾裝置，收集78℃/1.60 kPa的餾分，得無(wú)色液體（1），收率87.5%。

又如化合物（16）的合成［朱新海，陳功，許樽樂(lè)，萬(wàn)一千.有機(jī)化學(xué)，2008，28（1）：115］：

工業(yè)上吡咯是由呋喃與氨發(fā)生氨解-脫水環(huán)合反應(yīng)來(lái)制備的。

呋喃及其衍生物與氨、伯胺反應(yīng)也可以生成吡咯類化合物。

微波、超聲輻射、離子液體法合成吡咯衍生物的報(bào)道也很多。

目前關(guān)于Paal-Knorr 反應(yīng)的催化劑報(bào)道很多，主要有質(zhì)子酸、Lewis酸、氧化鋁、碘、蒙脫土、硅膠負(fù)載的硫酸氫鈉等。選擇合適的符合價(jià)格低廉、綠色環(huán)保的催化劑仍是研究方向之一。

2. Barton-Zard吡咯合成法

在堿的作用下，硝基烯烴與α-異氰基乙酸酯反應(yīng)，生成5位未被取代的吡咯衍生物。該反應(yīng)是由Barton D H R和Zard S Z于1985年首先報(bào)道的，稱為Barton-Zard吡咯合成反應(yīng)（Barton D H R，Zard S Z.J Chem Soc Chem Commun，1985：1098）。

該反應(yīng)常用的堿為非親核性的堿如DBU（1，8-二氮雜二環(huán)［5.4.0］十一碳-7-烯）、K₂CO₃、t-BuOK、TMG（四甲基胍）等。利用該縮合反應(yīng)可方便地制備出5位未被取代的各種吡咯。有時(shí)也可以使用如下結(jié)構(gòu)的堿。

該反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)理如下：

反應(yīng)中α-異氰基乙酸酯經(jīng)過(guò)去質(zhì)子后生成相應(yīng)的碳負(fù)離子，后者與硝基烯發(fā)生Michael加成，而后再進(jìn)行關(guān)環(huán)、堿誘導(dǎo)脫去HNO₂、異構(gòu)化等一系列變化，最后生成吡咯衍生物。

當(dāng)反應(yīng)中使用1，2-二取代的硝基烯時(shí)，最終得到3，4-二取代的吡咯-2-羧酸酯，與硝基相連的碳上的取代基位于吡咯環(huán)的4位。例如：

3，4-吡咯-2-羧酸酯皂化為3，4-吡咯-2-羧酸，后者熱消除脫羧得到3，4-二取代吡咯。

在實(shí)際反應(yīng)中，常常會(huì)使用鄰乙酰氧基硝基烷烴，因?yàn)槠渲苽浔容^容易，在堿的作用下會(huì)發(fā)生消除反應(yīng)原位生成硝基烯烴而參與有關(guān)反應(yīng)。例如：

反應(yīng)中也可以使用異氰基乙酰胺。例如化合物N，N-二甲基 3-乙基-4-甲基吡咯-2-羧酸酰胺的合成。

N，N-二甲基-3-乙基-4-甲基吡咯-2-羧酸酰胺（N，N-Dimethyl-3-ethyl-4-methylpyrrole-2-carboxamide），C₁₀H₁₆N₂O，180.25。淺黃色結(jié)晶。mp 88～89℃（己烷）。

制法　Barton D H，Kervagoret J，Zard S Z.Tetrahedron，1990，46（21）：7587.

于安有磁力攪拌器、溫度計(jì)的反應(yīng)瓶中，加入N，N-二甲基異氰基乙酰胺112 mg，四甲基胍300 mg，THF 0.5 mL與異丙醇0.5 mL配成的溶液，而后滴加由2-硝基-3-乙酰氧基丁烷（2）260 mg溶于THF-i-PrOH 混合溶劑（1∶1）2 mL的溶液，約45 min加完。加完后繼續(xù)室溫?cái)嚢璺磻?yīng)3天。減壓濃縮，剩余物過(guò)硅膠柱純化，以二氯甲烷洗脫，得淺黃色結(jié)晶（1）139 mg，收率77%，mp 88～89℃（己烷）。

如下反應(yīng)則使用了另一種堿作催化劑［Lash T D，Werner T M，Thompson M L，et al.J Org Chem，2001，66（9）：3152］。

Barton -Zard反應(yīng)隨著硝基烯烴合成方法的發(fā)展已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于天然和非天然吡咯化合物的合成，可以很方便地合成β-取代吡咯，產(chǎn)率很高（80%～90%）。但最大的問(wèn)題是不能在吡咯的5位上發(fā)生取代反應(yīng)，另外當(dāng)β位有一個(gè)基團(tuán)是氫，收率則一般，這些限制了它的應(yīng)用。

3. Van Leusen吡咯合成法

Van Leusen反應(yīng)是利用對(duì)甲苯磺酰異腈（TosMIC）與缺電子烯烴反應(yīng)合成吡咯的方法。以TosMIC與不飽和酮的反應(yīng)為例表示如下。

可能的反應(yīng)機(jī)理如下：

反應(yīng)首先是TosMIC在堿的作用下脫質(zhì)子生成碳負(fù)離子，后者與烯酮發(fā)生Michael加成，形成烯醇負(fù)離子，它被分子內(nèi)異氰基官能團(tuán)捕獲并環(huán)化，質(zhì)子轉(zhuǎn)移后，再消除脫去磺酸離子，最后互變異構(gòu)化為3，4-二取代-1H-吡咯。

原料乙烯基碳原子在反應(yīng)后成為吡咯環(huán)C₃和C₄位的碳原子。式中R¹可以是芳基、烷基或氫，當(dāng)R¹為芳基時(shí)產(chǎn)物收率一般比較高。

3-硝基-4-苯基吡咯（3-Nitro-4-phenylpyrrole），C₁₀H₈N₂O₂，188.19。mp 153～155℃。

制法　Van Leusen A M，van Leusen D，F(xiàn)lentige E.Tetrahedron，1991，47（26）：4639.

于安有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗、回流冷凝器的反應(yīng)瓶中，加入乙醚30 mL，50%的氫化鈉1.8 g（36 mmol），攪拌下慢慢加入由TosMIC 6.6 g（33 mmol）和硝基苯乙烯（2）4.5 g（30 mmol）溶于15 mL乙醚和65 mL DMSO配成的混合溶液，約25 min加完。回流1 h后，倒入800 mL冰水中。以2 mol/L的鹽酸20 mL酸化，過(guò)濾生成的固體。水洗，干燥，加入苯中活性炭處理后過(guò)濾。濾液濃縮，剩余物用苯-石油醚重結(jié)晶2次，得化合物（1）1.5 g，收率27%，mp 153～155℃。

若按照如下方法進(jìn)行合成，收率可達(dá)94%。

反應(yīng)中使用的缺電子烯烴除了α，β-不飽和羰基化合物、硝基烯烴外，也可以使用丙烯腈類化合物。例如：

反應(yīng)中常用的堿有氫化鈉、叔丁醇鉀、碳酸鉀等。

當(dāng)使用α-苯磺酰基苯基異腈時(shí)，可以得到5-苯基取代的吡咯衍生物。例如：

硝基二烯烴和硝基三烯烴都可以用Van Leusen 反應(yīng)來(lái)分別合成得到相應(yīng)的含有烯基和硝基的吡咯衍生物。

4.Knorr吡咯合成法

α-氨基酮（或α-亞硝基酮反應(yīng)中原位產(chǎn)生）與含有活潑α-亞甲基的羰基化合物，在堿性條件下發(fā)生縮合反應(yīng)生成吡咯衍生物，該反應(yīng)稱為Knorr吡咯合成反應(yīng)。該反應(yīng)是由Knorr L于1884年首先報(bào)道的。

反應(yīng)機(jī)理如下：

反應(yīng)中首先是α-氨基酮的氨基對(duì)含亞甲基的羰基化合物的羰基進(jìn)行親核加成，脫水后生成Schiff堿，而后經(jīng)互變異構(gòu)化、環(huán)合、脫水等一系列反應(yīng)，最終生成吡咯衍生物。

例如如下化合物的合成（Furniss B S，Hannaford A J，Rogers V，et al.Vogel’s Textbook of Practical Chemistry.Longman London and New York.Fourth edition，1978：881）：

又如抗腫瘤新藥蘋(píng)果酸舒尼替尼（Sunitinib Malate）中間體3，5-二甲基-1H-吡咯-2，4-二羧酸-2-叔丁酯-4-乙酯的合成。

3，5-二甲基-1H-吡咯-2，4-二羧酸-2-叔丁酯-4-乙酯（2-tert-Butyl 4-ethyl 3，5-dimethyl-1H-pyrrole-2，4-dicarboxylate），C₁₄H₂₁NO₄，267.33。白色固體，mp 128～130℃。

制法　劉翔宇，杜煥達(dá)，王琳等.精細(xì)化工中間體，2009，30（3）：40.

于反應(yīng)瓶中加入乙酰乙酸叔丁酯（2）316 g（2.0 mol），冰醋酸400 mL，攪拌下慢慢加入亞硝酸鈉138 g（2.0 mol），室溫反應(yīng)3.5 h，得粉紅色液體。另將乙酰乙酸乙酯260 g（2.0 mol）加入3 L反應(yīng)瓶中，加入冰醋酸800 mL，再加入鋅粉100 g（1.5 mol），慢慢加熱至60℃。加入上述粉紅色反應(yīng)液，再慢慢加入鋅粉400 g（6.0 mol），于75℃反應(yīng)1 h。將反應(yīng)物倒入3 L水中，抽濾。濾餅用甲醇重結(jié)晶，得白色固體（1）373 g，收率70%，mp 128～130℃（文獻(xiàn)值131℃）。

含有活潑α-亞甲基的羰基化合物，可以是β-羰基酸或酯，也可以是1，3-二羰基化合物等。例如：

反應(yīng)中的原料α-氨基酮也可以由相應(yīng)的α-鹵代酮與氨反應(yīng)得到。

5.Hantzsch吡咯合成法

α-鹵代酮與β-酮酸酯和氨、伯胺發(fā)生反應(yīng)生成吡咯衍生物，稱為Hantzsch吡咯合成反應(yīng)，該反應(yīng)是由德國(guó)化學(xué)家Hantzsch A于1890年首先報(bào)道的。

可能的反應(yīng)機(jī)理如下：

例如消炎鎮(zhèn)痛藥佐美酸鈉（Zomepirac Sodium）中間體1，4-二甲基-2-（2-乙氧-2-氧代乙基）-1H-吡咯-3-甲酸乙酯的合成。

1，4-二甲基-2-（2-乙氧-2-氧代乙基）-1H-吡咯-3-甲酸乙酯［Ethyl 2-（2-ethoxy-2-oxoethyl）-1，4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxylate］，C₁₃H₁₉NO₄，253.30。白色針狀結(jié)晶。mp 71～73℃。

制法　陳芬兒.有機(jī)藥物合成法：第一卷.北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，1999：1041.

于反應(yīng)瓶中加入40%的甲胺水溶液75 mL，冰浴冷卻，慢慢加入化合物（2）20.2 g（0.1 mol），注意溫度不超過(guò)25℃。待析出白色固體后，升至40℃，慢慢滴加氯代丙酮18.5 g（0.2 mol）。固體溶解后冷至室溫，攪拌反應(yīng)2 h。將反應(yīng)物倒入冰鹽水中，析出固體。過(guò)濾，水洗，異丙醇中重結(jié)晶，得白色針狀結(jié)晶（1）17.5 g，收率70%，mp 71～73℃。

其實(shí)，該反應(yīng)也可以使用其他α-鹵代羰基化合物，例如α-鹵代醛等。也可以直接使用α-氨基-α，β-不飽和酸酯或氨基不飽和腈等來(lái)代替β-酮酸酯和氨。例如：

又如（Matiychuk V S，Martyak R L，Obushak N D，et al.Chem Heterocyclic Compounds.2004，40：1218）。

6.吡咯的其他合成方法

吡咯類化合物的合成方法很多，僅以一些具體合成實(shí)例說(shuō)明如下。

消炎鎮(zhèn)痛藥吡洛芬（Pirprofen）中間體（17）的合成如下：

用于治療手術(shù)引起的中度至重度的疼痛及癌腫疼痛、腎絞痛等的藥物酮洛酸氨丁三醇（Ketorolac tromethamine）中間體（18）合成如下。

抗組胺藥物甲比吩嗪類等藥物的中間體1-芐基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸甲酯的合成如下。

1-芐基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸甲酯（Methyl 1-benzyl-5-oxopyrrolidine-3-carboxylate），C₁₃H₁₅NO₃，233.27。白色固體。

制法　王學(xué)濤，葛敏.化學(xué)試劑，2010，32（11）：986.

于反應(yīng)瓶中加入衣康酸甲酯（2）158 g（1.0 mol），芐基胺107 g（1.0 mol），于90℃回流反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻，旋干，加入二氯甲烷500 mL，100 mL稀鹽酸，震蕩、分層。有機(jī)層依次用碳酸氫鈉溶液、飽和鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，回收二氯甲烷。剩余物用乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶，得白色固體（1）200 g，收率86%。

二、吲哚及其衍生物的合成

吲哚又名氮茚或苯并吡咯，從結(jié)構(gòu)上看，吲哚屬于苯并吡咯，但吲哚的反應(yīng)活性比吡咯低。

吲哚具有兩性，吲哚的堿性和吡咯相近，質(zhì)子化主要發(fā)生在3位，生成的3H-吲哚離子可以聚合生成低聚體。

吲哚與強(qiáng)堿（如NaNH₂/液氨、NaH、Grignard試劑、烷基鋰等）反應(yīng)，可以使氮原子金屬化。

吲哚發(fā)生親電取代，主要發(fā)生在3位上，原因是與發(fā)生在2位相比，3位生成的中間體更穩(wěn)定，進(jìn)攻2位生成的中間體沒(méi)有苯環(huán)結(jié)構(gòu)。

進(jìn)行Mannich反應(yīng)時(shí)，發(fā)生在吲哚3位上。

吲哚與SOCl₂或NaOCl反應(yīng)生成3-氯吲哚，與NBS反應(yīng)生成3-溴吲哚。吲哚與硝酸反應(yīng)則吡咯環(huán)被氧化，2位取代的吲哚用硝酸-醋酸硝化可以生成3，6-二硝基化合物。吲哚的甲酰化（Vilsmeier反應(yīng)）和乙酰化發(fā)生在3位上，分別生成3-吲哚甲醛和3-乙酰基吲哚。

吲哚還原（催化加氫或化學(xué)還原）生成2，3-二氫吲哚。氧化時(shí)3位容易被氧化，生成吲哚酮。

3位取代的吲哚氧化時(shí)，生成吲哚-2（3H）-酮。

吲哚不容易發(fā)生環(huán)加成反應(yīng)，與二氯卡賓反應(yīng)則生成吲哚-3-甲醛和3-氯喹啉的混合物。

吲哚類化合物具有重要的生物學(xué)功能，在藥物合成中占有重要位置，許多藥物分子中含有吲哚的結(jié)構(gòu)單位。例如非甾體鎮(zhèn)痛抗炎藥物吲哚美辛（19，Indometacin）、抗流感病毒藥鹽酸阿比朵爾（20，Arbidol hydrochloride）等。

吲哚可以從煤焦油中分離出來(lái)，吲哚類化合物的合成方法很多，僅介紹如下幾種主要的方法。

1.Nenitzescu吲哚合成法

對(duì)苯醌與β-氨基巴豆酸酯發(fā)生縮合反應(yīng)生成5-羥基吲哚衍生物，該反應(yīng)是由NenitzescuC D于1929年首先報(bào)道的，后來(lái)稱為Nenitzescu吲哚合成法。

反應(yīng)機(jī)理如下：

反應(yīng)的第一步是烯胺與對(duì)苯醌的共軛加成（Michael加成），生成中間體（1）和（2），二者為順、反異構(gòu)體。在經(jīng)典的Nenitzescu反應(yīng)中，（2）可以分離出來(lái)。

（1）氧化為半氫醌（3），而后氨基對(duì)半氫醌的羰基進(jìn)行分子內(nèi)的親核加成，最后脫水生成5-羥基吲哚衍生物（4）。

（1）氧化為對(duì)苯醌（5），而后氨基對(duì)醌的羰基進(jìn)行分子內(nèi)的親核加成，脫水生成中間體（6），最后（6）轉(zhuǎn)化為5-羥基吲哚衍生物（4）。

值得指出的是，在上述機(jī)理的氧化過(guò)程中，氫醌被氧化為半氫醌（3）或者是醌（5）、或者是醌正離子中間體（6），（6）是在反應(yīng)中生成的。

另一種可能的機(jī)理如下：

該反應(yīng)通常用于制備5-羥基吲哚衍生物，吲哚的氮原子、C-2位以及苯環(huán)上可以帶有取代基。3位一般為酯基，也可以為酰基、氰基或酰氨基。3位為酯基的吲哚衍生物是非常有用的一類化合物，因?yàn)樵趬A性或酸性條件下很容易脫去生成其他吲哚衍生物。

例如（Brase S，Gil C，Knepper K.Bioorg Med Chem Lett，2002，10：2415）：

藥物中間體（21）的合成如下［謝建偉，蔣祖林，陳俊.化工生產(chǎn)與技術(shù)，2007，14（4）：37］：

抗流感病毒藥鹽酸阿比朵爾（Arbidol HCl）等的中間體1，2-二甲基-5-羥基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯的合成如下。

1，2-二甲基-5-羥基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯（Ethyl 1，2-dimethyl-5-hydroxy-1H-indole-3-carboxylate），C₁₃H₁₅NO₃，233.27。類白色固體。mp 208～210℃。

制法　①?gòu)堢媪迹瑢m平.精細(xì)與專用化學(xué)品，2007，15（13）：14.②宋萍，趙靜國(guó)，李桂杰.化學(xué)與生物工程，2011，28（8）：57.

（Z）-3-甲氨基-2-丁烯酸乙酯（3）：于安有攪拌器、溫度計(jì)、通氣導(dǎo)管的反應(yīng)瓶中，加入乙酰乙酸乙酯（2）169 g（1.3 mol），攪拌下加熱至35～40℃，慢慢通入甲胺氣體（由甲胺溶液508 mL（2.6 mol）慢慢滴加至50%的氫氧化鈉溶液300 mL中產(chǎn)生）。通氣結(jié)束后，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)17 h。加入乙醚400 mL，分出有機(jī)層，水洗至pH8，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，蒸出溶劑，得棕紅色澄清液體（3）177 g，收率94.9%，純度95.7%。

1，2-二甲基-5-羥基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯（1）：于安有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗、回流冷凝器的反應(yīng)瓶中，加入對(duì)苯醌127 g（1.18 mol），1，2-二氯乙烷500 mL，攪拌下加熱至70℃，慢慢滴加上述化合物（3）177 g溶于100 mL二氯乙烷的溶液，控制溫度，使反應(yīng)液處于微沸狀態(tài)。加完后繼續(xù)回流反應(yīng)8 h。冷至室溫，析出固體。抽濾，以50%的丙酮洗滌，干燥，得灰白色固體（1）197 g，收率52%，mp 208～210℃。

化合物（22）也是抗流感病毒藥鹽酸阿比朵爾（Arbidol HCl）中間體，合成如下［宋艷玲，趙燕芳，宮平.中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2005，22（3）：93］：

該反應(yīng)只適用于1，4-醌，如對(duì)苯醌，1，4-萘醌等，這些醌的環(huán)上可以連有1、2或3個(gè)取代基，但此時(shí)可能生成多個(gè)異構(gòu)體。

合成吲哚時(shí)，反應(yīng)中的原料之一的烯胺，通常是β-氨基丙烯酸酯、丙烯酰胺、丙烯腈。而制備吲哚衍生物時(shí)，烯胺β位上常常要連有取代基，如烷基、苯基、烷氧基或羰烷氧基（酯基）等。β-氨基-α，β-不飽和酮與對(duì)苯醌反應(yīng)，生成3-酰基-5-羥基吲哚和苯并呋喃的混合物。

環(huán)狀的烯胺也可以與對(duì)苯醌反應(yīng)，例如：

Nenitzescu反應(yīng)最常用的溶劑是醋酸，也可以使用丙酮、甲醇、乙醇、苯、二氯甲烷、氯仿，二氯乙烷。使用醋酸的最大好處是其可以使中間體烯胺順、反異構(gòu)體異構(gòu)化為容易生成5-羥基吲哚的異構(gòu)體。在如下反應(yīng)中，反應(yīng)原料相同，但反應(yīng)溶劑不同，得到的主要產(chǎn)物也不同。

苯醌與3-氨基巴豆酸乙酯反應(yīng)，在二氯甲烷-醋酸介質(zhì)和單獨(dú)使用醋酸作反應(yīng)介質(zhì)時(shí)的反應(yīng)產(chǎn)物也不相同。

Nenitzescu反應(yīng)為放熱反應(yīng)，一般是在反應(yīng)溶劑中回流進(jìn)行的。有時(shí)反應(yīng)溫度對(duì)生成的產(chǎn)物有影響。例如，2-三氟甲基對(duì)苯醌與3-氨基-2-環(huán)己烯-1-酮在醋酸中反應(yīng)，反應(yīng)溫度不同，得到的主要產(chǎn)物也不同。

醌亞胺是醌的類似物，醌亞胺與烯胺也可以進(jìn)行反應(yīng)。例如：

醌亞胺與活潑亞甲基化合物可以發(fā)生類似的反應(yīng)。例如：

2.Bartoli吲哚合成法

鄰位取代的硝基苯與三分子乙烯基Grignard試劑反應(yīng)，可以生成7-取代吲哚，該反應(yīng)是由Bartoli G 于1978年首先報(bào)道的，后來(lái)稱為Bartoli吲哚合成法。

可能的反應(yīng)機(jī)理如下：

反應(yīng)中首先是硝基與乙烯基格式試劑發(fā)生加成反應(yīng)生成亞硝基化合物中間體，烯醇溴化鎂水解生成醛。亞硝基化合物分子中的亞硝基屬于鄰、對(duì)位定位基，氧原子的未共電子對(duì)向氮原子轉(zhuǎn)移，氧原子顯示部分正電荷，可以與乙烯基Grignard試劑帶負(fù)電荷的碳原子反應(yīng)，生成具有N—O—C結(jié)構(gòu)的中間體，后者受鄰位取代基的位阻發(fā)生［3，3］-σ-遷移，生成羰基化合物中間體。最后發(fā)生分子內(nèi)的親核加成等一系列反應(yīng)，生成7-取代的吲哚衍生物。反應(yīng)中一分子鄰位取代的硝基苯與三分子乙烯基Grignard試劑進(jìn)行反應(yīng)。

反應(yīng)中生成的亞硝基化合物中間體可以分離出來(lái)。將其與2分子的Grignard試劑反應(yīng)，也可以得到吲哚類化合物，從而證明亞硝基化合物是該反應(yīng)的中間體。

具體例子如下：

反應(yīng)中有三分子Grignard試劑參與了反應(yīng)。其中一分子在第二步被消除，最終轉(zhuǎn)化為羰基化合物；一分子與亞硝基化合物反應(yīng)，成為吲哚環(huán)的一部分；一分子與氮上的氫交換，最終生成烯烴。

Dobbs A對(duì)Bartoli反應(yīng)進(jìn)行了改進(jìn)。他用鄰位的溴作定位基生成7-溴吲哚衍生物，而后用偶氮二異丁腈和三丁基錫烷將溴脫去，則生成7位無(wú)取代基的吲哚。

含吲哚結(jié)構(gòu)的新藥開(kāi)發(fā)中間體7-溴吲哚的合成如下。

7-溴吲哚（7-Bromoindole），C₈H₈BrN，196.05。mp 43～44℃。

制法　Dobbs A.J Org Chem，2001，66（2）：638.

于安有磁力攪拌器、溫度計(jì)的反應(yīng)瓶中，加入鄰硝基溴苯（2）5 mmol，通入氬氣，加入THF40 mL，冷至-40～-45℃，一次加入乙烯基溴化鎂的THF溶液15 mmol，加完后繼續(xù)攪拌反應(yīng)0.5～1 h。加入飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，而后慢慢升至室溫。用乙醚提取（200 mL×2），合并乙醚層，依次用飽和氯化銨、水、飽和鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾，減壓濃縮。剩余物過(guò)硅膠柱純化，以己烷-乙酸乙酯（9∶1）洗脫，得化合物（1），收率65%，mp 43～44℃。

3-硝基-2-氯吡啶與乙烯基溴化鎂反應(yīng)，可以生成7-氯-6-氮雜吲哚（Blaazer A R，Lange J H M，den Boon F S，et al.J Med Chem，2011，46：5086）。

3. Bischer-M?hlau吲哚合成反應(yīng)

芳胺與α-鹵代羰基化合物作用得到α-芳氨基酮，后者經(jīng)酸或氯化鋅催化脫水，發(fā)生C—C環(huán)合反應(yīng)生成吲哚衍生物。此反應(yīng)為Bischer-M?hlau反應(yīng)。例如：

該反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)理如下。

首先是芳胺與α-鹵代羰基化合物發(fā)生S_N2反應(yīng)生成α-芳氨基酮，后者在酸或Lewis酸催化下發(fā)生芳環(huán)上的親電取代并關(guān)環(huán)，最后脫水生成吲哚類化合物。

由于反應(yīng)的第二步是芳環(huán)上的親電取代，所以，當(dāng)苯胺環(huán)上連有吸電子基團(tuán)時(shí)，反應(yīng)不容易進(jìn)行，而連有給電子基團(tuán)時(shí)反應(yīng)容易進(jìn)行。

新藥開(kāi)發(fā)中間體4，6-二甲氧基-3-甲基吲哚的合成如下。

4，6-二甲氧基-3-甲基吲哚（4，6-Dimethoxy-3-methylindole），C₁₁H₁₃NO，191.23。黃色固體。mp 72～74℃。

制法　Pchalek K，Jones A W，Monique M T，et al.Tetrahedron，2005，61（1）：77.

于安有攪拌器、回流冷凝器的反應(yīng)瓶中，加入3，5-二甲氧基苯胺（2）2.0 g（13.1 mmol），氯代丙酮1.03 mL（13.1 mmol），碳酸氫鈉1.09 g（13.1 mmol），溴化鋰1.10 g（13.1 mmol），乙醇36 mL，攪拌下回流反應(yīng)6 h。減壓蒸出溶劑，剩余物以二氯甲烷40 mL提取。水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾，蒸出溶劑，得黃綠色固體2.62 g。過(guò)硅膠柱純化，以二氯甲烷-石油醚（9∶1）洗脫，得黃色固體（1）1.84 g，收率74%，mp 72～74℃。

該方法適用于制備2，3位取代基相同的吲哚衍生物。例如：

當(dāng)使用本方法合成2，3位取代基不同的吲哚衍生物時(shí)，通常使用氯化鋅作催化劑。若使用酸作催化劑，則往往得到的是混合物，有時(shí)甚至得不到所希望得到的化合物。例如，N-乙基-苯氨基丙酮A以氯化鋅作催化劑，得到N-乙基-3-甲基吲哚B，收率80%；若在過(guò)量苯胺和溴化氫存在下加熱，則得到化合物C和D的混合物，比例約1∶1；若在過(guò)量的N-甲基苯胺和少量的氯化氫存在下加熱，則分離出來(lái)的產(chǎn)物是N-乙基-2-甲基吲哚D。

反應(yīng)中有時(shí)也可以使用α-羥基酮，例如：

抗瘧藥鹽酸甲氟喹中間體（23）的合成如下（陳芬兒.有機(jī)藥物合成法：第一卷.北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，1999：815）：

靛紅（24）是重要的止吐藥格拉司瓊等的中間體，可由靛藍(lán)氧化來(lái)合成，而靛藍(lán)可用Bischer法來(lái)制備。

4.Gassman吲哚合成反應(yīng)

α-甲硫基酮在堿的作用下與苯胺或苯胺衍生物一鍋反應(yīng)生成3-硫代吲哚衍生物，硫很容易通過(guò)氫解的方法除去。該反應(yīng)稱為Gassman吲哚合成反應(yīng)，是由Gassman P G 于1974年首先報(bào)道的。

反應(yīng)機(jī)理如下：

反應(yīng)中首先是苯胺與次氯酸叔丁酯反應(yīng)生成氯胺，氯胺與α-甲硫基酮在堿的作用下發(fā)生S_N2反應(yīng)生成锍離子，后者在堿的作用下生成硫葉立德。硫葉立德發(fā)生［2，3］-σ遷移生成酮，酮再縮合環(huán)化最終得到吲哚類化合物。

具體例子如下：

反應(yīng)中若使用α-甲硫基羧酸酯或α-甲硫基羧酸酰胺，則生成2-羥基吲哚衍生物。例如（Gassman P G，van Bergen T J.J Am Chem Soc，1974，96：5508）：

殺星類抗菌劑新藥中間體4，5-二氟-2-甲基吲哚的合成如下。

4，5-二氟-2-甲基吲哚（4，5-Difluoro-2-methylindole），C₉H₇F₂N，167.16。淺黃色結(jié)晶。mp 72～74℃。

制法　Ishikawa H，Uno T，Miyamoto H，et al.Chem Pharm Bull，1990，38：2459.

2-溴-4，5-二氟苯胺（3）：于安有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)瓶中，加入3，4-二氟苯胺（2）12.9 g（0.1 mol），碳酸鉀13.8 g（0.1 mol），二氯甲烷260 mL，冷至-15℃，慢慢滴加由溴16.0 g（0.1 mol）溶于160 mL二氯甲烷的溶液。加完后繼續(xù)于-15℃攪拌反應(yīng)30 min。將反應(yīng)物倒入冰水中，分出有機(jī)層，水層用二氯甲烷提取。合并有機(jī)層，無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾，減壓蒸出溶劑。減壓蒸餾，收集90～93℃/133 Pa的餾分，得化合物（3）17.7 g，收率85%。

7-溴-3-乙硫基-4，5-二氟-2-甲基吲哚（4）：于安有攪拌器、溫度計(jì)、滴液漏斗的反應(yīng)瓶中，加入化合物（3）115 g（0.55 mol），二氯甲烷1 L，攪拌下慢慢滴加次氯酸叔丁酯60 g（0.55 mol）。加完后繼續(xù)攪拌反應(yīng)5～10 min。冷至-50℃，慢慢加入由乙硫基-2-丙酮65.5 g（0.55 mol）溶于100 mL二氯甲烷的溶液，反應(yīng)放熱。加完后繼續(xù)于-50℃攪拌反應(yīng)2 h。隨后滴加三乙胺58 g（0.57 mol）。加完后撤去冷浴，慢慢升至室溫。加入1 L水，分出有機(jī)層，無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾，減壓蒸出溶劑。剩余物用己烷重結(jié)晶，得無(wú)色針狀結(jié)晶化合物（4）158 g，收率93%，mp 63～65℃。

4，5-二氟-2-甲基吲哚（1）：于安有攪拌器、回流冷凝器的反應(yīng)瓶中，加入化合物（4）174 g（0.6 mol），乙醇3 L，活性鎳（W-2）1.5 kg，攪拌回流3 h。濾去催化劑，乙醇洗滌。合并濾液和洗滌液，減壓濃縮。剩余物用己烷重結(jié)晶，得淺黃色結(jié)晶（1）85.5 g，收率86%，mp 72～74℃。

5. Larock吲哚合成法

鄰碘苯胺與二取代炔類化合物在鈀催化劑存在下發(fā)生偶聯(lián)、環(huán)合生成吲哚類化合物，該反應(yīng)稱為L(zhǎng)arock吲哚合成反應(yīng)，是由Larock R C于1991年首先報(bào)道的。

可能的反應(yīng)機(jī)理如下：

反應(yīng)中鄰碘苯胺在鈀催化劑作用下，與炔發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，偶聯(lián)中間體發(fā)生分子內(nèi)的親核取代進(jìn)行環(huán)合，最后生成吲哚類化合物。

該反應(yīng)一般使用過(guò)量的炔烴，常用的催化劑是碳酸鈀或醋酸鈀，反應(yīng)常常加入堿（如碳酸鉀、醋酸鉀等），并加入計(jì)量的氯化鋰或四正丁基氯化銨以提高產(chǎn)物的收率。該反應(yīng)對(duì)苯胺和炔烴上的很多官能團(tuán)都有耐受性。鄰碘乙酰苯胺也可以發(fā)生該反應(yīng)，生成N-乙酰基吲哚衍生物。

其他N-取代鄰碘苯胺也可以發(fā)生該反應(yīng)。例如N-烷基、N-磺酰基等。

該反應(yīng)具有區(qū)域選擇性，一般是炔烴空間位阻較大的基團(tuán)在反應(yīng)后成為吲哚的2位取代基。例如：

Koolman等采用Larock反應(yīng)以Pd（dppf）Cl₂為催化劑實(shí)現(xiàn)了如下反應(yīng)（Koolman H，Heinrich T，Rautenberg W，et al.Biorg Med Chem Lett，2009，19：1879）：

Pal的研究發(fā)現(xiàn)，在Pd/C-CuI體系催化劑存在下，如下化合物與端基炔可以“一鍋法”反應(yīng)生成吲哚衍生物（Layek M，Kumar Y S，Islam A，Pal M.Med Chem Commun，2011，2：478）：

有時(shí)候也可以使用鄰溴代芳香胺。例如：

不過(guò)上述反應(yīng)中鹵化物與端基炔在Pd/CuI催化下的偶聯(lián)反應(yīng)稱為Sonogashira反應(yīng)（Majumdar K C，Mondal S.Tetrahedron Lett，2007，48：6951）。

又如（Koolman H，Heinrich T，Rautenberg W，et al.Biorg Med Chem Lett，2009，19：1879）：

6. Madelung吲哚合成法

N-酰基鄰甲苯胺發(fā)生分子內(nèi)的Claisen縮合，可以生成吲哚衍生物。該反應(yīng)稱為Madelung 吲哚合成法，是由Madelung W于1912年首先報(bào)道的。

可能的反應(yīng)機(jī)理如下：

該方法的關(guān)鍵是除去甲基上的質(zhì)子生成碳負(fù)離子，所以常常使用強(qiáng)堿，如氨基鈉（鉀）、丁基鋰、醇鈉（鉀）等。使用強(qiáng)堿時(shí)，酰胺N上的氫比甲基上的氫酸性強(qiáng)，因此更容易被堿奪去，必須使用過(guò)量的強(qiáng)堿才能使甲基上的氫失去（生成雙負(fù)離子），而后碳負(fù)離子對(duì)酰胺的羰基進(jìn)行親核進(jìn)攻，生成新的雙負(fù)離子。在酸的作用下最后失去水生成吲哚類化合物。

N-甲酰基鄰甲苯胺可以生成吲哚，吲哚為抗抑郁藥吲達(dá)品（Indalpine）等的中間體。

吲哚（Indole），C₈H₇N，117.15。無(wú)色片狀結(jié)晶。mp 52.2℃，bp 254℃，123～125℃/0.67 kPa。溶于熱水、苯、石油醚，易溶于乙醇、乙醚。能隨水蒸氣揮發(fā)。

制法　孫昌俊，曹曉冉，王秀菊.藥物合成反應(yīng)——理論與實(shí)踐.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2007：441.

N-甲酰基鄰甲苯胺（2）：于反應(yīng)瓶中加入鄰甲苯胺（2）43 g（0.4 mol），90%的甲酸21 g（0.4 mol），攪拌下于沸水浴中加熱反應(yīng)3 h。安上蒸餾裝置，油浴加熱，減壓蒸餾，收集171～175℃/3.3 kPa的餾分，餾出物冷后固化。得N-甲酰基鄰甲苯胺（3）43 g，收率80%，mp 57～59℃。

吲哚（1）：于反應(yīng)瓶中加入甲醇125 mL，分批加入金屬鈉5.8 g（0.25 mol），攪拌使鈉全部反應(yīng)完。加入N-甲酰基鄰甲苯胺（3）34 g（0.5 mol）、無(wú)水醋酸鉀50 g（0.5 mol），加熱回流至全部溶解。減壓蒸出甲醇，電熱包加熱至300～350℃，蒸出鄰甲苯胺，并有一氧化碳生成，直至無(wú)鄰甲苯胺蒸出（約30 min）。再小心地減壓蒸餾蒸出殘留的鄰甲苯胺。撤去熱源，冷卻，加水100 mL，水蒸氣蒸餾，餾出液中析出無(wú)色針狀吲哚，用鹽酸調(diào)至弱酸性，抽濾，干燥，得吲哚（1）5 g，收率17%，mp 48～49℃。

除了N-甲酰基鄰甲苯胺可以生成吲哚外，其他N-酰基鄰甲苯胺都生成2-取代的吲哚。

該反應(yīng)的適用范圍比較廣，鄰烴基苯胺苯環(huán)上還可以連有其他取代基，如甲氧基、氯等；鄰烴基苯胺的烴基除了甲基外，還可以是其他烴基，如乙基、丙基等，但此時(shí)在吲哚的3位上引入了取代基；N上的酰基可以是脂肪族酰基，也可以是芳香族酰基。若鄰甲苯胺的甲基上連有吸電子基團(tuán)如—CN、—CO₂R、—SO₂Ph等，則增加的亞甲基上氫的酸性，將有利于反應(yīng)的進(jìn)行（Orlemans E N O，Schreuder A H，Conti P G M，et al.Tetrahedron，1987，43：3817）。

如下反應(yīng)再發(fā)生分子內(nèi)的進(jìn)一步環(huán)化，生成新的吲哚衍生物［Tetrahedron Lett，1985，26（5）：685］。

已有采用固相合成法應(yīng)用此反應(yīng)合成吲哚類化合物的報(bào)道。

鄰異氰基甲苯與二烷基氨基鋰反應(yīng)生成吲哚也屬于Madelung吲哚合成法。

該方法既可以合成吲哚，也可以合成3-取代吲哚。

7.Fischer吲哚合成法

苯腙在Lewis酸或質(zhì)子酸存在下加熱脫去一分子氨，生成2-取代或3-取代的吲哚衍生物，該反應(yīng)稱為Fischer吲哚合成法。

這是制備取代吲哚的一個(gè)重要方法。將苯肼與等摩爾的醛、酮在乙酸中回流，可生成苯腙。成腙，重排，脫氨在反應(yīng)體系中不斷進(jìn)行，無(wú)需分離中間產(chǎn)物。催化劑可用硫酸、氯化氫的醇溶液、乙酸、氯化氫的乙酸溶液等，也可用氯化鋅、氯化鈷、鹵化亞銅、氯化鎳、三氟化硼等Lewis酸類。但更常用的是多聚磷酸。金屬鈷、銅、鎳粉末也能使反應(yīng)加速。微波促進(jìn)的Fischer吲哚合成法也有報(bào)道。關(guān)于該反應(yīng)的詳細(xì)介紹，請(qǐng)參見(jiàn)《重排反應(yīng)原理》一書(shū)第三章。以下僅舉幾個(gè)例子。

消炎鎮(zhèn)痛藥依托度酸（Etodolac）中間體7-乙基色胺醇（25）的合成如下（陳芬兒.有機(jī)藥物合成法.北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，1999：999）：

又如非甾體消炎藥吲哚美辛（Indometacin）中間體（26）的合成。

該反應(yīng)不僅適用于開(kāi)鏈的脂肪族羰基化合物，也適用于脂肪環(huán)酮。例如消炎鎮(zhèn)痛藥卡洛芬（Carprofen）中間體（27）的合成（陳芬兒.有機(jī)藥物合成法.北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，1999：312）：

又如抗憂郁藥丙辛吲哚（Iprindole）的中間體環(huán)辛并［b］吲哚（28）的合成（孫昌俊，曹曉冉，王秀菊.藥物合成反應(yīng)——理論與實(shí)踐.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2007：452）。

8.吲哚類化合物的其他合成方法

鄰乙基苯胺在氮?dú)獯嬖谙拢?60～680℃，用三氧化二鋁作催化劑，可發(fā)生脫氫C—N環(huán)合反應(yīng)生成吲哚。

此法僅適用于合成高溫下熱穩(wěn)定性好的吲哚本身，而不適用于制備吲哚衍生物。此路線一直是研究熱點(diǎn)，重點(diǎn)還是在催化劑的研究方面。

目前較受關(guān)注的吲哚工業(yè)合成方法之一是苯胺法，例如：

該方法原料價(jià)廉易得，反應(yīng)步驟少，環(huán)境污染小。缺點(diǎn)是反應(yīng)溫度較高，對(duì)催化劑的要求高。又如：

以鄰氯甲苯為起始原料，經(jīng)氯化、氰基化、還原、烴基化、脫氫等一系列反應(yīng)得到吲哚。

以鄰硝基乙苯為原料，經(jīng)縮合、催化氫化、環(huán)合等反應(yīng)，生成3-甲基吲哚。

雖然有很多合成方法，但大都限于實(shí)驗(yàn)室研究和少量合成。

選用適當(dāng)?shù)幕衔镞M(jìn)行芳環(huán)上的F-C反應(yīng)也可以合成吲哚類化合物。例如

1，3，3-三甲基-5-羥基二氫吲哚-2-酮（5-Hydroxy-1，3，3-trimethylindan-2-one），C₁₁H₁₃NO₂，191.23。粉末狀固體。mp 216～218℃。

制法　①孫昌俊，曹曉冉，王秀菊.藥物合成反應(yīng)——理論與實(shí)踐.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2007，449.②Takchiko N，Kyoko I，et al.Helvetica Chimica Acta，2005，88（1）：35.

對(duì)甲氧基-N-甲基-N-（α-溴代異丁酰基）苯胺（3）：于安有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)瓶中，加入對(duì)甲氧基-N-甲基苯胺（2）137 g（1.0 mol），無(wú)水苯300 mL。攪拌下滴加α-溴代異丁酰溴117 g（1.0 mol），控制反應(yīng)溫度不超過(guò)50℃，約30 min加完。加完后回流反應(yīng)1 h。冷后加入冷水100 mL。分出苯層，苯層用稀鹽酸洗滌，合并水層，用30%的氫氧化鈉溶液調(diào)至堿性。用苯提取后分餾，回收苯及未反應(yīng)的對(duì)甲氧基-N-甲基苯胺65 g。苯層用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾，盡量除去苯，得黏稠狀（3）134 g，收率94%。

1，3，3-三甲基-5-羥基二氫吲哚-2-酮（1）：將上面黏稠物（3）加入2 L燒杯中，油浴加熱至60℃，攪拌下加入無(wú)水三氯化鋁125 g，約5 min后發(fā)生劇烈反應(yīng)，快速攪拌。反應(yīng)緩和后再加入無(wú)水三氯化鋁125 g，并用170～180℃的油浴加熱，直至生成均勻的黏稠液體。倒入大量冷水中水解。冷后得粉末狀結(jié)晶。抽濾，水洗至中性，80℃干燥，得化合物（1）76 g，收率82%，mp 198～202℃。乙醇中重結(jié)晶，mp 216～218℃。