正當左宗棠在福州積極籌備船政局之時，西北卻傳來了捻軍與回民起義的消息。左宗棠當時雖是五十開外，但他為了不辱使命，又踏上征程，揮師陜甘……
官逼民反舉義旗
1853年，太平天國定都天京以后，長江中下游各省大部分為太平軍所控制。清王朝為籌集浩繁的軍費，鎮壓太平天國及其影響下的各族人民起義，加緊了對包括西北地區在內的尚未遭受戰爭破壞的所謂“完善之區”的搜刮。陜西除每月向京師繳餉銀數萬兩外，還要協濟用兵各省的大量軍餉。隨著協餉的加重，正稅不夠供給，苛捐雜稅相繼繁興。貪官污吏乘機敲詐勒索，草菅人命。在殘酷的剝削和壓迫下，人民群眾無以為生，被迫“聚眾抗官”。1861年，靠近省城西安的臨潼就發生過楊生華聚眾抗糧的斗爭。
由于原駐陜西的清軍多調赴外省與太平軍、捻軍作戰，為了防止人民的反抗，陜西當局命令各州縣大力興辦團練。這些地方武裝一般都掌握在漢族地主階級手里，成為他們鎮壓人民的反動工具。督辦陜西團練大臣張芾（fú），就是涇陽的大地主，做過江西巡撫，因在九江鎮壓太平軍失敗被革職留任，1861年回省守制。他是一個大漢族主義者，極力主張鎮壓回民，這時便用團練來殺害回族群眾。
1862年5月，陜西回民任武、赫明堂于1862年在大荔縣的王閣村、羌白鎮率眾起義，渭河沿岸回民紛紛響應。
任武、赫明堂是領導渭南、華州、同州（今大荔）一帶回民起義的著名人物。他們曾參加過云南回民起義，事敗后逃匿渭南倉頭鎮，秘造武器，待機再起。在這次起義中，他們發動回民群眾，殺死訓導趙權中等。渭南胥吏洪興還派人到西安東南太平軍駐地尹家衛聯系，引導太平軍先后攻下渭南城和華州城。后太平軍因回救廬州，很快離陜東征，回民軍繼續堅持斗爭，打擊地主武裝。
同時，進入陜西的太平軍扶王陳得才部聯合捻軍直逼西安，藍朝柱起義軍也已由四川進入漢中，全陜震動。以巡撫瑛棨（qǐ）為首的陜西文武官員驚恐萬狀。由于進剿無兵，只得暫行“安撫”。6月4日，陜西團練大臣張芾在臨潼和回民談判時，要求起義軍交出任武，被回民起義軍處死。同州府地區的回民起義軍以同州的王閣村、羌白鎮和渭南的倉頭鎮為主要據點，在任武和赫明堂的領導下，進攻清軍。
回民起義的烽火迅速遍及八百里秦川，起義隊伍擴大至二十余萬。當時陜西回軍主要首領除任武、洪興、赫明堂外，還有馬正和、馬四元、白彥虎、馬生彥、禹得彥、余彥祿、孫玉寶、二河州等，其中有的是富甲一方的地主、商人和阿訇（hōng）等上層分子。起義軍的領導權掌握在他們手中，雖然對發動和組織群眾起過一定的作用，但其消極影響也是顯而易見的。起義軍的武器很原始，主要是菜刀、鐮刀、鍘刀等家具和農具，再就是用竹竿削制的竹竿槍。像抬槍、火炮之類的火器，開始時為數極少，而且是從敵人手中繳獲來的。
地方官鎮壓不利
陜西回民起義的迅速發展，嚴重威脅到清王朝在西北的統治。清廷急令荊州將軍多隆阿率軍入陜，可是他正被太平軍牽制在江淮之間，只得又命直隸提督成明率所謂精銳京兵，從山西馳援。1862年8月25日，成明率京兵和豫勇共5000人由朝邑“進剿”，在洛水南岸為回民起義軍所敗。成明退至朝邑，豫勇逃往大荔。清廷催欽差大臣勝保率軍入陜。9月上旬，勝保率軍由潼關西進時，就不斷遭到回民起義軍的襲擊。臨潼一戰，傷兵敗勇千余人，接著又于斜口鎮（臨潼西南）遭到起義軍的堵截，只得退回臨潼，后繞道進入西安。勝保奉命趕回潼關，與新授西安將軍穆騰阿等督軍鎮壓同州一帶起義軍。由于糧道被起義軍切斷，軍食不足，清軍不敢出戰。勝保不得不奏稱：“陜回族類繁多，賊馬過眾，此剿彼竄，東突西馳。臣所部兵勇只有一萬數千人，……非再添兵萬余不能早就蕩平。”
清廷以勝保連戰皆敗，將其革職，解京問罪，改授多隆阿為欽差大臣，督辦陜西軍務。1863年1月中，多隆阿率部由河南入陜。多隆阿一面籌備軍火糧食，一面派人至王閣村“招撫”。在一切準備就緒以后，清軍用突然襲擊的方式，占領了羌白鎮和王閣村。5月19日，筑有堅固防御工事的另一重要據點倉頭鎮也被清軍攻占。
倉頭鎮失守后，陜西東部地區的回民軍向西轉移，集中于涇陽、高陵、咸陽一帶。他們與西安地區回民起義軍互相配合，共同戰斗。當時，陳得才領導的太平軍已由湖北竹山縣一帶再度攻入陜西，占領漢中，藍朝柱起義軍也在川陜邊境活動。在這兩股革命力量遙相呼應下，陜西回民軍加緊圍攻西安。甘肅提督馬德昭和陜西提督孔廣順等率兵七千余人，困守西安，不敢出戰。8月15日，清廷以陜西巡撫瑛棨“但知株守省垣，一籌莫展”，下令將其革職，由四川布政使劉蓉接任（劉蓉未到任前，由按察使張集馨代理）。9月初，多隆阿到達西安，再次施展“招撫”伎倆，派人到回民起義軍中誘降。瑛棨也利用西安城中的回紳頻繁地在回民軍首領中進行“招撫”活動。孫玉寶等經不起利誘，向敵投降。1863年10月初，多隆阿部向回民軍發動進攻，13日攻占高陵縣城。接著，多隆阿令新任陜西提督雷正綰部由涇陽渡涇而南，總兵曹克忠部渡渭而北，共同扼守咸陽，阻截回民軍西退；多隆阿自率主力從高陵渡涇，逼近蘇家溝。回民起義軍“自渭達涇，縱橫十余里，排列旌戟若林，嚴陣以待”。22日，清軍分兩路發起進攻。起義軍拼死抵御，終因傷亡甚眾，從蘇家溝和渭城撤退。白彥虎、馬生彥、禹得彥、余彥祿率部向西北經醴泉（今禮泉）、乾州（今乾縣）退至邠（bīn）州（今彬縣）。其后，一部南下鳳翔，與崔偉領導的當地回民起義軍聯合作戰。未幾，鳳翔、邠州分別為新任甘肅提督陶茂林和總兵曹克忠所部攻占，回民起義軍大部退至隴東的董志原。其他回民軍也在赫明堂等率領下，經武功、眉縣、鳳翔、隴州（今隴縣）進入甘肅東部地區。從此，陜甘回民起義的中心由陜西轉到甘肅，陜西回民起義斗爭轉入低潮。
陜西回民起義前后，曾派人前往甘肅，聯絡各地回民，共謀起事。待陜西回民起義發展到陜甘邊境時，甘肅各地回民即紛紛起而響應。在很短時間內，起義就擴展到甘肅全境。1864年初，陜西回民軍陸續進入甘肅，甘肅回民起義的聲勢更加壯大。清統治者驚呼：“現在甘肅之平涼、靜寧、隆德、安定（今定西），省南之鞏昌（今隴西）、秦州（今天水市）、伏羌（今甘谷）、清水，省北之寧夏（今寧夏銀川市）、平羅、靈州（今寧夏靈武）、固原，莫不揭竿而起，蜂屯蟻聚，滋蔓難圖，綿延地方數千里。”
除此之外，陜甘地區還有因久經戰爭蹂躪、流離失所的漢族農民，以董福祥、息彰等為首，形成大股散兵游勇，在陜甘特別是陜北地區活動。
1867年1月，西捻軍進入陜西華陰、華州、渭南、臨潼、藍田、咸寧、長安、周至、戶縣等地。西捻軍的進入，使陜甘地區的回民起義軍迅速復又活動起來。
陜西巡撫喬松年因官軍三十余營在長安城外橋潰敗，以省城危急，請清政府速派勁旅赴援。清政府在指責曾國藩、李鴻章于西捻軍入陜未能迅速調軍往援時也說：“現在陜軍俱已潰散，別無可調之兵，捻匪到處竄擾，幾乎無地非賊。”整個陜西幾乎成了捻、回義軍的天下。因此，清政府于2月4日發布上諭，要左宗棠先行赴陜，不用來京，著即兼程馳往。2月5日，清政府又諭令左宗棠督辦陜甘軍務，“勿令捻東渡黃河”，“著即星夜馳赴”。2月18日，清政府再發諭令說：“陜省軍事恐急，若再貽誤，關系匪輕，著即星馳入陜。”2月22日，清政府正式任命左宗棠為欽差大臣，督辦陜甘軍務，諭令“即就現有兵力，取道入關，妥為籌辦，以副期望”。
雖然清廷一再諭令左宗棠火速入陜，以解危急，但是，左宗棠早于1866年11月在福州交卸閩浙總督時就說：“現在西事緊急，既不敢逗留不進，致誤軍機，亦不敢冒昧徑行，致貽后悔。”因此，清廷催逼愈急，左宗棠對入陜甘作戰的準備工作則考慮得愈為謹慎。他上奏清廷，要求寬予時日，盡量將準備工作做得充分一些。他堅信“磨刀不誤砍柴工”，繼續堅持他的老信條：不求旦夕之功，但求最后的勝利。
左宗棠自己心里最明白，他不是神，不是說只要他一到陜甘，捻、回的問題就會迎刃而解了。早在1866年12月5日，他在奏折中就向朝廷強調了兩件事：一是興屯以解決軍糧；二是切實保證軍餉。沒有糧，沒有餉，就沒有軍隊；沒有軍隊，就沒有勝利可言。
陜甘吃緊任總督
同治五年九月初六日（1866年10月14日），左宗棠接到清政府調任他為陜甘總督的諭令，命他率湘軍去西北鎮壓聲勢浩大的回民起義。當時，因為福州船政局的定議尚需時日，他不得不奏請稍緩起程，將行期推遲了三個月。他一面安排、交代福州船政局的有關事宜，一面要求清廷任命他的老部下劉典為幫辦軍務大臣，極力開掘餉源、糧源，調集隨征部隊。
左宗棠由閩浙總督而改任陜甘總督，純系清廷鑒于“回氛甚熾”，而前往陜甘總督楊岳斌“辦理未能有效”，便以“左宗棠威望素著，熟嫻韜略，于軍務、地方俱能措置裕如”為由，特授左為陜甘總督，“以期迅掃回氛，綏靖邊圉（yǔ）”。這樣，左宗棠從同治五年（1866年）十月交卸閩浙督篆至同治十二年（1873年）八月的近七年時間內，先后鎮壓了捻軍和陜甘回民起義，在其歷史上又留下了光輝的一面。
左宗棠在十月二十九日（12月5日）的奏折中強調了兩件事：一是興屯以解決軍糧，使“軍無懸釜之憂，民有重蘇之望”，二是要求切實保證軍餉來源，以免士兵因“饑潰嘩噪”。十一月十二日（1866年12月18日），左宗棠離開福州，準備由江西、湖北取道河南，先去北京“陛見”。但是，此時由張宗禹率領的西捻軍正大舉挺進陜西，全陜震動，清廷心急如焚。
這一路之上，左宗棠的心情并不十分愉快，行動也相當遲緩。除了福建船政局的事情讓他牽腸掛肚之外，年已五十開外的他，體質也大不如前，隔三差五地就鬧腹瀉。加上自己早在總督浙閩之時就已功成名就，用不著再像從前那樣急功近利謀求進取。而且，他還清楚地知道，自己這次遠征陜甘，是一樁既苦又難的差事，很有可能吃力不討好，因而他的積極性并沒有當初奉旨圍剿太平軍那么高。