公元前246年，莊襄王去世，嬴政即位為秦王。按照秦國的制度，國君年滿22歲要舉行冠禮，然后才能處理國政。嬴政即位時由于年少，國政由相國呂不韋把持，并尊呂不韋為“仲父”（即次父）。呂不韋既把持朝廷，又與太后（趙姬）偷情。他見秦始皇日漸年長，怕被發現，想離開趙太后，但又怕太后怨恨，所以獻假宦官嫪毐給太后，嫪毐假施腐刑，只拔掉胡子就進入宮中。秦始皇日漸長大，于是他們就騙秦始皇，說太后寢宮風水不好，應搬離這里，秦始皇信以為真。于是他們搬到離秦始皇較遠的地方，結果太后在這里生下了兩個私生子，而假宦官嫪毐亦以王父自居。在太后的幫助下，嫪毐被封為長信侯，領有山陽、太原等地，自收黨羽。這是太后在秦王嬴政親政前通過嫪毐而奪取權力的陰謀，以便她在秦王嬴政親政后能夠繼續干預政事。同年，呂不韋把在他主持下，由賓客們“上觀尚古，刪拾《春秋》，集六國時事”“兼儒墨”“合名法”而撰成的雜家著作《呂氏春秋》一書，公布于咸陽城門之上。書中提道：“天下，非一人之天下。”并指出對其書有“能增損一字者賞千金”，妄圖使自己的政治主張和學說定為至尊，并在秦王嬴政親政后，仍以“仲父”加老師的身份對其進行教導，以便實現他的意圖，進而鞏固自己的地位和權勢。此時的嫪毐經過在雍城的長年經營，建立了自己龐大的勢力，他是繼呂不韋之后又一股強大的政治勢力。

秦王嬴政自即位到親政的八年時間里，一切政事都由太后趙姬、呂不韋和嫪毐決斷。呂不韋、嫪毐兩人不僅為相封侯，而且先后與太后趙姬私通，結成了一個腐朽墮落的政治集團，左右著朝政。當時宦官中流傳著“與嫪反乎？與呂反乎？”的言論，嚴重地危害了秦政權的鞏固和發展，更不利于秦王嬴政統一天下大志的實現。在這種情況下成長起來的秦王嬴政，由于不甘心做傀儡而養成了剛毅、獨斷的性格。秦王九年（公元前238年），22歲的秦王嬴政在雍都蘄年宮舉行加冠、佩劍典禮，標志著國君親理政事管理國家的開始。四月，正當秦王嬴政要舉行典禮之際，嫪毐盜用秦王御璽及太后璽征發縣卒、衛卒、官騎等軍隊發動武裝政變，向秦王居住的蘄年宮進攻。秦王嬴政得到消息后，果斷決定派相國昌太君、昌文君率兵鎮壓，雙方軍隊戰于咸陽，嫪毐兵敗后落荒而逃，沒過多久便被逮捕。參加叛亂的衛尉竭、內史肆、佐弋竭、中大夫令齊等二十余人被殺。秦王嬴政將嫪毐五馬分尸，曝尸示眾；其舍人被發配到屬地四千家。同時又把母親趙姬關進雍都的咸陽宮，殺掉了她與嫪毐私通所生的兩個兒子。第二年，秦王嬴政為消滅政敵，以嫪毐事牽連呂不韋為由，下令免除呂不韋的相職，并指責他無功、無親于秦，最后呂不韋畏罪自殺。秦王嬴政執政后，在兩年之中就解決了嫪毐、呂不韋集團，將政權集中在自己之手，初展了他的雄才大略。