1857年秋天，腓特烈·威廉四世的精神錯亂問題更加嚴重。次年11月，他被迫放棄皇權，任命弟弟普魯士親王威廉成為攝政王。威廉親王一上臺，便解除了首相曼陀菲爾的職務，俾斯麥在法蘭克福的活動也告一段落。

威廉親王不如哥哥有政治天賦，他頭腦簡單、資質平庸，但他性格更堅韌，目標堅定，也能謙虛納諫，一貫重用他認為可靠的大臣，而且正義感強。但是，他缺乏政治頭腦，始終把自己的軍人身份擺在首位，相比政治，他對軍隊管理更感興趣，認為自己只屬于軍事這一領域，他最遠大的理想僅僅是成為德意志邦聯的永久總司令。如果能獲得這一職位，他并不在意德意志的其他問題。對于國內政治，他是傳統的保守派，痛恨《十字軍報》一派和他們的陰謀詭計，認為他們的所作所為侮辱了自己的道德感。他始終記得，曼陀菲爾一手促成了“奧爾米茲之恥”這一普魯士最深的恥辱。他和曼陀菲爾及其《十字軍報》一派針鋒相對，他的敵意更多地出自道德上的不滿，而非政治對立。解雇曼陀菲爾后，他不得不組建新的普魯士內閣，現實促使他選擇溫和的自由派。

威廉親王任命霍亨索倫家族的查爾斯·安東親王為普魯士首相。查爾斯·安東親王曾是霍亨索倫—西格馬林根公國的最高統治者，但為了加入普魯士王室，他放棄了公國的主權地位。查爾斯·安東親王的長子利奧波德是西班牙王位候選人，因覬覦王位而聞名，對于他的王位繼承權的爭論直接誘發了普法戰爭；次子查爾斯親王則是未來的羅馬尼亞親王及第一任國王。查爾斯·安東親王是攝政王的私人好友，他偏向自由主義陣營，他的大多數內閣成員都是溫和自由派。以查爾斯·安東親王為首的新內閣在普魯士備受擁護，人們談論著“攝政王”將開啟普魯士的“新紀元”。普選結束后，下議院的絕大多數成員都支持內閣以及那些溫和的自由主義人士，而此前不久還勢力龐大的保守黨已大幅萎縮，成為微不足道的少數群體。在這一局勢下，俾斯麥從法蘭克福被召回普魯士。攝政王雖然討厭俾斯麥的政策，但他欣賞俾斯麥的能力，因此攝政王沒有徹底解雇俾斯麥，而是將普魯士外交部門的最高職位——駐圣彼得堡宮廷的普魯士駐俄大使授予了俾斯麥。

攝政王極為看重這個職位，因為他的外甥沙皇亞歷山大二世非常敬重自己的普魯士舅舅。然而俾斯麥并沒有因受此重用而歡欣雀躍，相反地，他為自己從法蘭克福被召回憤怒不已，他認為德意志政策制定是自己的功勞，但被召回顯然有損威望，也是對自己對德意志政策的貢獻的否定。更令他憤怒的是，他的繼任者是“周刊黨”的馮·烏澤多姆。他看不起烏澤多姆，也厭惡烏澤多姆那古怪的蘇格蘭血統的老婆。俾斯麥原本和妻子在法蘭克福過著愜意愉快的生活，此時卻心情沉重，被迫離開。不過在1866年，法蘭克福因為他的政策而遭殃時，他也不曾同情過法蘭克福半分。

從法蘭克福離職，前往圣彼得堡就職期間，俾斯麥在柏林逗留了幾天，其間他的朋友馮·恩魯——1849年普魯士議會的前自由黨議員——曾拜訪過他。俾斯麥坦誠地向恩魯表達了他對普魯士政策的看法，他表示，強國間利益分歧太大，普魯士將不可能從強國中找到可靠的盟友；如果普魯士能正確行事，會發現普魯士唯一能長久依靠的只有德意志人民。由于俾斯麥的轉變巨大，恩魯感到相當困惑，對此俾斯麥補充道：“我和十年前初入議會時的那個容克并無不同，但我會觀察、會思考，能看明白局勢變幻，并知道要因時而變?！?/p>