1.4　驗證管理體系搭建和驗證總計劃

1.4.1　驗證團隊建立

制藥企業在進行確認/驗證活動時，需要多方資源，特別是時間、資金和人員，因此建立驗證團隊是驗證項目啟動前的首要工作。

驗證是一項跨部門的工作，需要相關部門通力合作，公司有責任建立包括內部人員和外部合作者（設備供應商或第三方驗證咨詢服務公司）在內的驗證團隊，明確其在驗證活動中各自的責任。公司的管理人員通常要起到對驗證整個過程進行監督管理的關鍵作用。在中國GMP（2010年修訂）中規定了生產管理負責人的驗證職責為“確保完成各種必要的驗證活動”，質量管理負責人的驗證職責為“確保完成各種必要的確認或驗證活動，審核和批準確認或驗證方案和報告”，生產管理負責人和質量管理負責人共同的職責為“確保完成生產工藝驗證”。

驗證涉及的專業領域較多，需要一個在完整的產品生命周期內合理而有效運作的模式，可借鑒“項目管理”（Project Management， PM）的模式，組建驗證項目團隊，并通過建立良好的文件記錄來確保驗證活動執行的充分性。

驗證團隊的職責，通常包括確定驗證策略，執行風險評估，根據風險評估的結果，選擇合適的測試方法，制定驗證可接受標準，編寫驗證文件，執行驗證活動并評價驗證結果。所有的活動應該根據相應的文件規程來執行，從而確保達到預定目標。圖1-4-1是典型的驗證團隊。

針對驗證團隊的組建，ISPE基準指南第5卷“調試和確認”推薦成立主題專家（Subject Matter Expert， SME）小組。主題專家是在特定領域里有專業技能和資質（例如質量、工程、計算機化系統、研發、生產等）的專業人員，在其相應的專業技能和資格領域內，在驗證活動中起主導作用。同樣在驗證項目中擔任關鍵角色的還有驗證咨詢服務商。圖1-4-2為工廠與驗證咨詢服務商合作組建驗證團隊。

1.4.2　驗證管理體系

驗證管理體系是編制驗證總計劃的基礎，包括驗證管理規程、驗證操作規程和技術指導文件。

在良好的驗證管理體系文件支持下，起草VMP的時候可以適當地引用體系文件，把重點放在更重要的環節，如驗證矩陣和驗證時間計劃上。當然，VMP中制定的驗證策略要和驗證管理體系文件保持一致；而針對新建項目早期，驗證管理體系未完全搭建的情況下，VMP應當包括相對詳細的策略說明，后期驗證管理體系建立的要求也要和VMP保持一致。

工程項目交付GMP商業化運行后，驗證是持續進行的質量管理活動的一部分，是生產工廠運作的一部分。應建立穩固的驗證管理體系來支持工廠生產質量保證體系的運行。

驗證管理體系是由多個文件支撐起來的體系，相對來說更詳細，更精準，針對性更強。VMP則更強調“計劃”，尤其是對需要進行的確認/驗證活動的規劃。驗證不僅僅是要把事情做好，而且還要求提供相應的客觀證據來證明，而文件就是一種很好的表現方式，驗證活動的實施需要建立驗證管理體系，而體系的表現形式就是有配套的標準管理/操作規程和/或相關文件以指導驗證活動的順利開展。

驗證管理體系通常可分層級建立，可考慮分為管理規程、操作規程和技術指導文件。

管理規程通常對通用的確認/驗證流程進行管理，特點是全面但不具體，由此文件衍生出一些驗證相關的管理規程，比如文件管理規程、文件格式管理規程、驗證中的偏差和變更管理規程、再驗證管理規程等。作為一種管理類程序，應通俗易懂，簡潔明了，有嚴格的邏輯順序和指導意義，不能模棱兩可，含糊其辭，能量化的盡可能量化。

操作規程重點講流程，如安裝確認操作規程，主要是對安裝確認執行的流程進行描述和指導，使操作者了解如何實施安裝確認這一過程，熟悉流程，其相對管理規程更加具有可操作性，但又基于管理規程的理念起草。

管理規程和操作規程之間沒有明確的界限，企業可自行對確認/驗證的通用流程文件進行分類。

技術指導類文件通常是對單一對象或特定系統的驗證實施進行指導的文件，如果企業的資源充足，可以建立多層級的指導文件，使具體確認/驗證文件的編制有法可依，事半功倍。

1.4.3　驗證總計劃

驗證總計劃（Validation Master Plan，VMP）是對公司的整個確認與驗證策略、目的和方法進行綜述的驗證管理文件，是一份較高層次的文件，用來保證驗證執行的充分性。VMP應當對整個驗證程序、組織結構、內容和計劃進行全面安排。VMP提供驗證活動程序的信息，簡述確認與驗證的基本原則，確認與驗證活動的組織機構及職責，并說明執行驗證活動的時間安排，必要時，也可包括與計劃相關的資源計劃。

VMP應對確認和驗證執行的策略計劃進行說明，文件中應包含確認原理的說明。確認原理是描述確認和測試要求，分配職責和鑒定存在問題的系統采用什么樣的確認策略、為什么采用此策略、誰來執行等進行說明的文件。VMP更偏向于項目整體策略，比如各設備/系統之間的邏輯關系。針對大型工程項目，可以分層級編制VMP，可起草單獨的驗證計劃用于確認原理的說明，對VMP進行補充；對于小型項目，可以僅靠VMP來支持確認原理。

VMP有助于以下幾個方面。

①管理層初步掌握驗證項目所涉及的人員、時間和資金預算。

②驗證團隊的所有成員知悉他們各自的任務和職責。

③GMP認證及審計人員理解公司的驗證方案和進行驗證活動所建立的組織。

VMP的基本要求包括以下幾個方面。

①必須通過所有相關部門（生產、工程、QA等）最高負責人的審批。

②VMP要遵循變更控制程序，計劃更改必須通過負責審批原VMP的部門或人員審核批準。

③各部門必須為驗證任務的執行提供支持。

④VMP是一份實時文件，計劃范圍內的設備/系統或產品有變更時，計劃必須更新、修改或修訂。

1.4.3.1　國內國際法規指南對VMP的要求

（1）中國GMP（2010年修訂）

第一百四十五條　企業應當制定驗證總計劃，以文件形式說明確認與驗證工作的關鍵信息。

第一百四十六條　驗證總計劃或其他相關文件中應當作出規定，確保廠房、設施、設備、檢驗儀器、生產工藝、操作規程和檢驗方法等能夠保持持續穩定。

（2）中國 GMP（2010年修訂）附錄“確認與驗證”

第四條　驗證總計劃應當至少包含以下信息：

（一）確認與驗證的基本原則；

（二）確認與驗證活動的組織機構及職責；

（三）待確認或驗證項目的概述；

（四）確認或驗證方案、報告的基本要求；

（五）總體計劃和日程安排；

（六）在確認與驗證中偏差處理和變更控制的管理；

（七）保持持續驗證狀態的策略，包括必要的再確認和再驗證；

（八）所引用的文件、文獻。

（3）歐盟GMP

1.1　所有確認與驗證活動都應進行策劃，并考慮設備、工藝與產品的生命周期。

1.3　應在VMP或其他等同文件中明確規定并記錄現場驗證程序的關鍵要素。

（4）歐盟 GMP附錄

1.5　驗證總計劃或等同文件應規定確認和驗證系統，包括或相關的信息至少見以下內容：

（一）確認和驗證方針；

（二）組織結構包括確認和驗證活動的任務和職責；

（三）現場設施、設備、系統、工藝以及當前驗證狀態匯總；

（四）確認和驗證的變更控制和偏差管理；

（五）可接受標準的開發指南；

（六）參考的現有文件；

（七）確認和驗證策略，包括再確認，當適用時。

（5）WHO 技術報告937

VMP反映驗證計劃的關鍵信息。應簡潔明了，至少包含：

（一）驗證原則；

（二）驗證活動的組織機構；

（三）設施、系統、設備和將要被驗證或已驗證的工藝的概述；

（四）文件格式（如方案和報告格式）；

（五）計劃和時間安排；

（六）變更控制；

（七）參考已經有的文件。

1.4.3.2　VMP的類型

VMP從產品生命周期的應用時機分為項目驗證總計劃和年度驗證總計劃。項目驗證總計劃主要關注前驗證，年度驗證總計劃主要關注驗證狀態維護和再驗證。

項目驗證總計劃根據項目規模和實際情況需要，可以有多種類型，每種類型又可分為不同的層次。舉例如下：

①項目驗證總計劃；

②設施/建筑驗證總計劃；

③QC驗證總計劃；

④清潔驗證總計劃；

⑤計算機化系統驗證總計劃；

⑥工藝驗證總計劃。

如果是大型項目，例如包含若干不同車間或廠房的新建項目，宜為每個廠房建筑/車間單獨編寫一份驗證總計劃，主要考慮一個大型項目包含若干建筑，由于工程進度，廠房功能和組織架構上人員歸屬的不同，如果編制一份龐大全面的基于整個項目的驗證總計劃，不能清晰地描述出所有驗證活動，可能會導致驗證活動缺乏針對性和指導性。對于小型項目，可以只編制一份驗證總計劃，將所有驗證活動整合在一起。若QC實驗室為若干個車間服務，建議單獨編制驗證總計劃。圖1-4-3和圖1-4-4分別為大型項目驗證計劃層級和小型項目驗證計劃層級。

其次，還可以為新建項目編制一份總的驗證總計劃，并編制若干驗證計劃（VP）對不同子驗證總計劃進行支持。驗證總計劃是對整體的驗證策略進行概述，各同類系統編制單獨的驗證計劃，如空調系統驗證計劃、潔凈公用工程系統驗證計劃、清潔驗證計劃、工藝驗證計劃、分析方法驗證計劃等，這些驗證計劃會對特定系統/對象的驗證策略進行詳細描述，針對性更強且文件層次感更清晰。圖1-4-5為驗證總計劃與驗證計劃層級。

1.4.3.3　VMP的編制

VMP應當包含所有和驗證相關的操作和活動（包括設施、設備、程序、工藝等）。參考中國GMP、歐盟GMP及WHO等法規、指南的建議內容編寫，以下以新建項目為例進行闡述說明。

驗證總計劃是一個項目的綱領性文件，廠房、設施、設備以及工藝清潔、程序的確認/驗證方案等很多信息都要參考該文件，編寫前的首要工作即為搜集項目資料，尤其是項目背景信息及待驗證或確認項目的信息等。一般需要搜集以下信息：

①項目背景；

②關鍵項目人員和職責（組織架構圖及各干系部門/人員的職責）；

③詳細的設備清單（附帶設備的功能）；

④廠房及公用工程系統類設計說明（HVAC系統、水氣等系統描述）；

⑤生產工藝描述，包括：

a.工藝描述；

b.工藝流程圖（附關鍵過程參數和關鍵設備）；

c.關鍵質量屬性、關鍵工藝參數及其工藝要求范圍。

⑥生產區域描述；

⑦廠房設施圖紙，包括：

a.物流和人流圖；

b.工藝設備布局圖；

c.空調系統原理圖/流程圖；

d.水系統P&ID。

⑧實驗室相關的分析儀器清單；

⑨分析方法相關內容：檢驗方法、質量標準、分析方法清單；

⑩系統影響性評估結果（支持驗證矩陣的編制）；

消毒方法和方式（環境空間消毒和擦拭消毒）；

支持性文件，包括：

a.驗證管理體系文件；

b.文件管理規程；

c.偏差管理規程；

d.變更控制程序；

e.培訓管理程序；

f.維護和保養程序；

g.環境監測程序；

h.校準程序。

VMP必須通過所有相關部門（生產、工程、質量保證等）最高負責人的審批。

1.4.3.4　VMP的主要內容

（1）介紹和目的

①介紹：項目背景介紹和項目階段，項目標準（如中國GMP，FDA GMP或EU GMP）。

②范圍：界定VMP適用范圍。

③目的：闡述VMP的目的。

（2）驗證活動的組織結構

一般包含組織架構圖和以下關鍵活動職責：

①驗證總計劃的編制和維護；

②每類驗證項目的方案起草；

③驗證活動執行；

④報告和文件的編寫和控制；

⑤驗證過程中每個階段的具體驗證方案的批準；

⑥驗證所需的培訓；

⑦供應商和第三方咨詢服務公司的職責。比如供應商的職責，供應商通常負責調試、安裝/運行確認的方案實施、提供交付文件包和必要的培訓，用以支持驗證活動。咨詢服務公司職責通常依據合同的約定內容。

推薦為驗證職責編制矩陣，舉例如表1-4-1所示。

（3）待驗證的產品/工藝/廠房/設備描述

待驗證的產品/工藝/廠房/設備的描述主要包括：

①產品類型、工藝描述、工藝流程；

②設備描述；

③關鍵公用工程描述；

④自控系統；

⑤實驗室；

⑥如果需要，可增加預防交叉污染的措施，如人流、物流、消毒措施等。

（4）驗證策略

驗證策略是用來指導驗證活動的方法概述，總體闡述驗證流程和每階段驗證活動內容，為驗證活動提供依據。

通常根據驗證對象不同，將驗證策略分為廠房/設備/公用工程驗證策略、實驗室用儀器和設備驗證策略、分析方法驗證策略。完成以上驗證活動后，再進行產品的清潔驗證和工藝驗證。在本章1.4.3.5就廠房/設備/公用工程驗證策略、實驗室用儀器和設備典型的驗證策略進行闡述。

（5）需驗證產品/工藝/系統/方法列表

驗證總計劃中包含的所有驗證活動都應當以矩陣的形式進行總結和編寫。

新建項目驗證總計劃中所包含的項目，應基于設備/系統驗證生命周期的所有活動，也應當要包括那些用于確定工藝和系統的驗證狀態所用的分析方法的驗證。表1-4-2是一個簡單的設備/系統驗證矩陣示例，應依據系統影響性評估的結果和驗證策略編制。表1-4-3為分析儀器驗證矩陣示例，應根據分析儀器的分類和驗證策略進行編制。

列出所要驗證的產品/工藝，采用的驗證方法，即前驗證或同步驗證等。

列出所需要的分析方法驗證活動。

對于再驗證計劃，應列出再驗證活動。

如果需要，應列出設備/系統/工藝/程序的當前驗證狀態。

（6）驗證可接受標準制定的原則

凡法規、指南和藥典等國家標準有明確規定的項目，驗證合格標準不得低于法規、指南及標準的要求。

若合格標準的制定沒有可參考的藥典、法規標準等，應基于工藝要求制定合格標準，確保系統、設備或方法經過驗證后可以達到設計或合同規定的技術要求。

（7）驗證文件

驗證總計劃中應當對驗證文件的格式進行描述或指引。

驗證總計劃應該概括出項目的文件要求，確認工作管理應該包括一個全面的文件管理體系；當驗證總計劃是一個執行文件時，在其附屬的文件里應當包括具體內容如下：

①相關標準操作程序；

②相關維護程序；

③校準記錄和程序；

④確認和驗證方案（安裝確認/運行確認/性能確認，計算機化系統、清潔、分析方法、工藝等）；

⑤供應商/工程支持文件；

⑥培訓和證明記錄；

⑦變更控制。

（8）所需SMP和SOP

給出以下管理要求，或列出所有相關SMP和SOP，一般包含：

①驗證管理；

②相關的維護程序；

③校準記錄和程序；

④驗證總計劃、確認和驗證方案/報告的格式、編號、版本控制；

⑤文件審批流程；

⑥環境監測；

⑦偏差處理；

⑧培訓管理；

⑨變更控制。

應當按照公司的變更控制程序對物料、設備或工藝（包括分析技術）的變更進行控制。對于一個新建工程項目，項目全過程的變更控制應記錄歸檔，在確認工作中應長期保存。在項目早期，設計變更、建造變更、調試變更要按照GEP規定處理；在工程變更管理流程中質量部可以不參加，因為這些變更和工程的技術管理相關聯。但是，工程變更管理系統應該允許質量部審核和批準，并在滿足以下條件的情況下允許質量部參與變更。

①變更改變影響評估結果（如：導致一個初始評估為間接影響的系統變為一個直接影響系統，反之亦然）。

②在設計概念方面有一個基礎性的變更。

③對于初始的用戶要求或用戶需求標準的變更導致了偏差。

通過系統影響性評估，質量部開始參與變更控制，正式的質量變更控制程序適用于設施、設備及相關輔助系統的確認活動，并在生命周期內維持其確認狀態。

（9）計劃和時間表

驗證總計劃中應當要對完成整個驗證所需的人員（包括所需的培訓）、設備和其他特殊要求進行估計，整個項目的時間安排及子項目的詳細規劃，這個時間安排可以包括在上述的驗證矩陣中，也可單獨編制。驗證時間安排需要定期更新，推薦使用project軟件制作“甘特圖”。

一旦系統影響性評估完成，應當制定一個詳細的日程表；并完成對系統測試先后順序的確定，以及系統相互獨立性和它們支持設施的確定。一個新的和更改的設施的測試順序，應該整合確定工作和總體建造、調試、啟動的時間表，以便能協調工程承包商的工作和相關的文件工作；每一個設備、控制或系統通過評估確定它們的先后順序，目標是使重復作業最小化，確保執行的程序已經包含了用來支持確認工作的良好的工程和相關文件工作。

通過前期驗證總計劃收集的信息，編制時間進度時考慮到里程碑時間³。編制時要注意各系統的驗證前提條件，舉例如下。

①純化水性能確認完成后才能進行注射用水和純蒸汽的性能確認。

②純蒸汽性能確認完成之后才能進行蒸汽滅菌柜等使用純蒸汽的設備的運行確認。

③純蒸汽性能確認完成之后才能進行在線滅菌工藝驗證。

④清潔驗證前必須完成清潔取樣方法開發和測試方法的確認。

⑤工藝驗證前必須完成中間體和產品的分析方法驗證/確認。

⑥空調凈化系統系統性能確認靜態驗證期間，所驗證潔凈區內不能進行其他設備調試和驗證。

有些驗證活動可以交叉進行，比如在空調凈化系統性能確認動態測試期間，可以進行模擬工藝驗證。

驗證計劃的制定與驗證設備和實施人員密不可分，要充分了解驗證的設備和參與人員的數量。在保證工期的情況下，合理的資源配備要求，一個驗證人員每天的工作時間不能超過24小時；否則證明配備的資源不夠，應增加參與人員。

（10）已有參考文件的列表

已有參考文件包括驗證總計劃在編制過程中參考的法規和指南、SOP、設計圖紙、用戶需求說明等。

（11）驗證總計劃總結報告要求

在驗證總計劃完成后，應編制驗證總計劃總結報告，對驗證矩陣約定的內容進行追溯，確認是否完成、偏差是否關閉以及對各項目實際完成時間等信息進行總結。

（12）驗證狀態的維護

確認和驗證不是一次性的行為。首次確認或驗證后，應當根據產品質量回顧分析情況進行再確認或再驗證。關鍵的生產工藝和操作規程應當定期進行再驗證，確保其能夠達到預期結果。

對設備/系統和工藝，包括清潔方法應當進行定期評估，以確認它們持續保持驗證狀態。

當影響產品質量的主要因素，如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產設備、生產環境（或廠房）、生產工藝、檢驗方法等發生變更時，應當進行確認或驗證。必要時，還應當經藥品監督管理部門批準。

首次驗證結束后，需要制定年度驗證總計劃，結合日常維護保養規程協同保證設備/系統持續滿足驗證狀態。

1.4.3.5　典型的驗證執行策略

不同驗證對象的驗證策略通常分為以下幾類。

（1）廠房/設備/公用工程驗證策略

依據設備清單、工藝流程圖、潔凈分區圖、空調系統原理圖、水系統P&ID圖等資料進行系統影響性劃分和評估；根據評估的理由，對系統進行分類（直接影響、間接影響系統或無影響系統），并對分類結果進行審核和批準；系統影響性評估的結果能給驗證提供一個基礎，哪些系統僅服從于GEP進行調試，哪些系統還需要額外的確認活動。直接影響系統的設計和實施應符合GEP要求，另外也要服從GMP規范；間接或無影響系統僅需要遵循GEP的要求進行設計、安裝和調試。圖1-4-6為廠房/設備/公用工程確認策略。

在整個驗證流程內應采用基于風險評估的方法，各階段風險評估的方法詳見本書相關章節的描述。此外，推薦在驗證周期中采用調試和確認整合的方法，這樣能減少確認的時間和花費。調試和確認關系、GEP和調試工作的要素，應該為直接影響系統確認活動的成功提供支持，而確認活動的成功是工藝驗證成功的基礎。在驗證總計劃中應當描述各階段的先決條件、執行流程、關鍵的可接受標準，各驗證階段的具體指導，如果有相關驗證管理體系SOP，可以直接引用，而不用進行詳細描述。

由于獨立的計算機化系統的復雜性，通常在以上確認流程外還需要額外的確認活動，此處不再贅述，具體參見本書計算機化系統驗證章節。

（2）實驗室用儀器和設備驗證策略

分析儀器應根據它們的復雜程度和實際使用目的進行分類，確定確認活動。圖1-4-7為分析儀器及其輔助設備驗證策略。

分析儀器及其輔助設備確認可分成幾個階段：設計確認（DQ），安裝確認（IQ），運行確認（OQ），性能確認（PQ）。按照美國藥典（United States Pharmacopoeia， USP）<1058>的要求，將分析儀器和檢驗的輔助設備分為A、B、C三類。

①A類通常指沒有測量能力或校準要求的標準設備，其中供應商對基本功能的標準作為用戶需求被接受。A類設備與用戶需求的符合性可以通過目視觀察其操作來確認，并以文件記錄，不需要獨立的確認過程。

②B類通常包括提供測量所得數值的標準設備和儀器，以及控制需要校準的物理參數（例如溫度、壓力）的設備，其中用戶需求通常與供應商的功能標準和操作限度相同。B類儀器或設備對用戶需求的符合性是按照該儀器或設備的標準操作程序來測定的，并在IQ和OQ中以文件記錄。

③C類通常包括具有計算機化分析系統的分析儀器，其功能、操作和性能限度應該符合特定分析需求。C類儀器對用戶需求的符合性通過具體的功能測試和性能測試來測定。C類儀器應進行完整的確認。

1.4.4　驗證文件管理

1.4.4.1　驗證文件法規要求

中國GMP（2010年修訂）中描述，“企業應當確定需要進行的確認或驗證活動，以證明有關操作的關鍵要素能夠得到有效控制”。而所有的驗證活動終將以文件的形式來體現，文件是對所執行的驗證活動整個過程的記錄，是這一系列證明活動的客觀依據。

每一個獨立的驗證對象都應有一套全面且完整的驗證文件。正如質量體系文件在質量管理中的地位和作用一樣，驗證文件在驗證活動中也有著非常重要的作用，它是驗證活動執行方法的指導性文件，是驗證過程及結果的記錄，也是驗證完成的客觀證據，同時也是指導生產運行的參考文件。

驗證文件應當有明確的文件管理流程，有獨立且唯一的文件編號，應當至少經過質量部門的審核和批準。

（1）中國GMP（2010年修訂）附錄“確認與驗證”——第四章 文件

第六條　確認與驗證方案應當經過審核和批準。確認與驗證方案應當詳述關鍵要素和可接受標準。

第七條　供應商或第三方提供驗證服務的，企業應當對其提供的確認與驗證的方案、數據或報告的適用性和符合性進行審核、批準。

第八條　確認或驗證活動結束后，應當及時匯總分析獲得的數據和結果，撰寫確認或驗證報告。企業應當在報告中對確認與驗證過程中出現的偏差進行評估，必要時進行徹底調查，并采取相應的糾正措施和預防措施；變更已批準的確認與驗證方案，應當進行評估并采取相應的控制措施。確認或驗證報告應當經過書面審核、批準。

第九條　當確認或驗證分階段進行時，只有當上一階段的確認或驗證報告得到批準，或者確認或驗證活動符合預定目標并經批準后，方可進行下一階段的確認或驗證活動。上一階段的確認或驗證活動中不能滿足某項預先設定標準或偏差處理未完成，經評估對下一階段的確認或驗證活動無重大影響，企業可對上一階段的確認或驗證活動進行有條件的批準。

第十條　當驗證結果不符合預先設定的可接受標準時，應當進行記錄并分析原因。企業如對原先設定的可接受標準進行調整，需進行科學評估，得出最終的驗證結論。

（2）歐盟GMP附錄15“確認與驗證”

在藥品的生命周期中，良好的文件管理對于知識管理有著非常重要的作用。

確認與驗證產生的所有文件都應當由藥品質量管理體系規定的人批準和授權。

在復雜的驗證項目中，應詳細闡明文件之間的內在關系。

制定驗證方案的時候，應明確關鍵系統、屬性、參數及相關的可接受標準。

確認文件在適當的時候可以合并，例如IQ和OQ的文件可合并為同一份文件。

如果驗證方案和其他相關文件記錄由驗證服務第三方提供，應當由企業內部的相關人員確認其適用性，滿足內控標準后方可批準。在使用之前，可使用附加的文件或測試對供應商提供的方案進行補充。

在執行期間，對已批準方案的任何重大變更，如可接受標準、操作參數等，均需按照偏差記錄在冊，并進行科學合理的評判。

若驗證結果不符合預定的可接受標準需作為偏差處理，并按照內部規程進行全面調查。任何與偏差關聯的東西都應當在驗證報告中進行討論。

驗證的評價和結論都應當被報告，且結果應與可接受標準比對，對可接受標準的任何后期變更都應當進行科學的評判，并在驗證結果中做出最終建議。

由相關的負責人對確認與驗證過程中的階段性放行，既可以作為驗證報告批準的一部分，也可以是單獨的總結文件。因某個可接受標準未達到或偏差未關閉，并通過評估確定對下一階段活動無顯著影響，可以有條件的放行進入下一階段。

1.4.4.2　驗證文件分類

驗證文件主要包括驗證總計劃、風險評估、驗證方案、驗證原始記錄、驗證報告及實施驗證過程中形成的其他相關文件、記錄或資料。對于一個新建項目全套的驗證文件包括以下幾個方面。

（1）驗證總計劃/驗證計劃

中國GMP（2010年修訂）中明確規定：“企業應當制定驗證總計劃，以文件形式說明確認與驗證工作的關鍵信息”。驗證總計劃是指導項目或新建工廠進行驗證的綱領性文件，也是對整個項目驗證工作情況的總述。

除了驗證總計劃外，企業可根據項目情況及驗證管理體系文件要求針對各個單體/車間/系統制定更詳細及具有指導性的子驗證總計劃/驗證計劃。

待企業進入正常生產狀態后，每年還需制訂或更新年度驗證總計劃以確保廠房、設施、設備、檢驗儀器、生產工藝、操作規程和檢驗方法等能夠持續穩定地運行而滿足生產需要。

（2）風險評估

驗證的范圍和程度要經過風險評估確定，風險評估過程應形成文件，識別需要進行驗證的測試項目，在方案編制之前完成。

（3）驗證方案

驗證方案是驗證執行的主要指導性文件。其描述驗證執行過程的測試項目、測試方法及接受標準。驗證的每個階段都有對應的方案，并在驗證活動執行前制定完成。驗證方案一般包括但不局限于以下內容：

①驗證目的與范圍；

②人員職責；

③對驗證對象（工藝、方法、設備/系統）的描述；

④風險評估的結果，包括對關鍵工藝參數的描述；

⑤驗證需要使用的儀器設備；

⑥驗證測試項目、測試方法及接受標準；

⑦驗證過程采用的分析方法；

⑧驗證過程中涉及變更、偏差的處理措施。

（4）驗證報告

驗證報告是對驗證執行過程的記錄，也是對測試結果的匯總評估。驗證報告中應給出驗證執行的最終結論，該結論應對設備/系統日常的正常運作或對生產具有指導作用。

一份完整的驗證報告中，需包含但不僅限于以下內容：

①驗證執行的時間周期；

②驗證方案中規定的中間過程控制及所有方案中規定測試項的測試結果及數據分析匯總；

③對所有獲得的相關結果的回顧、評估以及與接受標準的對比；

④未解決問題的清單；

⑤對于驗證方案的偏差或驗證活動中出現的偏差的評估，以及未完成的改正或預防性措施的清單；

⑥對于整個驗證的正式批準或拒絕。

1.4.4.3　驗證文件編制

（1）編制原則

所有待執行、正在執行或執行完畢的驗證過程都需要有驗證文件的支持。針對不同的驗證過程需要編制對應的驗證文件，驗證文件需要遵循GMP文件的編制原則。

①系統性　由質量保證QA統一分類，由專門的驗證人員配合進行編碼及格式設計，同時進行記錄。

②準確性　文件與編碼逐一對應，一旦某一文件終止使用，此文件編碼即告作廢。

③可追蹤性　根據文件編碼系統規定，可隨時查詢文件的變更歷史。

④穩定性　文件編碼系統一經規定，一般情況下不得隨意變動，以保證系統的穩定性。

⑤相關一致性　文件一經修訂，須擬定新的修訂號，同時調整因該文件修訂時引起的相關變動。

（2）編制時間要求

①驗證計劃一般在驗證項目開始時進行編制。

②驗證方案需在驗證執行前編制并完成審核批準。

③驗證報告應在驗證執行后根據驗證過程記錄完成編寫。

④當驗證對象驗證有效期到期時或發生偏差或者變更經評估后需進行驗證時，應重新編制驗證文件并進行再驗證。

（3）編制格式要求

驗證文件應按照特定的文件格式進行編制，文件格式可由企業GMP文件標準進行規定，一旦規定生效，所有的驗證文件格式均應統一按照規定執行。

文件題目：應能清楚說明文件的性質。

文件編號：按照企業的文件編號管理規程進行編制。

1.4.4.4　驗證文件生命周期

與設施、設備和程序的管理一樣，文件管理也有相應的生命周期過程，通過整個生命周期過程的分階段控制，確保驗證文件管理符合相應的法規和程序要求。圖1-4-8為驗證文件管理生命周期示意圖。

（1）驗證資料收集

驗證文件編寫前需收集所需資料，如部件清單、P&ID、設備安裝手冊、設備使用和維護保養手冊等資料。

（2）驗證方案起草

編寫驗證方案前（包括對已有文件的更新或定期回顧后更改），首先確定驗證文件名稱和編號，按照已確定好的文件標準格式（如：字體、字號、頁眉、頁腳等），根據前期收集的資料，從專業技術、法規管理、生產適用性等方面綜合考慮和確定驗證文件內容。

方案的格式和結構應該統一按照企業GMP文件標準執行，語言簡潔易懂，清晰準確。

（3）驗證方案審核

驗證方案完成編制后須經過相關職能部門的審核。審核人員的簽字確保文件準確可靠，審核人員通常是專業技術人員，一般包括質量部門和驗證對象的使用部門及其他相關部門的人員。

對驗證方案進行審核時應包括對驗證方案格式及內容的審核。對驗證方案內容審核時一般從法規、技術和管理的角度確認文件內容符合性。

（4）驗證方案批準及生效

驗證方案在經過所有相關審核人員審核無誤后經質量管理負責人批準，批準后方案方可生效使用。

（5）驗證方案培訓

驗證方案批準生效后，驗證實施前應組織相關人員進行培訓，確保所有參與驗證執行的人員（包括在測試記錄中簽名的人員）的資格，并確認測試參與者掌握方案的內容，了解測試流程和方法及出現差異或偏差的解決流程與方法。

（6）驗證執行及驗證記錄的匯總

驗證執行必須按照已批準的驗證方案執行。驗證實施過程中使用的記錄格式為經過批準的格式；所記錄的信息應及時、真實、清晰、正確、完整；在驗證執行過程中及時收集編寫驗證報告所需的資料，測試完成后對測試數據進行搜集、整理和匯總。

（7）驗證報告起草

驗證執行完畢后需根據所記錄的測試數據起草驗證報告，驗證報告中的結論需明確寫出測試的結果是否符合要求，并對測試結果提出評價和建議。偏差處理按方案規定的偏差處理要求填寫偏差報告（如果必要）。

（8）驗證報告審核

與驗證方案一樣，在報告編寫完成后須對驗證報告進行審核：對照已規定的文件標準格式（如：文件編號、版本號、字體、字號等）檢查相應的內容，此項工作可由文件管理人員負責。

驗證報告內容審核：從法規、技術和管理的角度，確認文件內容符合性，此項目工作由相應技術專業工程師或管理人員負責。

（9）驗證報告的批準

驗證報告需經過批準，批準人應當是質量管理負責人。

（10）驗證文件的存檔

按企業對文件的管理規定對文件包括電子版文件和紙質版文件進行保存和歸檔；驗證文件應長期保存。