這樣一來，新莽王朝在南陽郡和潁川郡潁陽、郟縣一線以南的勢力，除岌岌可危的小城襄城（今河南省襄城縣）、父城（今河南省平頂山市西北）外，只有孤懸的南陽郡城宛城。宛城是當時的著名都會，“西通武關”，“北連中原，東通吳會……南控蠻越”，地理位置非常重要。宛城一失，襄城、父城等小城更無法據守，整個潁川郡便只好放棄。漢軍若得宛城，則有了鞏固的根據地，主力既可北取新莽王朝的關外重鎮洛陽，又可以西進武關（今陜西省丹鳳縣東南），直逼新莽王朝的都城長安，危及新莽王朝的統治。特別是漢政權的建立，設百官，立天子，樹旗號，公開與新莽王朝分庭抗禮，在政治上有號召力；組織較為嚴密，事有所司，眾有所領，力量強大。這使王莽“聞之憂懼”，成為新莽王朝的嚴重威脅。王莽為鞏固自己的統治，宛城勢在必救。他調集重兵，企圖一舉撲滅漢軍，除掉心腹大患。這樣，一場大戰就不可避免了。

地皇四年（23年）三月，王莽任命大司徒王尋、大司空王邑為統帥，征調“天下能為兵法者六十三家，數百人，并以為軍吏”。王莽一面要王尋、王邑“選練武衛，招募猛士”，一面命“州郡各選精兵，牧守自將”，集會洛陽。當時“定會者四十二萬人，余在道不絕”。王莽除從各州郡征調物資，又“傾府庫以遣邑”，讓王尋、王邑“多赍珍寶、猛獸”，“欲視富饒”，“以助軍威”，“用怖山東”。王莽幾乎征調了一切可以征調的軍隊，并征用了全部資財，用以進行這場生死攸關的戰役。

在這一系列準備工作完成之后，五月，王尋、王邑統率會集起來的各州郡兵，號稱百萬，浩浩蕩蕩地直奔潁川。對這次新軍出師盛況，史書上做了這樣的描述：“旌旗輜重，千里不絕”，“車甲士馬之盛，自古出師未嘗有也”。

漢軍得知新軍由洛陽南下的消息，立即派太常偏將軍劉秀等將兵數千人邀擊于潁川西北的陽關（今河南省禹縣西北）。由于諸將被新軍的聲勢所嚇倒，慌忙逃回，“馳入昆陽”，而使漢軍失利。

王尋、王邑在潁川郡，又會合了被漢軍擊敗的嚴尤、陳茂的殘部，一起殺奔昆陽而來。

當時昆陽城內的漢軍只有八九千人，面對“軍陳數百里”的新軍，加之初戰的失利，昆陽籠罩著惶惶不安的氣氛。面臨強大敵人，不少將領十分恐懼，怕再見不到自己的妻子兒女了，打算放棄昆陽，往其他幾個縣城疏散。

在大敵當前、內部軍心浮動的情況下，年輕的劉秀既沒被新軍的氣勢洶洶所嚇倒，也沒有因為陽關初戰失利而灰心喪氣。他冷靜地分析了當時的形勢，提出了自己的主張。他指出：雖然昆陽城“今兵谷既少，而外寇疆大”，但只要“并力御之，功庶可立”，表示出戰勝強大敵人的堅定信心。接著，他進一步論述不能放棄昆陽的理由，他說：大敵當前，“如欲分散，勢無俱全。且宛城未拔，不能相救。昆陽既破，一日之間，諸部亦滅矣。”

諸將平時看不起劉秀，但在萬分急迫之下，都慌了手腳，只好向劉秀請教。劉秀周密部署：令王鳳、王常堅守昆陽城；自己和宗佻、李軼出城到定陵、郾城等地收集援兵，伺機對敵軍實行內外夾攻，以克敵制勝。劉秀如此從容不迫，指揮若定，表現出卓越的軍事素質。

劉秀的主張是正確的。攻入潁川郡的漢軍是一支鉗制部隊，它的作用，一方面擴大漢軍的控制地區，擴充隊伍，收集資財，支援圍困宛城的漢軍主力；另一方面則鉗制潁川郡的新軍，使其不能援救宛城，這樣就掩護了主力隊伍加緊攻擊宛城。如果在新軍大軍壓境之時放棄昆陽而不守，部隊分散，圍困宛城的主力又不能抽出兵力援救，必被新軍各個擊破。“諸部既滅”，圍困宛城的主力就失去了屏障，新軍揮戈直指宛城，“宛城未拔”，漢軍主力便將處于堅城之下，后面大軍乘之，在這腹背受敵的危境中，被擊潰或被殲滅的結局是非常明顯的。因此，堅守還是放棄昆陽，關系到漢軍生死存亡的大局。

劉秀率宗佻、李軼等十三騎趁新軍對昆陽尚未合圍之前，借著昏黑的夜色，突出南門，沿昆水北岸急馳向東，到定陵、郾城等地調集援兵。

王尋、王邑所率領的新軍，根本任務是路經昆陽南下去進攻圍困宛城的漢軍主力。但當新軍到達昆陽城下的時候，王邑就想把昆陽圍困起來。嚴尤雖然在育陽曾敗于漢軍，但在謀略上還是略勝王邑一籌。他勸王邑不要屯重兵于昆陽城下，而應把主攻方向定在圍困宛城的漢軍主力。他說，“昆陽城小而堅”，不易攻下，“今假號者在宛，亟進大兵，彼必奔走；宛敗，昆陽自服”。如果王邑把軍鋒直指宛城，漢軍主力不僅腹背受敵，而且無法集中，加上新軍數量和裝備上的優勢，漢軍的失利就會成為定局。然而，王邑是個無戰略頭腦的莽夫，依恃自己是王莽的近親和心腹，總攬軍事指揮大權，驕橫不可一世，剛愎自用，以為只憑軍事優勢就可以一舉蕩平昆陽，然后鼓行而前，直逼宛城。他說：“今將百萬之眾，遇城而不能下，何謂邪？”“百萬之師，所過當滅。今屠此城，喋血而進，前歌后舞，顧不快邪！”他沉溺于眼前的小利和為攫獲虛榮，遂下令把昆陽“圍之數十重”，“列管百數”，把眾多的軍隊屯聚在小小的昆陽城下，“旌旗蔽野，埃塵連天，鉦鼓之聲聞數百里”，但兵力無法展開，數量上的優勢不能充分發揮。小而堅固的昆陽，卻正好便利于漢軍的防守，八九千人的漢軍憑城據守，彌補了數量上的缺陷。據守昆陽的漢軍，大部分是由起義的農民組成的，王鳳、王常等將士對新莽王朝的反動統治都有刻骨的仇恨，因此，上下齊心，同仇敵愾，威武不屈，作戰英勇頑強。盡管王邑令造“云車十余丈，瞰臨城中”，向昆陽發起猛烈進攻，“積弩亂發，矢下如雨”，使“城中負戶而汲”，“或為地道”，或用“車輣撞城”，日夜攻喊不止，但都被守城的漢軍挫敗。漢軍堅守昆陽，不僅鉗制了新軍，保證了漢軍主力攻取宛城，同時，也為劉秀、宗佻、李軼等調集援兵爭取了寶貴的時間。

新軍久攻昆陽不下，嚴尤又建議王邑：“‘歸師勿遏，圍城為之闕。’可如兵法，使得逸出，以怖宛下。”王邑沒有采納。“王鳳等乞降，不許”，堅持屠城的錯誤戰術。王邑等自以為攻取昆陽“功在漏刻”，“意氣甚逸”，失去了挽回戰爭敗局的任何可能。

正在王邑得意揚揚的時候，六月初一，劉秀、宗佻、李軼等調集的定陵、郾城等地的援軍開到昆陽城東一帶，對新軍實行戰略反攻。對于漢軍援軍的到來及其可能引起的戰局變化這一嚴重情況，作為一軍統帥的王邑沒有進行任何必要的分析和認真的研究，仍然迷信于軍事上的優勢，不把漢軍援兵放在眼里。當漢軍的援兵先鋒部隊步騎千余人，在劉秀率領下在距新軍四五里的地方列好進攻的陣勢時，王邑恃強輕敵，倉促間只派數千人臨陣迎戰。劉秀率先沖擊，新軍被“斬首數十級”。漢軍諸將驚奇地說：劉將軍平時見小敵怯，今見大敵卻如此英勇。故上下同心，拼死殺敵，連戰連勝，殲新軍千余人，新軍潰不成軍。漢軍取得了戰略反攻的首戰勝利。

毛澤東在《論持久戰》中指出：“優勢而無準備，不是真正的優勢，也沒有主動。懂得這一點，劣勢而有準備之軍，常可對敵舉行不意的攻勢，把優勢者打敗。”這是非常精辟的論斷。新軍與漢軍援兵的首次戰斗正是這樣。新軍四十余萬，對于只有數千人的漢軍援兵，無論從數量上、裝備上都占有絕對的優勢。但由于王邑輕敵麻痹，毫無準備，輕率決定派數千人迎敵，面對漢軍援兵則失去了優勢。漢軍援兵雖然對整個新軍說來，明顯地處于劣勢，但在局部，又處于戰役的主動地位，因此，一戰而勝，再戰又捷。“諸將既經累捷，膽氣益壯，無不一以當百”。而新軍作戰兼旬，不能攻拔昆陽，又迭敗于漢軍援兵，軍隊疲憊，士氣低落。新軍前阻堅城，后有漢軍援兵，腹背受敵，兩面作戰，處于被動地位。

此時，漢軍主力已拔宛城三日，但由于軍情隔絕，加之更始政權初創，統一指揮協同作戰能力較差，漢軍主力沒有驅師援助昆陽，這對堅守昆陽和援救昆陽的漢軍都是不利的。劉秀等人清楚地看到自己的不利地位，如果與新軍進行一個一個陣仗的爭奪，稍不慎，便有被擊破和被消滅的可能；他同時又看到王邑麻痹輕敵，調動無方，所率隊伍各部是從各郡抽調來的，互不熟悉，戰斗配合不協調的弱點。于是，劉秀一方面制造了一個宛城已被攻克的假戰報，用箭射入昆陽城中，鼓舞守城漢軍士氣；同時又故意把假戰報泄漏給新軍，瓦解敵人軍心。另一方面，他決定組織“敢死者三千人”，突擊新軍的指揮中樞——中軍，打亂新軍的指揮系統。

漢軍敢死隊在劉秀率領下，穿插于新軍各部之間，由昆陽城東穿插迂回到城西昆水（今灰河），又從昆水上直沖新軍中軍。面對漢軍敢死隊的攻擊，王尋、王邑仍不放在心上，既沒有對昆陽城內防守的漢軍部署切實有效的防御，也沒有集結更優勢的兵力對漢軍的敢死隊進行強有力的反擊，而是“敕諸營皆按部毋得動”，“自將萬余人行陣”，“獨迎”漢軍。在漢軍敢死隊的攻擊下，王尋、王邑所率新軍大敗，其余各部“不敢擅相救”，漢軍乘勝殺了王尋。昆陽城內的王鳳、王常等見新軍陣勢大亂，率軍從城內殺出，“中外合勢，震呼動天地”。新軍兵敗如山倒，向北逃竄，“走者相騰踐，奔殪百余里間”。這時正趕上雷聲滾滾，狂風夾著暴雨迎面撲來，“滍川盛溢”，北逃的新軍“士卒爭赴，溺死者以萬數，水為之不流”。王邑帶著身邊殘部數千人，踏著被淹死的士兵的尸體渡過滍水（今河南省葉縣北大沙河），逃到洛陽。從各郡征調來的殘部“各還歸其郡”，漢軍“盡獲其軍實輜重、車甲珍寶，不可勝算。舉之連月不盡，或燔燒其余”，獲得了昆陽之戰的大勝利。

昆陽之戰，已經初步顯示出劉秀過人的軍事才干和卓越的軍事思想。

開戰之初，雙方兵力懸殊，王尋、王邑軍四十余萬，糧草兵備千里不絕，又有虎豹等猛獸助陣；劉秀軍守昆陽九千，分散在定陵、郾城等地者也不過一萬余人，合計兵力二萬，雙方兵力二十比一。劉秀面對強敵，冷靜分析了軍事形勢，確立了戰略戰術方針。

其一，孫子云：“紛紛紜紜，斗亂而不可亂也”，“亂出于治，怯生于勇，弱生于強。治亂，數也；勇怯，勢也；強弱，形也。”劉秀冷靜分析了客觀形勢，在強敵壓境之時，我方決不能亂，必須穩定軍心，說服王鳳等“我專為一”，集中兵力，死守昆陽，抗擊新軍；如若分兵自保，宛城未克，漢軍主力不可能來援救，昆陽必失，頃刻之間全軍覆沒，玉石俱焚。他提出的集中兵力與新軍一搏以求生存的方略，不僅說服了昆陽守軍，也得到定陵、郾城將士的支持，實現了孫子所言“道者，令民與上同意也，故可以與之死，可以與之生，而不畏危”。民心、軍心的向背是決定戰爭勝負的關鍵。劉秀的膽識贏得了軍心，萬眾同心，在昆陽與新軍決戰。

其二，劉秀根據“昆陽城小而堅”，易守難攻的特點，確定以九千兵堅守昆陽城，抗擊尋、邑幾十萬大軍的圍攻，正是運用孫子“死地則戰”，“死地，吾將示之以不活。故兵之情，圍則御，不得已則斗，過則從”，“投之亡地然后存，陷之死地然后生”的用兵原則，即所謂置之于死地而生。他告訴全軍將士已身陷敵人四十余萬大軍的包圍，身處絕境，只有殊死戰斗，才能求生存。所以劉秀統領的軍隊總計不過二萬，但可以一當十，十當百。

其三，王尋、王邑拒絕嚴尤的正確意見，過分逼迫漢軍，又不允許昆陽守軍投降，致使五月圍困昆陽，攻城月余不得下，師疲勞頓，士氣怠惰。劉秀深知“三軍可奪氣，將軍可奪心”，“善用兵者，避其銳氣，擊其惰歸”，趁新軍松懈疲憊，在昆陽城東南予以挫敗，挫其銳氣，動搖敵心，同時以事實說明新軍是可以戰勝的，“諸將膽氣益壯，無不一當百”，鼓舞了士氣。此外，也迷惑了新軍，王尋、王邑摸不清漢軍主力從何方進攻。

其四，孫子云：“兵者，詭道也”，“故形人而我無形”。也就是說指揮戰爭是一種詭詐行為，施用各種陰謀詭計欺騙敵人，使其不知虛實，捉摸不定。劉秀巧妙地運用孫子“誑事于外”的方法，在決戰前夕，指使人偽造攻克宛城的捷書，通報昆陽城中的王鳳、王常等守軍以堅其心；又假裝遺失捷書，故意讓新軍拾得，使新軍生疑動搖。劉秀所布的疑陣一石二鳥，既迷惑了敵人，又鼓舞了己方士氣。

其五，劉秀深知兵貴神速，“出其所不趨，趨其所不意”，把此次戰役的突破口選在昆陽城西。劉秀親自率三千敢死隊搶渡昆水直沖敵軍“中堅”，是使用孫子的“擒三將軍”之法，乃“摧其堅，奪其魁，以解其體”，是“擒賊擒王”的戰術。劉秀乘銳擊潰王尋、王邑軍，昆陽城中漢軍乘勢沖出，內外夾擊，新軍全線崩潰，棄尸百里，王莽四十余萬大軍幾乎全部覆沒。

昆陽之戰的偉大意義還在于它是漢軍與新莽政權的一場戰略大決戰，昆陽大捷消滅了新莽新軍的主力，敲響了新莽政權的喪鐘。是年九月，漢軍攻入長安，王莽被殺，新莽政權滅亡。