2.4.6　綠色化學及其在化學制藥過程中的應用

由于化學原料藥具有品種多、更新速度快、生產工藝復雜、產品質量要求嚴格等特點，因此化學制藥廠排放的污染物除了具有毒性、刺激性和腐蝕性等工業污染物的共同特征外，還具有數量少、組分多、變動性大、間歇排放、pH不穩定、化學需氧量高等特點，其治理難度較大。隨著人類社會的進步和發展，人們對環境保護的重視程度越來越高，這對化學制藥工業也提出了更高的要求。目前，我國化學制藥行業中對污染的防治工作還遠落后于生產的發展，亟待從政策、技術、管理等方面進行加強。

在污染防治技術方面，除了對排放的污染物進行綜合利用，如對反應或重結晶母液、催化劑、溶劑等進行循環套用，對手性拆分過程中產生的非目標異構體采用外消旋化或手性翻轉的方法使之轉化為目標異構體等和無害化處理之外，更應從源頭入手，開發和應用綠色的化學制藥工藝以減小污染對環境和人類健康的影響。因此，應在化學制藥行業中大力提倡和推行綠色化學的理念和方法。

綠色化學又稱環境無害化學（Environmentally Benign Chemistry）、環境友好化學（Environmentally Friendly Chemistry）或清潔化學（Clean Chemistry），即減少或消除危險物質的使用和產生的化學品和過程的設計。綠色化學涉及有機合成、催化、生物化學、分析化學等學科，倡導用化學的技術和方法減少或停止那些對人類健康、社會安全、生態環境有害的原料、催化劑、溶劑和試劑、產物、副產物等的使用與產生。其核心是利用化學原理從源頭上減少和消除工業生產對環境的污染，使反應物的原子全部轉化為期望的最終產物。

耶魯大學P.T.Anastas教授在 1992年最早提出了“綠色化學”的概念，隨后得到了學術界、工業界、政府部門及非政府組織的普遍重視和大力推廣，其研究內容也在不斷拓寬。

目前所公認的綠色化學十二條原則如下。

（1）防止污染優于污染治理　防止廢物的產生而不是產生后再來處理；

（2）提高原子經濟性　合成方法應設計成能將所有的起始物質嵌入到最終產物中；

（3）盡量減少化學合成中的有毒原料、產物　只要可能，反應中使用和生成的物質應對人類健康和環境無毒或毒性很小；

（4）設計安全的化學產品　設計的化學產品應在保持原有功效的同時盡量使其無毒或毒性很小；

（5）使用無毒無害的溶劑和助劑　盡量不使用輔助性物質（如溶劑、分離試劑等），如果一定要用，也應使用無毒物質；

（6）合理使用和節省能源，合成過程應在環境溫度和壓力下進行　能量消耗越小越好，應能為環境和經濟方面所接受；

（7）原料應該可再生而非耗盡　只要在技術上和經濟上可行，使用的原材料應是能再生的；

（8）減少不必要的衍生化步驟　應盡量避免不必要的衍生過程（如基團的保護、物理與化學過程的臨時性修改等）；

（9）采用高選擇性催化劑　盡量使用選擇性高的催化劑，而不是提高反應物的配料比；

（10）產物應設計為發揮完作用后可分解為無毒降解產物　設計化學產品時，應考慮當該物質完成自己的功能后，不再滯留于環境中，而可降解為無毒的產品；

（11）應進一步發展分析技術，對污染物實行在線監測和控制　分析方法也需要進一步研究開發，使之能做到實時、現場監控，以防有害物質的形成；

（12）減少使用易燃易爆物質，降低事故隱患　對化學過程中使用的物質或物質的形態，應考慮盡量減少實驗事故的潛在危險，如氣體釋放、爆炸和著火等。

以上十二條原則涉及化學過程綠色化的原料、工藝、產品等各個因素，還涉及成本、能耗和安全等方面的問題，其在化學制藥領域的推廣和應用也取得了世人矚目的成果。如非甾體抗炎藥物布洛芬的合成，以異丁苯為原料，舊工藝采用Friedel-Crafts反應、Darzens反應、水解、肟化、重排等步驟，原子利用率只有40%；新工藝采用乙酰化、加氫和羰基化三步完成，原子利用率達到了77%，減少了37%的廢物排放，且收率高、副產物少，實現了清潔生產。西格列汀是2006年由美國默沙東公司開發上市的新型降血糖藥，它的第一代合成工藝中采用手性輔劑來控制分子中的手性中心，生產1kg西格列汀原料藥的同時會產生275kg的工業垃圾和75m³的工業廢水；第二代合成工藝則采用了不對稱催化的方法，相較于第一代工藝，其可把生產原料藥產生的工業垃圾降低80%，同時把成本降低70%。同樣生產1kg西格列汀原料藥只產生44kg工業垃圾，而工業廢水排放則下降為0m³，每生產1t西格列汀原料藥，將為地球少產生約230t的工業垃圾。正因為對環境保護的突出貢獻，該技術獲得了2006年度的“美國總統綠色化學挑戰獎”。隨后該公司又合作開發了第三代生物酶催化工藝，其綠色化程度再次大大提高，新工藝的收率比第二代工藝提高了10%～13%，成本降低了19%，該技術再次獲得了2010年度的“美國總統綠色化學挑戰獎”。

總的來說，要減小化學制藥工業對環境的污染，首先應該從源頭入手，采用綠色生產工藝，設計少污染或無污染的工藝路線，這是消除環境污染的根本措施。目前國內外對綠色化學的研究方興未艾，其研究內容主要包括原料的綠色化、化學反應綠色化、催化劑或溶劑的綠色化等。除此之外，應盡量優化工藝條件、調整不合理的配料比、改進操作及后處理方法以減少廢棄物的產生。另外還要盡可能采用有機合成中的一些新技術，如立體選擇性合成、固相酶技術、離子液體技術、無溶劑反應、超聲及微波促進的有機合成等以提高反應效率，減少污染物的排放。其次，對排放的污染物應綜合利用，盡量變廢為寶。最后，對所排放的不能綜合利用的廢棄物應進行無害化處理，使其對環境的影響降低到最低。