第一節 含一個氧原子的五元雜環化合物的合成
含一個氧原子的五元芳香雜環化合物主要有呋喃、苯并呋喃、二苯并呋喃及其衍生物等。
一、呋喃、四氫呋喃及其衍生物
自然界中有些植物和微生物中含有呋喃類化合物。如2-呋喃甲硫醇（1）是咖啡香味的成分；玫瑰呋喃（2）是玫瑰油的成分，薄荷醇呋喃（3）則存在于薄荷油中。
呋喃環上有六個電子，屬于六電子五中心的富電子共軛體系，具有芳香性。容易發生親電取代反應。然而，根據試劑和反應條件的不同，呋喃可以發生加成和開環反應。其主要化學反應如下。
（1）親電取代反應 在相似條件下，呋喃發生親電取代的反應速率比苯快1011倍，原因可能是因為呋喃的共振能比苯低；呋喃環上每個原子的π電子云都大于1。呋喃的親電取代的反應機理與苯的一樣，都屬于加成-消除機理。反應選擇性地發生在α位，若α位已有取代基，則可以發生在β位。
（2）金屬化反應 正丁基鋰（一般為己烷溶液）與呋喃反應，可以使其α位金屬化；在較高溫度、過量丁基鋰存在時可以生成2，5-呋喃二鋰化合物。
（3）加成反應 呋喃類化合物催化加氫生成四氫呋喃類化合物。在有些反應中，呋喃類似于1，3-二烯。例如呋喃的甲醇溶液在醋酸鈉存在下與溴可以發生1，4-加成反應，最終生成2，5-二甲氧基-2，5-二氫呋喃。
呋喃與馬來酸酐可以發生Diels-Alder反應，主要生成穩定的內向型加成產物。
又如，呋喃與乙炔類親雙烯體丁炔二酸酯化合物的反應：
呋喃也可以發生［2+2］環加成。例如：
（4）開環反應 呋喃在質子酸存在下，在2位而不是在氧原子上發生質子化。
高濃度的硫酸和高氯酸會引起陽離子聚合，而在稀酸如高氯酸的DMSO水溶液中，2，5-二甲基呋喃則水解為1，4-二酮。
呋喃類化合物具有重要的生物學功能，許多藥物分子中含有呋喃環的結構，例如殺菌劑呋喃唑酮（Furazolidone）（4）、胃潰瘍病治療藥物雷尼替丁（Ranitidine）（5）等。
呋喃類化合物是重要的化工原料，其制備很早就引起了人們的關注。
糠醛（呋喃甲醛）來源于富含戊糖的農副產品（玉米芯、棉籽皮、米糠等），這些農副產品用稀酸處理，可以得到糠醛。
呋喃的很多衍生物可以通過糠醛的結構改造來合成。
工業上可由順丁烯二酸酐合成四氫呋喃。
1，3-丁二烯用空氣氧化可生成呋喃，后者加氫生成THF。
關于呋喃類化合物的化學合成，主要有如下幾種方法。
1.Paal-Knorr呋喃合成法
以1，4-二羰基化合物為原料合成呋喃衍生物，稱為Paal-Knorr呋喃合成法。該反應首先是由Paal C和Knorr L分別于1884年和1885年報道的。幾乎所有1，4-二羰基化合物（主要是醛、酮）都能用該方法制備呋喃衍生物，反應容易進行，收率較高，但局限性是1，4-二羰基化合物的來源有限。
反應機理如下：
反應中，一個羰基轉化成烯醇式，烯醇的氧原子與另一個羰基發生親核加成，這是決定反應速率的一步反應，而后脫水生成呋喃衍生物。該反應適用范圍很廣，可以合成各種單取代、雙取代、三取代、四取代的呋喃衍生物，位阻特別大的一些1，4-二羰基化合物除外。R1、R2可以是H、烷基、芳基、羰基、氰基、磷酸酯等，R、R3可以是H、烷基、芳基、烷氧基、三烷基硅基等。
可用的催化劑有硫酸、鹽酸、磷酸、對甲苯磺酸、脫水劑（如乙酐、五氧化二磷等）。例如具有抗癌活性化合物2-（4-甲氧基）苯基-5-對溴苯基呋喃（6）的合成：
又如用于老年癡呆癥檢測試劑合成中間體2-對氟苯基-5-對甲氧基苯基呋喃的合成。
2-對氟苯基-5-對甲氧基苯基呋喃［2-（4-Fluorophenyl）-5-（4-methoxyphenyl）furan］，C17H13FO2，268.29。有熒光的白色粉末狀固體。mp 76～78 ℃。
制法 張繼昌，蘇坤，顏繼忠，程冬萍.浙江化工，2009，40（7）：4.
于三口瓶中依次加入化合物（2）0.16 g（0.55 mmol）、對苯甲磺酸0.03 g（0.17 mmol）、苯（10 mL），95 ℃回流攪拌3 h。TLC檢測反應完成，冷卻至室溫。過濾除去不溶物，減壓濃縮。剩余物進行柱色譜（石油醚∶乙酸乙酯為15∶1）分離，得到有熒光的白色粉末狀固體（1）0.1 g，收率70.1%，mp 76～78 ℃。
該方法的缺點是1，4-二羰基化合物的制備較困難（因此有很多研究工作是研究1，4-二羰基化合物的合成方法），而且環化反應通常是在酸溶液中回流較長時間。含有對酸敏感基團的反應底物不適合于該方法。目前，很多研究工作是對反應條件的改進，如使用比較溫和的Lewis酸作催化劑，如Sc（OTf）3、Bi（NO3）3等。也有應用離子液體的報道，此時不需要酸作催化劑。微波條件下的Paal-Knorr呋喃合成反應的報道也很多。
1，4-二羰基化合物的類似物可以是縮醛、縮酮，或以環氧代替其中一個羰基。
1，4-二羰基化合物與α-鹵代酸酯在堿性條件下發生Darzens反應生成環氧化合物，再進行Paal-Knorr反應則生成呋喃衍生物。例如：
抗腫瘤藥三尖杉酯堿（Harringtonine）中間體（7）的合成屬于一種變型的Paal-Knorr反應（陳芬兒.有機藥物合成法：第一卷.北京：中國醫藥科技出版社，1999：531）：
2.Feist-Benary反應
以α-鹵代羰基化合物與1.3-二羰基化合物為原料，在堿（不用氨）存在下反應，生成呋喃類衍生物，此反應稱為Feist-Benary反應。
該反應的反應機理如下：
反應的第一步是羥醛縮合，形成C-C鍵，這是決定反應速率的一步反應。而后再發生分子內SN2反應環合失去鹵素負離子，最后脫水生成呋喃衍生物。
例如藥物中間體呋喃-3-甲酸的合成：
若反應停留在β-羥基二氫化呋喃階段（即最后沒有發生脫水反應），有時這一中間體可以分離出來，此時則稱為“中斷的”Feist-Benary反應。
Feist-Benary反應可以與其他反應串聯進行。例如：
反應中的1，3-二羰基化合物可以是1，3-二酮、乙酰乙酸酯、1，3-醛酮等，α-鹵代羰基化合物則可以是α-鹵代醛或酮，有時也可以使用2-鹵代乙酰乙酸酯類化合物。例如（Gopalan A，Magnus P.J Am Chem Soc，1980：102，1756；Gopalan A，Magnus P.J Org Chem，1984：49，2317）：
在β-酮酸酯與α-鹵代酮的反應中，存在C-烷基化和羥醛縮合反應的競爭，因此可能生成呋喃衍生物的混合物。然而，在某些情況下可以控制反應條件以提高反應的區域選擇性。例如氯代丙酮與乙酰乙酸乙酯之間的反應，在不同條件下可以分別得到不同的產物。
3.合成呋喃的其他方法
通過
唑環活潑的炔類化合物的Diels-Alder反應，也可以生成呋喃環。例如，4-甲基-1，3-唑與丁炔二酸二甲酯反應，首先生成中間體A，而后A分解生成呋喃衍生物。
不過，A的熱分解不是Diels-Alder反應的逆反應，而是分解生成熱力學非常穩定的乙腈和呋喃衍生物。
呋喃環上的取代或呋喃衍生物的結構修飾，可以生成新的呋喃衍生物。例如頭孢呋辛酯（Cefuroxime Axetil）中間體呋喃乙醛酸的合成：
2-氧代-2-呋喃乙酸（2-Oxy-2-furylacetic acid），C6H4O4，140.10。棕黃色結晶。mp 94～97℃。
制法 Kato Shozo，et al.JP 6，1986：1291，566.
呋喃乙醛酸乙酯（3）：于安有攪拌器、溫度計、回流冷凝器、滴液漏斗的反應瓶中，加入干燥的二氯甲烷150 mL，草酰氯單乙酯（2）10.5 g（0.06 mol），慢慢滴加呋喃45 mL與150 mL二氯甲烷的溶液，約2 h加完。保持反應液溫度在18℃，反應18 h。蒸出溶劑后分餾，收集152～156℃的餾分，得化合物（3）6.5 g，收率65%。
呋喃乙醛酸（1）：化合物（3）8.4 g（0.05 mol），加入50 mL乙醇，再加入氫氧化鈉5 g，回流反應6 h。鹽酸酸化，乙酸乙酯提取。減壓蒸出溶劑，得化合物（1）6.5 g，收率93%。
由1，4-丁二醇合成THF，可用硫酸、磷酸、強酸性陽離子交換樹脂等作脫水劑。肝臟保護藥依泊二醇（Epomediol）中間體（±）-蒎腦（8）的合成如下（陳芬兒.有機藥物合成法：第一卷.北京：中國醫藥科技出版社，1999：953）：
二、苯并呋喃及其衍生物
苯并呋喃有兩種異構體，苯并［b］呋喃和異苯并［c］呋喃。前者又稱苯并呋喃，后者又稱異苯并呋喃。
由于異苯并呋喃在結構上缺少苯環的基本結構，實際上不如苯并呋喃重要，甚至至今也難以得到純品的異苯并呋喃。但其衍生物可以用如下方法得到。
苯并呋喃又名氧茚或香豆酮，性質活潑，環上發生親電取代主要發生在呋喃環的α位上。用硝酸-乙酸進行硝化反應，生成2-硝基苯并呋喃；在Vilsmeier甲酰化反應中生成苯并糠醛。
一些天然產物中含有苯并呋喃的結構，在藥物合成中也有重要應用。例如胺碘酮（Amiodarone）（9）是臨床上治療心律不齊的藥物。
苯并呋喃合成方法也較多，最早是以香豆素為原料合成的。
該反應稱為Perkin重排反應，也叫香豆素-苯并呋喃轉化反應。反應過程如下：
這類化合物也可以由鄰位有羰基的苯酚和α-鹵代羰基化合物為起始原料來合成。例如：
該反應實際上是第一步發生Willanmson醚化反應，第二步則是發生了分子內的Perkin縮合反應。
又如抗心律失常藥鹽酸胺碘酮（Amiodarone）中間體2-丁酰基苯并呋喃（10）的合成（陳芬兒，有機藥物合成法：第一卷.北京：中國醫藥科技出版社. 1999，718）。
治療痛風病藥物苯溴馬隆（Benzbromarone）等的中間體2-乙酰基苯并呋喃的合成如下。
2-乙酰基苯并呋喃（2-Acetylbenzofuran），C10H8O2，160.17。淺黃色片狀結晶。mp 76～78℃。
制法 孫昌俊，曹曉冉，王秀菊.藥物合成反應——理論與實踐.北京：化學工業出版社，2007：433.
于反應瓶中加入無水乙醇100 mL，氫氧化鉀5.6 g（0.1 mol），攪拌溶解。加入水楊醛（2）12.2 g（0.1 mol），加熱至回流。滴加氯代丙酮9.3 g（0.1 mol），約30 min加完。而后繼續攪拌反應1.5 h。冷卻后過濾。濾液濃縮至約40 mL，冷卻析晶。抽濾，粗品用無水乙醇重結晶，得淺黃色片狀化合物（1）13 g，收率81%，mp 76～78℃（文獻值76℃）。
苯酚與α-鹵代羰基化合物反應生成醚，而后關環可以生成苯并呋喃衍生物。例如3-甲基苯并呋喃（11）的合成：
2-烷基苯酚在加熱條件下可以環化脫氫生成2-烷基苯并呋喃衍生物。
在PdI2-硫脲-CBr4共催化下，鄰羥基苯基乙炔類化合物可以環化生成過渡金屬中間體，而后進行羰基化反應，可以生成苯并呋喃衍生物。
在Pd催化劑存在下，鄰碘苯酚與炔反應也是苯并呋喃的合成方法之一，例如化合物（12）的合成（Larock R C，Yum E K，Doty D J，et al.J Org Chem，1995，60：3270）。
1，3-環己二酮與氯乙醛反應，可以生成四氫苯并呋喃類化合物。例如κ亞型阿片受體選擇性激動劑伊那朵林（Enadoline）中間體4-氧代-4，5，6，7-四氫苯并呋喃的合成。
4-氧代-4，5，6，7-四氫苯并呋喃（4-Oxy-4，5，6，7-tetrahydrobenzofuran），C8H8O2，136.15。無色液體。
制法 仇綴百，焦平，劉丹陽.中國醫藥工業雜志，2009，31（12）：554.
于反應瓶中加入碳酸氫鈉26.4 g，水210 mL，45%的氯乙醛水溶液50 mL（0.28 mol），水10 mL，冷至5℃以下，滴加化合物（2）29.6 g（0.26 mol）溶于230 mL水的溶液，約100 min加完。室溫攪拌過夜，加入乙酸乙酯265 mL，以濃硫酸酸化至pH1。分出有機層，水層用乙酸乙酯提取。合并有機層，水洗，無水硫酸鈉干燥。過濾，濃縮。減壓蒸餾，收集85～87/300 Pa的餾分，得無色液體（1）18.65 g，收率48%。
二苯并呋喃只有一種結構，性質與二苯基醚相似。苯環上可以發生鹵化、磺化、酰基化等反應，反應首先發生在2位，繼續反應則可以生成2，8-二取代物。
二并并呋喃硝化時發生在3位，繼續反應生成3，8-二硝基化合物。鋰化和汞化反應均發生在4位，繼續反應則生成4，6-二取代產物。
二苯并呋喃的制備方法是2，2'-二羥基聯苯的酸催化脫水。二苯并呋喃為醫藥、獸藥中間體，也用作消毒劑、防腐劑等的原料。
二苯并呋喃（Dibenzofuran），C12H8O，168.19。無色棱狀結晶。mp 83～85℃，bp 285℃。溶于醇、醚、熱苯，微溶于水。
制法 Yamato T，Heidshima C，Prakashi G K S，Olah G A.J Org Chem，1991，56：3192.
于安有磁力攪拌器、回流冷凝器的反應瓶中，加入2，2'-二羥基聯苯（2）500 mg，250 mg（50%）1的Nafion-H樹脂，5 mL二甲苯，攪拌下回流反應12 h。濾出催化劑，濾液減壓濃縮，剩余物用甲醇重結晶，得棱狀結晶（1），mp 83～85℃。
反應中使用的Nafion-H樹脂為一種全氟磺酸樹脂。商品常為鉀型。使用時用無離子水煮沸2 h后，以20%～25%的硝酸處理（連續處理4～5次，每次4～5 h），水洗至中性，于105℃真空干燥至少24 h。
雖然上述反應可以生成二苯并呋喃類化合物，但起始原料來源有限，二苯并呋喃衍生物大都采用其它方法來合成。例如2-氨基二苯醚的重氮化關環等。