第三節 含一個硫原子的五元雜環化合物的合成
含一個硫原子的芳香雜環化合物主要為噻吩、苯并噻吩及其衍生物，它們在藥物及其中間體的合成中具有廣泛的用途。例如選擇性雌激素受體調節劑（抗骨質疏松藥）鹽酸雷洛昔芬（Raloxifene hydrochloride）（29）和鹽酸阿佐昔芬（Arzoxifene hydrochloride）（30）分子中就有苯并噻吩的結構單元。
一、噻吩及其衍生物
噻吩又稱為硫雜茂、硫雜環戊二烯、硫代呋喃。噻吩是液體，其沸點與苯非常相近，焦油苯中含有噻吩。除去焦油苯中噻吩的方法是用濃硫酸洗滌，因為噻吩比苯更容易被磺酸化，生成的噻吩磺酸溶于硫酸中，因而噻吩可以被除去。
噻吩是穩定的五元雜環芳香化合物，可以發生環上的硝化、磺化、鹵化、酰基化等反應，而且主要發生在噻吩環的α位，但卻有比苯更高的反應活性。如噻吩的氯化反應在乙酸中進行的速率是苯的100萬倍，溴化反應是苯的1000倍，但噻吩環熱穩定性比苯環差，易發生開環裂解反應。
噻吩氯化常用的試劑是氯氣和SO2Cl2，溴化反應常用溴的乙酸溶液或NBS。硝化反應常用濃硝酸的乙酸溶液，而且在10℃以下進行，進一步硝化則生成2，4-二硝基噻吩和2，5-二硝基噻吩。噻吩的烷基化收率不高，很少用于制備。噻吩可以順利發生Vilsmeier反應生成噻吩-2-甲醛。與酰氯反應生成2-酰基噻吩。
噻吩的酰基化（酰氯）不能用無水三氯化鋁（噻吩生成焦油），最常用的是SnCl4。在磷酸催化下用酸酐進行酰基化是有效的方法。在酰化反應時，幾乎都發生在α位，在兩個α位都被占的情況下，β位的酰基化也比較容易進行。
噻吩容易發生氯甲基化反應。選擇ZnCl2作催化劑，噻吩環上有吸電子基團時也可以發生氯甲基化反應。
噻吩催化還原生成四氫噻吩。
噻吩用過酸氧化生成S-氧化物，進一步氧化生成S，S-二氧化物。
噻吩主要用于醫藥合成，也用于合成染料、合成樹脂、合成農藥、合成香料等方面。世界上生產消費的噻吩及其衍生物中，約95%應用于醫藥行業。帶有噻吩環的抗生素比苯基同系物具有更好的療效。一些消炎鎮痛藥物如對羥麻黃堿、舒洛芬、噻布洛酸、噻洛芬酸、苯噻啶、舒芬太尼等藥物均為噻吩的衍生物。頭孢西丁等二十余種抗生素類藥物也含有噻吩環的結構單位。此外，一些心血管藥物、降血脂藥物、抗潰瘍藥物、血小板凝集抑制劑等也是噻吩的衍生物。
噻吩類衍生物的化學合成主要有如下幾種方法。
1. Paal-Knorr噻吩合成法
1，4-二羰基化合物與一個硫源反應生成噻吩。
這和吡咯、呋喃的Paal-Knorr反應是一樣的，有時也叫做Paal-Knorr噻吩合成法。常用的含硫化合物是含磷的硫化合物，例如五硫化二磷、雙三甲基甲硅烷硫化物、Lawesson試劑、硫化氫等。
這類反應可能是經歷了雙硫代酮過程：
例如化合物（31）的合成［Jones R A，Civcir P U.Tetrahedron，1997，53（34）：11529］：
使用雙三甲基硅烷硫醚的例子如下：
若使用1，4-二羧酸，則反應中的某一階段必須完成還原反應，因為最終的反應結果是生成噻吩而非2-或5-氧化噻吩。例如癲癇病治療藥鹽酸噻加賓（Tiagabine hydrochloride）等的中間體3-甲基噻吩的合成。
3-甲基噻吩（3-Methylthiophene），C5H6S，98.17。無色液體。bp 114～115℃。
制法 陳仲強，陳虹.現代藥物的制備與合成：第一卷.北京：化學工業出版社，2007：321.
于安有攪拌器、蒸餾裝置、通氣導管的反應瓶中，加入石蠟油150 mL，慢慢通入二氧化碳氣體，攪拌下加熱至內溫240～250℃。另將粉狀甲基丁二酸鈉（2）90 g（0.51 mol）、七硫化四磷100 g（0.287 mol）、250 mL石蠟油組成的溶液慢慢加入，繼續通入二氧化碳氣體。加入速度應注意使生成的產物不斷蒸出，約需1 h，同時保持反應液溫度在240～250℃之間。加完后升溫至275℃，攪拌至無產物餾出，約蒸出液體33～38 mL。將餾出的液體依次用5%的氫氧化鈉溶液、水各洗滌2次，無水硫酸鈉干燥。分餾，收集112～115℃的餾分，得產物（1）26～30 g，收率52%～60%。
共軛的二炔在溫和的條件下與硫化氫或硫化物反應，可以生成3，4位無取代基的噻吩類化合物。此方法也可以合成2，5位不同取代基的噻吩類化合物。
2. Hinsberg合成法
1，2-二羰基化合物與硫代二醋酸乙酯（或硫代二亞甲基酮）在堿性條件下發生羥醛縮合反應，生成3，4-二取代噻吩-2，5-二羧酸衍生物。該反應稱為Hinsberg反應。
反應機理如下：
反應中首先是硫代二醋酸乙酯在堿的作用下失去質子生成碳負離子，碳負離子進攻1，2-二羰基化合物的一個羰基生成中間體（1），（1）的氧負離子進攻分子內另一個酯基的羰基，同時失去烷氧基生成中間體（2）。（2）在堿的作用下失去質子同時斷裂分子內的C-O鍵生成中間體（3），（3）互變生成（4），（4）的碳負離子進攻羰基，關環并失去一分子水，得到化合物（5）。（5）水解生成最終產物。
例如化合物（32）的合成：
又如抗過敏新藥中間體3，4-二羥基-5-甲基噻吩-2-羧酸甲酯的合成。
3，4-二羥基-5-甲基噻吩-2-羧酸甲酯（Methyl 3，4-dihydroxy-5-methyl-2-thiophenecarboxylate），C7H8O4S，188.20。 mp 116～117℃。
制法 Mullican M D，Sorenson R J，Connor D T，et al.J Med Chem，1991，34（7）：2186.
2-甲氧羰基甲硫基丙酸甲酯（3）：于安有攪拌器、溫度計的反應瓶中，加入2-溴丙酸甲酯（2）8.9 g（53 mmol），三乙胺5.4 g（53 mmol），氮氣保護，冰浴冷卻，攪拌下加入巰基乙酸甲酯5.6 g（53 mmol），室溫攪拌反應16 h。將反應物倒入150 mL冰水中，乙醚提取（125 mL×2），合并乙醚層，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，蒸出乙醚，得無色液體（3）。
3，4-二羥基-5-甲基噻吩-2-羧酸甲酯（1）：于安有攪拌器、溫度計、滴液漏斗、回流冷凝器的反應瓶中，加入無水甲醇35 mL，加入潔凈的金屬鈉3.8 g（165 mmol），制成甲醇鈉-甲醇溶液。冰浴冷卻，慢慢滴加由上述化合物（3）溶于25 mL甲醇的溶液與草酸二甲酯9.4 g（79 mmol）配成的混合溶液。加完后慢慢升溫回流反應1 h，旋轉濃縮。剩余物過濾，固體物用冷的甲醇、乙醚洗滌，干燥。將其溶于少量的水中，用4 mol/L的鹽酸酸化。過濾析出的固體，水洗，干燥，得化合物（1）4.3 g，收率43%。濃縮并處理有機母液，可以回收2.5 g，總收率68%，mp 116～117℃。
又如有機合成中間體化合物（33）的合成（曾涵，尹筱莉，孟華，張永雷.天然產物研究與開發，2010，22：826）：
3. Fiesselmann噻吩合成法
巰基乙酸衍生物與1，3-二羰基化合物（或等價物）反應，生成噻吩-2-羧酸酯。該反應稱為Fiesselmann噻吩合成反應。
該類反應往往首先是在酸催化下反應，而后再在堿催化下進行關環、脫水生成噻吩類衍生物。反應機理如下：
具體例子如下（Taylor E L，Dowling J E.J Org Chem，1997，62：1599）。
將1，3-二羰基化合物轉化為β-鹵代羰基化合物，而后與巰基乙酸酯或其他含有活潑亞甲基的硫醇反應，生成噻吩-2-羧酸酯。
該反應的第一步是Micheal加成，接著脫去HCl生成中間體，中間體經分子內縮合、脫水生成噻吩類化合物。
如抗過敏新藥中間體4-氯-3-羥基-5-甲基噻吩-2-羧酸甲酯的合成。
4-氯-3-羥基-5-甲基噻吩-2-羧酸甲酯（Methyl 4-chloro-3-hydroxy-5-methylthiophene-2-carboxylate），C7H7ClO3S，206.64。黃橙色結晶。mp 105～107℃。
制法 Mullican M D，Sorenson R J，Connor D T，et al.J Med Chem，1991，34（7）：2186.
于安有攪拌器、溫度計、通氣導管的反應瓶中，加入巰基乙酸甲酯74.3 g（0.7 mol），α-氯代乙酰乙酸乙酯（2）57.6 g（0.35 mol），氮氣保護，冷至-25℃，通入氯化氫氣體1 h，而后慢慢升至室溫。16 h后，攪拌下倒入500 mL水中，乙醚提取（400 mL×2）。合并乙醚層，依次用水、碳酸氫鈉溶液、水洗滌，無水硫酸鎂干燥。過濾，蒸出乙醚，得油狀液體（3）。將其溶于100 mL甲醇中，備用。
于安有攪拌器、滴液漏斗、回流冷凝器的反應瓶中，加入無水甲醇450 mL，分批加入潔凈的金屬鈉19.7 g（0.86 mol）制成甲醇鈉-甲醇溶液。氮氣保護，室溫慢慢滴加上述化合物（3）的甲醇溶液。加完后繼續反應72 h。減壓蒸出甲醇，剩余物中加入1.2 L水，以濃鹽酸酸化。過濾，水洗，干燥，得黃棕色粉末54 g。用110 mL乙酸乙酯重結晶，得第一份產品（1）。母液減壓濃縮，剩余物中加入氯仿20 mL，過濾。濾液過硅膠柱純化，以氯仿洗脫，得黃橙色產品11 g，用異丙醇中重結晶至熔點恒定，得純品（1），mp 105～107℃。
又如消炎鎮痛藥替諾昔康（Tenoxicam）中間體3-羥基噻吩-2-甲酸甲酯的合成。
3-羥基噻吩-2-甲酸甲酯（Methyl 3-hydroxythiophene-2-carboxylate），C6H6O3S，158.17。mp 42℃。
制法 陳芬兒.有機藥物合成法：第一卷.北京：中國醫藥科技出版社，1999：579.
于干燥的反應瓶中，加入巰基乙酸甲酯62 g（0.58 mol），2 mol/L的甲醇鈉-甲醇溶液500 mL，攪拌下滴加由2-氯丙烯酸甲酯（2）70.3 g（0.58 mol），溶于70 mL甲醇的溶液，控制內溫不超過35℃。加完后室溫攪拌反應1 h。回收甲醇，剩余物用4 mol/L的鹽酸調至酸性。水蒸氣蒸餾。餾出物用二氯甲烷提取數次，合并有機層，無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓濃縮，剩余物減壓蒸餾，收集102-106℃/2.0 kPa的餾分，冷后固化，得化合物（1）66.3 g，收率72%，mp 42℃。
巰基乙酸酯與α，β-炔基酮反應，可以得到對三鍵共軛加成的中間體，最后生成噻吩類化合物。例如：
巰基乙酸酯與α，β-炔基酸衍生物在堿性條件下反應，可以生成3-羥基噻吩-2-羧酸衍生物。
4.以α-巰基羰基化合物為硫源合成噻吩類化合物
α-巰基羰基化合物與烯基
離子反應生成內
鹽，后者發生分子內的Wittig反應，關環生成2，5-二氫噻吩，后者脫氫生成噻吩衍生物。
反應的第一步是巰基對乙烯基雙鍵的Micheal加成，而后發生分子內的Wittig反應，關環得到2，5-二氫噻吩，后者用醌脫氫，最終生成噻吩類化合物。
具體實例如下（McIntosh J M，Khalil H.Can J Chem，1975，53：209）：
5. Gewald噻吩合成法
在嗎啉存在下，α-亞甲基羰基化合物與氰基乙酸酯或丙二腈和硫，在乙醇溶液中發生環縮合反應，生成2-氨基噻吩。該反應稱為Gewald噻吩合成反應，是由Gewald K等于1961年首先發現的。
反應中首先是羰基化合物與氰基乙酸酯發生Knoevenagel縮合反應生成α，β-不飽和腈，后者再與硫發生環合反應生成噻吩類化合物。
該方法是一種高效、快速合成氨基噻吩類化合物的重要方法，近年來發展很快，有了各種不同的改進方法，Gewald反應目前可以分為三種反應類型。
第一種類型是含α-巰基的醛或酮與帶有吸電子基團如甲酯、乙酯、苯甲酰基的氰乙基類化合物，在有機堿如三乙胺、嗎啡啉、哌啶等作用下，以乙醇、二氧六環等為溶劑進行反應，生成2-氨基噻吩類化合物。
第二種類型是醛、酮或1，3-二羰基化合物與活潑的氰基化合物如氰基乙酸酯、氰基乙酰胺、α-氰基酮等在單質硫和胺如哌啶、二乙胺、嗎啡啉等作用下生成2-氨基噻吩類衍生物。該類反應常用的溶劑是乙醇、DMF、二氧六環、或過量的酮如甲基乙基酮、環己酮等。在這類反應中，使用簡單的醛、酮代替第一類中的含α-巰基的醛或酮，原料易得、價格低廉，而且一般收率也較高。這種方法的應用比較普遍。
例如用于治療絕經后婦女骨質疏松癥的藥物雷尼酸鍶（Strontium ranelate）中間體（34）的合成（陳仲強，陳虹.現代藥物的制備與合成：第一卷.北京：化學工業出版社，2007：521）：
抗炎鎮痛藥鹽酸替諾立定（Tinoridine hydrochloride）中間體（35）的合成如下。
精神病治療藥奧氮平（Olanzapine）中間體2-氨基-3-氰基-5-甲基噻吩的合成也是采用了該反應。
2-氨基-3-氰基-5-甲基噻吩（2-Amino-3-cyano-5-methylthiophene），C6H6N2S，138.15。黃色固體。mp 100℃。
制法 孫昌俊，曹曉冉，王秀菊.藥物合成反應——理論與實踐.北京：化學工業出版社，2007：446.
于安有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應瓶中，加入硫黃21.8 g（0.68 mol），丙醛（2）47.3 g（0.81 mol），DMF135 mL，冷至5～10℃，滴加三乙胺57.6 mL（0.41 mol），約30 min加完，于18～20℃反應1 h。滴加丙二腈45 g（0.68 mol）溶于90 mL DMF的溶液，約1 h加完，而后于15～20℃反應1 h。將反應液倒入1 L冰水中，析出黃色固體，充分靜置后抽濾，水洗，干燥，得黃色（1）70 g，收率75%，mp 99～100℃（文獻值100℃）。
又如抗焦慮藥依替唑侖（Etizolam）中間體（36）的合成（陳芬兒.有機藥物合成法：第一卷.北京：中國醫藥科技出版社，1999：995）：
重要的醫藥中間體和化工原料（37）的合成如下［陳安軍，許杰華.山東化工，2009，38（1）：5］：
第三種類型是由兩步反應組成的，首先由羰基化合物與活潑氰基化合物發生Knovenagel反應生成α，β-不飽和氰基化合物，第二步是α，β-不飽和氰基化合物與硫在胺存在下反應生成2-氨基噻吩衍生物。
近年來，固相合成技術應用于Gewald反應的報道很多［Castanedo G M，et al.Tetrahedron Lett，2001，42（41）：7181］。
微波技術也用于Gewald反應，反應時間大為縮短，而且收率較高。例如（Sridhar M，Rao R M，Baba N M K，et al.Tetrahedron Lett，2007，48：3171）：
經典的Gewald反應是以有機堿作催化劑。Termyshev等發現（TermyshevV M，Trukhin D V，et al.Syn Lett，2006，16：2559），反應過程中加入一定的酸，形成酸堿催化對反應更有利。有些用經典的Gewald反應條件難以進行的反應，在酸堿催化劑情況下可以順利進行。他們認為，這種酸堿同時存在（或者以鹽的形式）形成的極性溶劑會在反應中起到類似于離子溶劑的作用，從而提高反應物的活性。
在Gewald反應中也可以使用無機堿，如碳酸鉀、碳酸鈉等。
6.噻吩類化合物的其他合成方法
噻吩類化合物的合成方法很多，而且氫化噻吩、各種取代的噻吩等在有機合成中的應用也比較廣泛，使得噻吩類化合物的合成更為豐富多彩。
噻吩環上的取代生成新的噻吩衍生物。例如催眠藥茚地普隆（Indiplon）的中間體2-乙酰基噻吩（38）的合成。
噻吩與丁基鋰反應后再與硫反應，可以生成2-巰基噻吩。
聯苯在AlCl3催化劑存在性與硫反應可以生成硫芴，硫芴氧化生成S，S-二氧化硫芴。
噻吩經結構改造合成了非甾體解熱鎮痛藥塞洛芬酸（Thaprofenic acid）（39）（陳仲強，陳虹.237）。
二、苯并噻吩及其衍生物
苯并噻吩在結構上與苯并呋喃和吲哚相似。苯并噻吩有兩種異構體，苯并［b］噻吩和苯并［c］噻吩。
顯然，苯并［c］噻吩穩定性差，因為缺少穩定苯環的結構。通常苯并噻吩是指苯并［b］噻吩。
苯并噻吩可以發生親電取代反應，但反應活性比噻吩稍低，也比苯并呋喃低，而且反應的區域選擇性不高，當然是噻吩環容易發生反應，往往得到不同位置（2位、3位）取代的混合物。
苯并噻吩的鹵化、硝化、酰化反應，3位比2位優先反應（注意，這與苯并呋喃不同）。
若苯并噻吩的噻吩環上已有取代基，進一步發生親電取代時，情況復雜得多。
苯并噻吩與丁基鋰的反應是區域選擇性的，生成2-苯并噻吩鋰。生成的2-苯并噻吩鋰與親電試劑反應可以制備2-取代的苯并噻吩。
和噻吩一樣，苯并噻吩用過酸氧化可以生成S，S-二氧化物。
苯并噻吩用Raney Ni還原很容易氫化脫硫，但在酸性溶液中用三乙基硅烷還原，可以使苯并噻吩的硫保留下來，生成2，3-二氫衍生物。
據報道，苯并噻吩類化合物具有重要的藥物活性和生理活性，如消炎、止痛、抗癌、抗毒癮、抗抑郁等，在新藥研發中占有一定地位。
苯并噻吩-3-乙酸和吲哚-3-乙酸一樣，具有植物生長調節劑的作用。
關于苯并噻吩類化合物的合成方法，近幾十年來發展較快。關鍵是如何建立苯并噻吩環的骨架和如何有效地引入各種取代基。根據苯并噻吩環的建立情況，可以將其合成方法分為三類，簡述如下。
1.以苯的衍生物為原料，建立噻吩環生成苯并噻吩衍生物
這種方法很多，僅介紹其中幾種比較常見的方法。
①2-芳硫基羰基化合物（或酸）的分子內環化 與苯并呋喃的合成方法類似，2-芳硫基醛、酮或酸進行分子內的親電取代，可以生成苯并噻吩，這是合成苯并噻吩常用的方法。
抗骨質疏松藥鹽酸雷洛昔芬（Raloxifene）、阿佐昔芬（Arzoxifene）等的中間體6-甲氧基-2-（4-甲氧基苯基）苯并［b］噻吩的合成如下。
6-甲氧基-2-（4-甲氧基苯基）苯并［b］噻吩［6-Methoxy-2-（4-methoxyphenyl）benzo［b］thiophene］，C16H14O2S，270.35。灰色固體。mp 191～193℃。
制法 陳仲強，陳虹.現代藥物的制備與合成：第一卷.北京：化學工業出版社，2007：518.
于反應瓶中加入多聚磷酸660 g，磷酸100 g，攪拌下升至100℃，分批加入化合物（2）145 g（0.503 mol），控制內溫95～100℃，約2 h加完。加完后繼續保溫反應6 h。冷至70℃，攪拌下倒入冰水中，過濾，水洗至中性。干燥，得棕色固體102 g。加入丙酮回流2 h，冷至室溫，過濾，干燥，得灰色固體（1）78 g，收率57.4%，mp 191～193℃。
若使用芳硫基乙縮醛，則可以生成噻吩環上無取代基的苯并噻吩。
2-芳硫基乙酰氯在Lewis酸催化劑存在下加熱生成3-羥基苯并噻吩衍生物。例如：
如下芳硫基乙酸酯發生分子內的酯縮合反應，也可以生成苯并噻吩類化合物。
如下2-氯-3-氰基吡啶與巰基乙酸酯反應，則生成了3-氨基吡啶［3，2-b］噻吩-2-羧酸乙酯（40），為絡氨酸激酶抑制劑中間體［Showalter H D H，Bridges A J，Zhou H R，et al.J Med Chem，1999，42（26）：5464］。
②用2-（鄰巰基芳基）乙醛、酮或羧酸及其衍生物合成 2-（鄰巰基芳基）乙醛、酮、或羧酸及其衍生物在一定的條件下進行分子內環化，可以生成苯并噻吩衍生物。
利用烯丙基硫醚的Claisen重排，而后進行烯鍵的氧化，可以生成鄰巰基苯乙醛衍生物，后者關環生成苯并噻吩類化合物。
芳基2-氯-2-烯丙基硫醚發生 Claisen重排，而后再進行分子內環合，生成重要的化學試劑、精細化學品、醫藥中間體和材料中間體2-甲基苯并噻吩（41）（Anderson W K，LaVoie E J，Bottaro J C.J Chem Soc Perkin Trans I，1976：1）。
③鄰烷氧羰基甲基硫基苯甲醛（酮）發生分子內環化合成苯并噻吩 鄰巰基苯甲醛（酮）與鹵代乙酸酯反應可以生成鄰烷氧羰基甲基硫基苯甲醛（酮）；鄰鹵代苯甲醛（酮）與巰基乙酸酯反應，也可以生成鄰烷氧羰基甲基硫基苯甲醛（酮），后者發生分子內的羥醛縮合反應，可以生成苯并噻吩衍生物。例如：
又如化合物4-三氟甲基苯并噻吩-2-甲酸甲酯的合成。
4-三氟甲基苯并噻吩-2-甲酸甲酯（Methyl 4-（trifluoromethyl）benzo［b］thiophene-2-carboxylate），C11H7F3O2S，260.23。
制法 Bridges A J，Lee A，Maduakor E C，Schwartz C E.Tetrahedron Lett，1992，33（49）：7499.
2-氟-6-三氟甲基苯甲醛（3）：于安有攪拌器、溫度計的反應瓶中，加入二異丙基胺1.113 g（11 mmol），THF 20 mL，氮氣保護，于5 min 0℃滴加2.3 mol/L的正丁基鋰-己烷溶液4.35 mL（10 mmol）。10 min后冷至-78℃，于5 min滴加3-三氟甲基氟苯（2）1.643 g（10 mmol）。加完后繼續于-78℃攪拌反應1 h。于5 min滴加DMF 0.80 mL（11 mmol），繼續于-78℃攪拌反應10 min。加入2 mL醋酸淬滅反應，隨后加入50 mL水。將冷的溶液迅速用乙醚提取（25 mL×3）。合并乙醚層，依次用稀乙酸、水、飽和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，得淺黃色油狀液體粗品（3）1.85 g。
4-三氟甲基苯并噻吩-2-甲酸甲酯（1）：于安有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應瓶中，加入DMSO 10 mL，用己烷洗滌的60%的NaH 0.5 g（12.5 mmol），氮氣保護。于25℃滴加巰基乙酸乙酯0.72 mL（8 mmol）。待不再有氣體放出時，撤去水浴，室溫攪拌反應15 min。而后迅速加入化合物（3）1.85 g溶于2 mL DMSO的溶液，可以看到放熱現象并有氣體生成。3 min后倒入100 mL冰水中，過濾生成的沉淀，水洗，干燥，得淺褐色化合物（1）1.17 g，收率56%。
④鄰鹵代硫酚（硫醚）與金屬炔化物偶聯，而后分子內環化 早在1967年就有報道，苯硫酚與炔銅于110℃反應，可以生成2-取代苯并噻吩。
鄰鹵代苯硫醚在催化劑存在下也可以發生類似的反應。例如（Boberts C F，Hartley R C.J Org Chem，2004，69：6145）：
也有直接使用鄰二鹵代苯、硫醇和金屬炔化物合成苯并噻吩的報道。
2.以噻吩衍生物為起始原料，建立苯環合成苯并噻吩衍生物
采用這種方法合成苯并噻吩衍生物的報道不多，僅舉例說明。
Oikawa［Oikawa Y，Yonemitsu O.J Org Chem，1976，41（7）：1118］等利用含噻吩環的β-酮亞砜衍生物，在酸催化劑存在下通過關環、重排生成4，5-二取代的苯并噻吩類衍生物，但收率并不高。
6，7-二氫苯并噻吩作為雙烯體與丙炔酸酯進行Diels-Alder反應，而后再進行逆Diels-Alder消去乙烯，可以得到苯并噻吩衍生物（Labadie S S.Synth Commun，1998，28：2431）。
3.苯并噻吩環的化學修飾
對苯并噻吩的芳環進行化學修飾，引入各種不同的取代基，是合成苯并噻吩衍生物的重要方法，但在反應時噻吩環往往比較活潑，故用這種方法還是主要對噻吩環的化學修飾。苯并噻吩可以發生鹵化、硝化、磺化、酰基化、烴基化等反應，生成3位或2位的取代產物。特別是烴基化反應，反應方法很多。
2-乙酰基苯并噻吩（42）是哮喘病治療藥齊留通（Zileuton）的中間體（陳仲強，陳虹.現代藥物的制備與合成.北京：化學工業出版社，2007：340）。
又如3-氯甲基苯并噻吩的合成：
重要的化學試劑、精細化學品、醫藥中間體和材料中間體2-甲基苯并噻吩的合成如下。
2-甲基苯并噻吩（2-Methylthianaphthene），C9H8S，148.22。白色針狀結晶。mp 52.1～52.6℃。
制法 趙生敏，張文官.化學試劑，2009，31（8）：646.
于反應瓶中加入苯并噻吩（2）26.84 g（0.2 mol），250 mL無水THF，氮氣保護下冷至-78℃，滴加2.5 mol/L的正丁基鋰的己烷溶液100 mL。加完后攪拌反應30 min，而后升至室溫繼續攪拌反應45 min。重新冷至-78℃，滴加碘甲烷13.2 mL，30 min后升至室溫，攪拌反應過夜。加水適量，二氯甲烷提取3次。合并有機層，無水硫酸鈉干燥。過濾，濃縮，得白色固體。用乙醇重結晶，得白色針狀結晶（1）24.36 g，收率82.3%，mp 52.1～52.6℃。