1.3　風險管理在驗證活動中的應用

風險管理原則被有效地應用于多個行業和政府領域，實施質量風險管理能夠提供主動的方法識別、科學評估以及控制產品質量和患者安全的潛在風險。

驗證作為有效質量體系的組成部分，涉及產品和工藝整個生命周期，在驗證工作中應用風險管理，不僅是法規的要求，也是整合資源，聚焦對產品質量和患者安全更關鍵的系統、功能和關鍵控制。

本章節根據法規和指南的要求，著重闡述驗證生命周期各階段風險管理的應用，通過使用適宜的風險管理工具，達到法規要求“確認或驗證的范圍和程度應當經過風險評估來確定”這一目的，并為持續改進工藝性能和產品質量提供契機。

1.3.1　法規要求

中國GMP（2010年修訂）將質量風險管理作為質量管理中的單獨一節進行了闡述，具體條款如下。

第十三條　質量風險管理是在整個產品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對質量風險進行評估、控制、溝通、審核的系統過程。

第十四條　應當根據科學知識及經驗對質量風險進行評估，以保證產品質量。

第十五條　質量風險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應當與存在風險的級別相適應。

條款中不僅闡述了質量風險管理的定義，同時還闡述了質量風險管理的兩個基本原則和文件要求。

中國GMP（2010年修訂）中也提出了在確認與驗證中應用質量風險管理的要求：

第一百三十八條　企業應當確定需要進行的確認或驗證工作，以證明有關操作的關鍵要素能夠得到有效控制。確認或驗證的范圍和程度應當經過風險評估來確定。

1.3.2　質量風險管理實施流程

質量風險管理是一種事先的、有組織的活動，基于各種歷史數據、法規文獻、理論分析、意見及風險涉眾，對所有風險相關過程進行分析和評估，識別出潛在風險，進行風險分級，通過風險評估的結果來決定所需采用的適宜控制方法，從而達到管理質量風險的目的。

圖1-3-1概述了質量風險管理的常規流程，包含風險評估、風險控制、風險評審和風險溝通四個方面內容。圖中并未標明判斷節點，在此流程中的任何一個點均可能需要做出判斷，這些判斷可能會返回上一步，并進一步尋找信息，對流程進行調整，甚至根據可以支持這個判斷的信息來終止風險管理流程。

1.3.2.1　啟動風險管理

質量風險管理包括系統的流程設計，以協調、推進和改進基于科學的風險決策制定。當計劃和啟動質量風險管理過程時，必須考慮以下步驟：

①開發風險問題，包括辨識潛在風險的相關假設；

②收集與風險評估相關的潛在危險、傷害或影響人體健康的背景信息和資料和/或數據；

③成立適宜的風險評估小組，確定主導人和必要的資源；

④保證在開展流程之前完成培訓；

⑤確定風險管理流程的時間計劃、交付物與決策水平。

1.3.2.2　風險評估

風險評估包括風險識別、風險分析和風險評價三個步驟。

風險評估適用于組織的各個層級，評估范圍可涵蓋項目、設備/系統、工藝、單個活動或具體事項等。在不同情境中，所使用的評估工具和技術可能會有差異。

它包括確定危害以及分析并評估與暴露這些危害相關的風險（如下文所示）。質量風險評估始于一個明確的問題描述或風險問題。采用如下提問：

可能出現什么錯誤？

出錯的可能性（概率）多大？

結果（嚴重性）是什么？

（1）風險識別

風險識別是指參考風險評估問題或風險描述，系統地利用信息來確定可能的危害（危險）因素的過程。這種信息可能包括歷史數據、理論分析、指導性的意見等內容。風險識別關注“可能出現什么錯誤？”這一問題，包括確定其可能的后果。這為質量風險管理流程的進一步工作提供了基礎。

風險評估流程中最為重要的步驟就是要保證在有經驗的主題專家的參與下，準備一套準確且完整的潛在危害清單。在建立一個綜合的潛在危害清單之前即開始進行嚴重性、風險發生的可能性和/或可檢測性的判定，這將影響任何結果的可信度和有效性。

識別出對產品質量和患者安全有影響的系統或設備的部件/功能和/或工藝關鍵控制，無論風險高低，均應是確認測試和日常監控的重點。

（2）風險分析

風險分析是對所關聯已經確認了的危害因素進行評估。這是將危害發生的可能性及其危害嚴重性聯系起來的一種定性或定量過程，并要考慮可檢測性是否可接受。

在整個風險評估過程中，風險分析是最重要的環節，需要相當有經驗的技術人員以及質量相關人員共同完成。如果在風險分析過程中，由于人員的專業技術或者對評估的理解出現差錯，有可能會造成本來風險很高的因素被誤評為低風險等級，進而忽略風險所造成產品的質量缺陷，甚至會影響患者的用藥安全；或者本來很低的風險被誤評為高風險，造成不必要的資源和成本的浪費。

（3）風險評價

風險評價是將所確定和分析的風險與所給定的風險標準進行比較的過程。風險評價考慮到所有上述三個基本問題的證據強度。

風險評估的輸出可以采用對風險的定量估計，也可以采用定性描述。當風險被定量地表達，通常運用數值表達它的概率（例如，從1到5，5為最嚴重，1為最不嚴重的評分標準，比從1到100這樣的評分標準使用起來更為簡單且更為有效）。另外，風險還可以運用如“高”“中”或“低”等定性描述詞來表達，使用定性的方法時應盡可能詳細地確定定性依據。

另外，某些時候，使用定量法可以進一步進行風險排序。

1.3.2.3　風險控制

風險控制包括在降低和/或接受風險方面所做出的決定。風險控制的目的是為了將風險降低到一個可接受的水平。在風險控制方面所投入的資源應與風險的重要性成正比。

風險控制應關注以下問題：

風險是否超過了可接受水平？

可以用什么方法來降低或消除風險？

效益、風險和資源之間的恰當的平衡點是什么？

控制已確認的風險是否會引入新的風險？

（1）風險降低

風險降低是著眼于當風險超過了某個特定可接受水平后降低或消除質量風險的過程。風險降低可能包括降低傷害的嚴重性和可能性所采取的行動。增加危險因素和質量風險可檢測性的過程也可以作為風險控制策略中的一部分。通過實施風險降低措施，新的風險可能被引入到系統中或者顯著增加其他已經存在的風險。因此，在實施風險降低過程后，需要適當地返回風險評估對風險中任何可能的改變進行辨識和評價。

風險降低可采用合適的措施使風險得到如下控制：

①消除；

②替代；

③降低；

④程序控制。

（2）接受風險

接受風險可以是接受殘余風險的正式決議，或者是當剩余風險不具體時的被動接受。對于某些類型的危險，即使最好的質量風險管理實踐也不能完全消除風險。在這些情況下，可以認為已經應用了最佳質量風險管理策略且質量風險也降低到了一個可接受水平。

實施風險管理的可接受標準如下：

①正確的描述風險；

②識別出根本原因；

③有具體的消除或降低風險的解決方案；

④已確定補救、糾正與預防行動計劃；

⑤行動有負責人和目標完成日期；

⑥隨時監控行動計劃的進展狀態；

⑦按計劃進行/完成預定的行動，行動計劃有效。

1.3.2.4　風險溝通

風險溝通是決策者與其他人員之間分享有關風險和風險管理的信息的過程。各方可在風險管理流程中的任何階段進行交流。

通過風險溝通，能夠促進風險管理的實施，使各方掌握更全面的信息，從而調整或改進整改措施及其效果。風險溝通應溝通的信息包括：

①風險的性質；

②發生的可能性；

③嚴重程度；

④可接受性；

⑤控制和糾正預防措施；

⑥可檢測/預測性。

應恰當地記錄質量風險管理的過程和結果，如與藥監部門的溝通、與患者溝通，或在公司內溝通。

1.3.2.5　風險評審

質量風險管理是一個持續進行的過程，考慮到新的知識經驗，應對風險管理過程的輸出和結果進行審核。一旦啟動一個質量風險管理流程，這個流程將被持續應用到那些可能會影響到最初質量風險管理決策的事件中。應建立定期回顧審核的機制，回顧頻率應基于相應的風險水平確定。

1.3.3　質量風險管理工具

質量風險管理的原則之一是質量風險管理流程的評估結果，正式性和文件化應與其風險級別相適應。通常來說，最好能運用一個系統的質量風險管理工具，但正式的風險管理工具經常是既不合適又不必需的，因為實施質量風險管理流程只是為先前的非文件化或歷史數據提供了一種合適的知識管理和文檔框架，所以，只要符合質量風險管理的要求，使用非正式的風險管理程序（如使用經驗工具或內部程序）也被認為可接受。

風險管理的正式程度包括：簡易化程度，相關項目專家、組織構架、工具和文件系統的嚴謹和正式程度。風險管理的嚴謹和正式性要求程度受許多因素的組合影響，包括（但不限于）：

①風險問題的危急程度（例如：影響患者安全或產品質量）；

②問題、工藝或系統的復雜性；

③相關歷史數據和相關文獻的可用性；

④工藝知識和經驗的實用性程度。

沒有一個或一套工具適用于所有的質量風險管理過程。ICH Q9中給出了制藥行業與藥政機構公認的幾種風險管理工具，以下列幾種工具為例進行質量風險管理流程的簡要說明。

（1）失效模式和影響分析（Failure Mode and Effects Analysis，FMEA）

FMEA是確定某個產品或工藝的潛在失效模式，評定這些失效模式所帶來的風險，根據影響的重要程度予以風險分級并制定和實施各種改進和補償措施的設計方法。

該工具潛在使用領域包括：

①風險優先性排序（使用打分法）；

②風險控制活動的有效性監督；

③用于設備和廠房，也可被用于生產工藝分析以確定高風險步驟或關鍵參數。

實施步驟包括：

①成立評估小組；

②將大的復雜的工藝分解成易執行的步驟；

③識別已知和潛在的失效模式；

④通過集體討論得出已有失效和潛在失效的列表。

風險評估判定標準可采用以下兩種方法：

①定性法：高、中、低；

②打分法：5、3、1。

表1-3-1是風險評估定性判定標準。

危害的嚴重性是三項風險參數中最重要的一個。一般而言，嚴重性高的風險不應當依賴于檢測機制來降低風險的評級。所識別出的危害發生可能性是次要的風險參數，如果危害發生可能性非常低，即使嚴重性高也不一定要采取特別措施來進行控制或預防。應把嚴重性和可能性合在一起來評價風險級別。在進行評價之后，將風險級別和可檢測性合并到一起來確定整體的風險優先性。通過表1-3-2、表1-3-3所列判定矩陣對風險優先性進行評價。表1-3-4為FMEA風險管理工具的矩陣示例。

（2）危害分析和關鍵控制點（Hazard Analysis and Critical Control Points， HACCP）

HACCP是一種系統化、積極主動和預防性的風險管理方法，用以確保產品的質量、可靠性和安全性。HACCP使用科學的原理和技術去分析、評估、預防和控制風險或由于產品設計、開發、生產和使用所產生的危害后果。表1-3-5為HACCP風險管理工具的簡化矩陣示例。

該工具潛在使用領域包括：

①用以識別并處理物理、化學和生物危害相關聯的風險；

②當對工藝了解足夠全面時，有助于支持關鍵控制點的識別；

③促進生產工藝中關鍵點的監控。

具體實施步驟包括：

①對過程的每一步實施危害分析；

②為每個步驟制定預防性措施；

③定義關鍵控制點（CCP）；

④建立目標水平關鍵限度；

⑤建立CCP監測體系；

⑥建立當監測顯示關鍵控制點不在控制狀態時應該采取的糾正措施；

⑦建立確認規程并證明HACCP體系行之有效；

⑧對所有規程步驟建立文件并保留記錄。

（3）危害操作分析（Hazard and Operability Analysis， HAZOP）

HAZOP是基于假定風險事件與設計或操作目的之間的偏差，以辨識危險因素的系統的頭腦風暴技術。

該工具潛在使用領域包括：

①原料藥和制劑產品生產工藝，如處方、設備/系統等；

②工藝安全性危險因素評估；

③生產過程中關鍵控制點的日常監控。

如何實施HAZOP？

①辨識設計缺陷、工藝過程危害及操作性問題；

②分析每個工藝單元或操作步驟，識別出那些具有潛在危險的偏差。

（4）初步危害分析（Preliminary Hazard Analysis，PHA）

PHA基于適用的以往的經驗和風險或失效的知識，通過分析、識別未來的危險、危險狀態和可能發生危害的事件，并估計它們在某一具體活動、廠房、產品或系統內發生的可能性。

該工具潛在使用領域包括：

①已存在的系統更適用；

②針對產品、工藝和設備/系統設計；

③適用于普通產品、分類產品和特殊產品；

④開發早期，在設計細節或操作程序方面僅有少量信息時使用，常常是進一步研究的先驅（先兆）。

如何實施PHA？

①確定風險事件發生的可能性；

②對健康可能導致的傷害或損傷的程度的定性評估；

③確定可能的補救措施。

（5）其他質量風險管理工具

一些簡易的質量風險管理工具可以支持風險的識別，包括：

①流程圖；

②檢查表；

③工序圖；

④因果圖（石川圖/魚骨圖）；

⑤風險排序和篩選；

⑥統計學工具；

⑦頭腦風暴法。

除了ICH給出的風險管理工具外，傳統的調試與確認活動中還使用了其他兩種不太正式但被行業所認可的方法：系統影響性評估和部件關鍵性評估。一般情況下，簡易的質量風險管理工具常常會和其他工具結合應用，來完成一項具體的質量風險管理流程，如部件關鍵性評估常常和FMEA聯用執行設備/系統的功能/部件風險評估。

1.3.4　質量風險管理在產品生命周期驗證活動中的應用

實施基于生命周期的驗證策略，從基于證據的法規符合性到包含基于科學和風險的法規符合性的演變是重要的。通過聚焦生產操作中對工藝控制和產品質量起關鍵作用的因素可達到有效控制風險和持續改進的目的。質量風險管理在廠房、生產和控制系統的整個生命周期中的應用如圖1-3-2所示。

1.3.4.1　CQA&CPP評估

在工藝設計階段，質量風險管理的應用可以促進對產品工藝、生產設備/系統的認識，有助于早期工藝的開發。質量風險管理原則的合理應用可以實現以下目標：

①根據減少對產品的質量和對病人的風險來設計產品和工藝；

②優先進行必要的開發實驗以收集并提高對產品的知識；

③建立穩定的控制策略以實現對關鍵質量屬性（CQA）的充分風險管理。

在工藝設計階段，質量風險管理主要用于以下幾個方面：

①識別關鍵質量屬性；

②設計能重復實現關鍵質量屬性（CQA）的工藝；

③識別關鍵工藝參數（CPP）和物料屬性；

④確定關鍵工藝參數，物料屬性和過程控制的合理范圍；

⑤支持合格供應商選擇。

工藝設計階段所執行的風險評估為變量控制和監測奠定基礎，早期的風險評估有助于確立目標產品在工藝設計和優化階段潛在的關鍵質量屬性（CQAs）及其可接受范圍。基于此評估，有效和高效的開發研究（如實驗設計），以明確設計空間，降低工藝失敗的可能性。這些風險不僅可以通過設計消除，也可以通過工藝過程控制來降低。產品關鍵屬性是一個連續體，并不是一個非是即否的問題。其風險評估分析通常使用“嚴重性與不確定性”，而不是“嚴重性與發生可能性”。表1-3-6以關鍵質量屬性評估為例進行說明。

以關鍵質量屬性評估為基礎，初步定義生產工藝，實施質量風險評估進行初始的參數分類，初始的工藝參數分類可以使用粗獷的風險評估方法，通常為因果性分析，基于對工藝控制的初始理解從質量/工藝和控制程度進行評估，如表1-3-7所示。

通過初始評估識別的關鍵工藝參數，在實驗設計時應進行研究，制定工藝參數的操作范圍。工藝表征實驗完成后，應基于研究數據，以關鍵性為基礎，對參數進行最終分類，最終確定商業化生產工藝的關鍵質量屬性和關鍵工藝參數，并建立控制策略控制風險。控制策略為確保工藝控制以及每個批次符合這些關鍵工藝參數和關鍵質量屬性提供了理論基礎。

風險管理工具如工藝FMEA、風險排序和篩選、決策樹或魚骨圖，對于評估這些潛在的不確定性及其對產品質量的影響是有用的。FMEA可以幫助團隊作出必要的最優決策，如為了降低風險，在哪里使用哪些控制措施等。

1.3.4.2　技術轉移風險評估

技術轉移的目的是“在藥物開發部門與生產部門或在不同的生產崗位中進行知識轉移，以實現藥物的最終生產”。

質量風險管理在技術轉移階段的應用可以達到以下目的：

①評估與管理工藝和產品質量的風險以達到技術轉移和擴大生產的結果；

②幫助知識的轉移；

③在商業化生產的過程中驅動控制策略的決策，以降低風險。

在技術轉移過程中，質量風險管理過程的結果可以用來實施糾正和預防措施，以妥善管理確定的風險并提供及時的過程控制的管理。質量風險管理可以用于開發一個基于風險的驗證總計劃，以確定確認和驗證活動的程度。在技術轉移的階段，詳細的風險管理工具如FMEA或HAZOP會被經常用到。

1.3.4.3　多產品共線風險評估

共線生產是指在藥品生產中，有多個產品使用共用的廠房設施、設備/系統等情況。多產品共線風險評估用于評估交叉污染或多產品共線相關的風險，確定控制交叉污染的策略使風險最小化。

經可行性評估確定可以共線生產的產品，應列出共線生產涉及的廠房設施、設備/系統和品種的清單，并明確所采取的防止交叉污染的措施，如采用階段性生產方式、設備的清潔及其驗證、生產計劃的合理安排、部分風險高的工序采用專用設備或容器具等。

進行多產品共線風險評估首先應考慮產品處理是否有特殊要求，是否需要在專用廠房生產。如需要專用廠房，則只能在單一車間生產；如不需專用廠房，進行后續多產品共線風險評估。對可以共線生產的藥品，應根據產品的具體特性、工藝和預定用途等因素做具體分析。可行性評估可考慮以下因素：

①擬共線生產品種的特性；

②共線生產品種的工藝；

③共線生產品種的預定用途。

根據評估的不同階段可采用的質量風險管理工具：

①初始階段：決策樹；

②過程中：流程圖；

③后期：FMEA。

1.3.4.4　高致敏性產品廠房設施布局風險評估

高致敏性、高活性產品廠房設施的布局需要進行風險評估，以確保高致敏性、高活性產品生產用廠房，生產設施和設備的設計、選型和布局，符合相關法律、法規的要求，并通過風險分析，采取相應控制措施將高致敏性、高活性產品對相鄰的廠房、設施及生產產品影響的風險降低至可接受水平。

在識別高致敏性、高活性產品廠房設施布局風險的過程中，可從以下方面（但不限于以下）進行風險識別：

①產品特性；

②廠房選址；

③廠房布局區劃；

④廠房布局人流、物流、廢物流、樣品流；

⑤廠房、生產設施和設備的獨立性；

⑥產塵量大的操作區域控制措施；

⑦廢氣凈化處理；

⑧空氣凈化系統；

⑨取樣操作控制；

⑩車間工藝流程布局的合理性；

其他公用工程布局的合理性。

可采用的質量風險管理工具：FMEA。

1.3.4.5　GMP設計審核

GMP設計審核是對可能影響產品質量的系統進行GMP符合性的審核，是項目初期的設計階段風險評估的一種方式。

質量風險管理的起始點為識別對質量而言關鍵的工藝要求。GMP設計審核支持廠房、系統或設備關鍵要素的風險控制策略的確立，將關鍵要素的風險降低或規避至可接受標準水平，從而保證可持續滿足關鍵的工藝要求。

GMP設計審核主要包括以下工作：

①對設計進行有文件記錄的審查，審查其與操作和法規預期要求的符合性；

②保證所提出的概念能夠符合設計基礎（Basis of Design， BOD）中所規定的要求；

③保證所提出的設計能夠最大程度降低對產品質量/患者安全性的風險；

④保證設計符合GMP要求，而且其性能可以通過文件記錄下來；

⑤對設施、公用工程和設備進行有計劃的評估。

ISPE（國際制藥工程協會）基準指南第5卷“調試和確認”中要求的GMP設計審核范圍如下：

①設計符合GMP；

②符合性能標準（用戶需求說明和功能說明、設計說明）；

③設計考慮了廠房氣流和壓力體系；

④設計考慮了工藝流——可能對產品造成的污染；

⑤設計考慮了人流；

⑥設計考慮了建造材料；

⑦設計考慮了清潔問題；

⑧設計考慮了可靠性和能力；

⑨設計考慮了調試的要求；

⑩設計考慮了“可建造性”和設備的安裝；

設計考慮了“質量關鍵”設備和儀器的維護和使用；

設計考慮了啟動和關機的規程；

設計考慮了“標準解決方案”的使用；

設計考慮了已規定了所要求的文件；

文件資料清單。

1.3.4.6　系統影響性評估

系統影響性評估（System Impact Assessment，SIA）是評估系統的運行、控制、報警和故障狀況對產品質量影響的過程。SIA是用于判斷哪些系統需要進行驗證/確認的文件依據，適用于大部分的工藝和輔助設備、廠房設施和公用系統。

初步的系統影響性評估在工程早期，即在系統界定和設備訂貨之間進行。由于直接影響系統要進行驗證或確認工作，所以對供應商及其文件的要求相對于其他系統就要更嚴格，必要時需要進行設備/系統的供應商審計。

系統影響性評估流程圖源于ISPE基準指南第5卷“調試和確認”，如圖1-3-3所示。

（1）確定系統

系統是具有特定功能的一組工程組件（例如：設施、設備、管道、儀表、計算機硬件和計算機軟件）。在系統確定的過程中應考慮整個系統，而不需考慮系統中的某些部件。系統舉例如下：

①反應罐系統；

②純蒸汽系統；

③注射用水系統；

④分裝機系統。

（2）系統范圍界定

系統范圍界定應考慮系統的范圍是什么，哪些包含在系統中，哪些不包含在系統中。系統范圍的界定可以使用P&ID、設備清單等工程文件，根據系統設計的目的和范圍，將對其具有直接影響的部件歸入最適宜的系統之中。

（3）系統影響性評估

系統影響性評估工作將系統分為三類：直接影響系統、間接影響系統和無影響系統。

直接影響系統是對產品質量有直接影響的系統。

間接影響系統是指系統不會對產品質量有直接影響，但是通常會對直接影響系統提供支持。

無影響系統是指系統不會對產品質量有任何直接的或間接的影響。

表1-3-8中的9個問題可用于進行系統影響性的判斷。

若表1-3-8中所列1～8個問題中任何一個的答案為“是”，系統即必須被評估為具有直接影響，直接影響系統按照圖1-3-4所示進行驗證工作。

如果表1-3-8中所列1～8個問題的答案均為“否”，第9個問題為“是”，則系統被評估為間接影響系統。

如果所有問題的答案均為“否”，則系統被評估為無影響系統。

在系統的影響性判定過程中應綜合考慮系統的功能，系統的影響判定會根據實現的功能不同而不同。

1.3.4.7　分析儀器分類風險評估

分析儀器的復雜性和使用功能不同，所需要的確認級別和范圍也不一樣，用戶可以根據儀器的復雜程度（儀器配置，控制軟件，數據儲存及處理的程度）和使用需求，將儀器分為A、B、C三類，不同的類別進行不同程度的確認活動。這種方法是一種簡單的基于風險的分類方法，將在QC驗證章節進行詳細介紹，此處不再贅述。

1.3.4.8　部件關鍵性評估

對于系統影響性評估階段判定為直接影響的系統將繼續進行部件關鍵性評估工作（CCA）。

（1）關鍵部件

關鍵部件是指系統中某個部件的運行、接觸、數據、控制、報警或故障會對產品的質量參數（功效、特性、安全、純度、質量）有直接的影響。

（2）非關鍵部件

非關鍵部件是指系統中某個部件的運行、接觸、數據、控制、報警或故障會對產品的質量參數（功效、特性、安全、純度、質量）有間接的影響或沒有影響。

判定標準：根據羅列的功能和部件對產品的影響來評估其GMP關鍵程度。

功能和部件的GMP影響評估以產品的5個質量參數為基礎（功效、特性、安全、純度、質量）。對于每一項會對產品質量產生影響的功能和所有提供該功能的設備、部件或儀表都歸類為關鍵部件和非關鍵部件兩種，如圖1-3-5所示。

這種歸類根據ISPE基準指南第5卷“調試和確認”和ISPE GPG“基于風險管理的調試和確認”中提出的問題進行，如表1-3-9所示。

以上七個問題中只要有一個問題的答案是“是”，就將該功能/部件歸類為關鍵的功能/部件。關鍵功能/部件需要進行進一步的風險評估，使用FMEA風險評估工具，識別部件/功能可能的失效情況，評估風險優先性，確定風險控制措施，其中風險控制措施可分為以下五類：

①更改設計；

②通過建立SOP，進行日常管理；

③補充設計規范的詳細信息；

④通過確認活動進行證實；

⑤其他風險控制措施。

1.3.4.9　計算機化系統風險評估

質量風險管理在計算機化系統中的應用主要包括初步風險評估和功能性風險評估。初步風險評估一般進行GxP關鍵性評估，進行評估之后對于GxP關鍵系統進行進一步的評估，包括風險影響分級、軟硬件分類評估、21CFR Part11適用性評估等。基于以上評估確定計算機化系統可增減生命周期活動，并進行進一步的功能性風險評估確定驗證程度，這一內容將在第3章計算機化系統驗證部分進行詳細介紹，此處不再贅述。

1.3.4.10　清潔驗證風險評估

清潔驗證中選擇的取樣規則和取樣點也可以基于風險，選擇相對于清潔后殘留物殘留風險最高的標識區域。驗證取樣點應該是工藝殘留物積聚風險最高的點（如工藝設備中最難清潔和最難干燥的“最差條件”點）。取樣點選擇的標準也可以擴大至包括可檢測性和工藝殘留物在日常目視檢查中被監測到的可能性。提高可檢測性的方法之一是通過使用內孔表面檢測儀、照相機、觀察鏡或可拆卸設備拆開檢查（如管道彎頭和轉換板）。在日常檢查中，殘留物積聚可能性和檢測可能性的考慮將幫助集中資源在形成殘留風險最大的區域取樣。最后，在評估中可以通過考慮藥品的毒性和生物活性來考慮嚴重性。對于高活性的化合物，可以選擇更多的取樣點監測，尤其是那些產品積聚中度風險和日常檢查中視線受限的區域。

基于風險評估來確定清潔工藝和清潔驗證的范圍和程度，可以考慮以下因素：

①產品的溶解度；

②產品的治療劑量；

③回收率研究；

④設備的取樣點和接觸面積；

⑤確定最差情況的產品。

可采用的質量風險管理工具包括：

①因果圖；

②FMEA；

③故障樹；

④頭腦風暴法。

1.3.4.11　工藝驗證風險評估

在生產工藝中有很多影響產品關鍵質量屬性的因素，每個因素都存在著不同的潛在風險，必須對每個因素進行充分的識別分析、評估，從而來反映工藝的一些重要性質。

應用質量風險管理的方法對生產工藝進行關鍵性評估，確定生產工藝中的關鍵步驟、關鍵物料屬性、關鍵中間控制和關鍵工藝參數及關鍵操作、關鍵步驟等關鍵控制點，為商業化生產中的關鍵設備的確認、針對關鍵步驟的工藝驗證、確定關鍵物料（原料和中間體）及其質量指標、確定工藝中的中間控制點、設備預防性維護計劃提供依據。

可采用的質量風險管理工具包括：①FMEA；②HACCP。

1.3.4.12　無菌工藝模擬風險評估

由于無菌操作本身就存在著風險，其工藝步驟容易產生故障，污染情況的檢測、控制和管理等方面存在著挑戰性，對產品而言，無菌操作為風險管理關注的焦點。無菌工藝之所以獨特，是因為產品的無菌得不到保障或是內毒素超標很可能給患者帶來嚴重危害，而無菌和內毒素不合格的可檢測性很低。

無菌工藝模擬風險評估為無菌環境以及內毒素控制的建立與維護提供了一種評估與評價的工具。風險評估可以用于確定生產中的最差條件，包括容器規格、設置、灌裝速度、批量和操作條件。如果可能的話，應努力減少或改變有風險的工藝步驟、改進廠房、設備和工藝設計來降低確定的風險。

在確定了無菌工藝模擬操作單元和參數之后，針對每個已經確定的操作單元和參數，要分析其失效時可能產生的危害。例如：灌裝過程信息可能包含生產線速度、生產線能力/灌裝時間/公用設施、干擾因素的數量與類型、滅菌和內毒素失效的頻率、培養基灌裝結果、人員監控和環境監控趨勢等。

可采用的質量風險管理工具包括：①魚骨圖；②風險排序和篩選；③FMEA。

1.3.4.13　運輸驗證風險評估

使用風險評估的方法可以更有效地確定用戶對物流運輸的要求和運輸方案的制定，在進行評估時，應考慮以下幾點：

①整個系統的生命周期費用；

②重復利用系統；

③特定環境下的存儲時間；

④產品存儲運輸中的可再利用系統的確定，如有機產品、無機產品、泡沫等；

⑤產品儲存空間的要求；

⑥產品退回的費用；

⑦產品是否會在外界環境中暴露；

⑧整個系統的適用性情況（根據產品的數量和地理位置進行確定）；

⑨季節要求；

⑩運輸系統的復雜性；

系統中可能發生的故障時間。

可采用的質量風險管理工具：HACCP。

1.3.4.14　質量體系運行風險評估

產品生命周期中最長的階段通常是商業化大生產階段。在商業化階段應用質量風險管理可以達到以下目標。

①在商業化運營的過程中可以主動地評估和管理工藝和產品質量風險。

②通過持續的改善以建立穩定的控制策略和調整措施（如果需要），以確保達到預期目的。

③持續工藝性能和產品質量。

在商業化生產階段，質量風險管理在有關產品質量或患者安全事件方面的變更控制、偏差、失敗或調查的有效決策時也是很有用的。

工藝控制的基本原理是識別變異的來源、檢測變異、理解變異的影響，然后使用與其相關的風險相適應的方式來控制變異。統計學工具如統計過程控制（SPC）、控制圖和多變量分析可以被用來評估工藝變異和監控工藝性能。完成工藝性能確認后，在建立變異統計學的顯著評價之前，加大對工藝參數和質量屬性的檢測和取樣。統計學技術也被用來確定趨勢限、警戒限、行動限和拒絕放行限。然而這些限度的識別和響應也應該基于對風險和控制的良好理解。

關鍵工藝參數和關鍵質量屬性將按照既定的控制策略在整個生命周期中持續進行監控。工藝監控的目的是保證工藝在驗證狀態下持續操作而不僅僅依賴于監控工藝參數和質量屬性。周期性的工藝風險評估回顧和統計工具中的工序能力數據，是確定監控范圍和頻率的重要依據。例如對產品質量影響高風險的參數比其他參數應有更頻繁的工藝監控。監控工作也包括廠房和設備控制、生產環境和關鍵設施。對風險水平和范圍的理解可為決定是在批次內還是批次之間實施監控提供支持。工藝監控也應包括不良趨勢的識別，優化工藝知識和支持工藝改進。

從第三階段獲取的數據應當用于改進和優化工藝。當被批準時，可使用獲取的知識更新風險評估和控制策略。

（1）偏差管理中風險管理的應用

偏差是與批準的規程、建立的標準或期待的結果的偏離，應評估偏差對生產系統和產品質量潛在的影響程度。應用風險管理可提供指導，識別偏差事件可采用正式評估方法或者非正式方法，從而可以更有效地管理資源，得出適宜的措施。具體包括以下內容：

①從系統中完全移除風險；

②降低風險對系統的影響性；

③降低風險發生的可能性；

④加強風險的檢測性方法。

如果運用恰當，風險管理可以通過監控發生的可能性來達到風險降低的效果。這種做法將轉入CAPA體系來進行。

應用風險管理對偏差進行分類時，應首先根據偏差的嚴重程度進行風險分級，定義影響性時可考慮以下幾個方面：

①事件導致對產品、工藝或者系統的影響；

②對產品、工藝或者系統的驗證狀態相關的影響；

③事件影響CQA、CPP、法規要求或者其他公司質量體系文件的要求；

④事件影響批號、批量、生產運行等；

⑤事件影響設備或者設施的持續應用。

（2）風險評估決定糾正與預防措施

制藥企業應有一個執行調查投訴、產品退回、不合規、召回、偏差、審計、監管檢查和發現后建立糾正預防措施的體系，保持工藝性能和產品質量監測趨勢。這個風險評估的目的是確定適當的風險降低活動，這些活動將會產生以下作用或影響：

①將系統風險完全去除；

②降低風險對系統的影響性；

③降低風險發生的可能性；

④風險識別后增強風險的監測方法。

如果風險評估得當，那么通過一定時間來監測風險發生的可能性，可追溯CAPA的執行效果。

當選擇風險評估工具的時候，需要考慮以下三點：

①判斷風險在之前的系統風險評估過程中是否被識別到；

②判斷這是否是一個互相關聯的多種失效模式引起的新風險；

③判斷這是否是一個單一失效模式引起的新風險。

（3）變更控制中風險管理的應用

在廠房設施、設備、工藝和/或系統出現變更時，應基于風險管理的理念，采取措施并保證由于變更而對之前已經確認的設施、設備、工藝和/或系統造成的影響制定了適宜的要求。使用風險管理來評估與變更執行相關的風險是一個正式的過程，以確保對產品、工藝或系統的變更以受控和協調的方式進行。

變更分類中應用風險管理應評估變更對已驗證系統的影響，考慮如下：

①變更會對產品、工藝或系統產生的不利影響；

②如果有的話，不利影響與產品、工藝或系統的驗證狀態有關；

③變更影響關鍵質量屬性、關鍵工藝參數、關鍵屬性、關鍵屬性設計要素、法規要求或公司其他的質量要求；

④變更影響工藝控制或控制策略的檢測機制（對關鍵質量屬性、關鍵工藝參數、法規要求或其他公司許可文件記錄的其他質量要求而執行的控制策略）。

（4）生產系統持續監控風險管理的應用

生產系統持續監控風險管理應該根據系統的特性、風險性和復雜性來選擇操作活動。在計劃操作活動時，可基于風險評估做出決策。在整個商業化運行階段，對系統和工藝進行持續監控對于確保系統及其所支持的工藝保持預期的功能和持續有效性至關重要。為了滿足這一目標，以下兩個關鍵領域是持續監測的重點：

①系統的關鍵屬性；

②風險控制。

可采用的質量風險管理工具：FMEA。

（5）維護活動階段基于風險做出決策

應該根據系統的特性、風險性和復雜性來選擇維護活動。在計劃維護活動時，可基于風險評估做出的決策包括：

①系統的影響性；

②部件的關鍵性；

③維護的頻率；

④定期的審查；

⑤再驗證活動。

可采用的質量風險管理工具：FMEA。

（6）再驗證風險評估

在設備/系統的整個生命周期內，應持續進行驗證狀態評估，必要時執行再驗證測試活動。針對設備/系統在驗證（確認）活動中應進行的測試項目（包括但不限于部件、功能等）展開風險評估，分析設備/系統是否會隨著時間的變化產生功能性漂移，進而對可能產生漂移的項目進行再確認，可能存在風險的情況舉例如下。

①零部件的安裝位置發生變動，進而影響設備運轉穩定性。

②零部件的材質發生變化，完整性破壞，進而影響產品質量。

③零部件的連鎖運行狀態是否會發生變化，進而影響設備運行或產品質量。

④電氣元件、線路是否會產生老化，影響監視、控制、測量等信號的傳輸，進而影響設備運行或產品質量。

⑤設備/系統的某一項功能是否會在長時間運行后發生變化，產生功能錯亂或功能損壞，進而影響設備運行或產品質量。

⑥設備/系統的某一項運行參數是否會在長時間運行后產生漂移，進而影響設備運行或產品質量。

（7）設備/系統退役風險評估

設備/系統計劃退役時也應進行風險評估，決定以下內容：

①設備/系統生產出的產品的相關數據與記錄保存和移交方法；

②設備/系統退役確認的內容。