第三節　自閉癥譜系障礙的病因和機制

ASD病因可能與基因突變和/或基因環境相互作用（涉及已知和未知環境因素）有關。未予及時發現和科學干預，多數ASD兒童預后不良，表現為較復雜的行為異常、智力和精神障礙，成年后往往不具備獨立生活、學習和工作能力，成為家庭和社會的沉重負擔。但同時有研究證據表明，早期發現、早期干預可以顯著改善ASD兒童的不良預后。近二十年來，包括中國在內的世界各國兒童ASD發生率顯著升高，已經引起家庭、社會和政府的高度關注。

20世紀70年代以前，自閉癥被認為是心理疾病，“冰箱母親”理論盛行，即認為自閉癥是由于父母親在情感方面的冷漠和教養過分形式化所造成的。現已證實ASD是先天性的神經發育障礙，與父母親教養方式無直接關系。

必須清晰地指出，ASD不是單一的，而是由不同病因（病因異質性）引起的有著不同表現（臨床異質性）的一組障礙。近十年來，通過研究，一些ASD的病因已經明確，就是由基因突變或變異造成；而更多的ASD的病因仍不完全明了，可能是由基因和環境因素相互作用引起的，即基因的異常造成了特定個體的遺傳易感性。受孕前、妊娠中或分娩時的不良環境因素可能是患病的觸發因子。

一、遺傳因素

雙生子研究發現，ASD的單卵雙生子同病率為36%～95%，異卵雙生子同病率為10%～20%。調查發現同胞患病率為3%～5%，遠高于一般群體，存在家族聚集現象。家族成員中即使沒有ASD者，也可以發現存在類似的社交或認知功能缺陷，例如自閉癥性狀或廣泛自閉癥表型（Broad Autism Phenotype，簡稱BAP）、語言發育遲滯、精神發育遲滯、學習障礙、精神障礙和顯著內向等。患者中較高的癲癇患病率隱喻著ASD的生物學或遺傳性病因。

近年來大量的研究集中于查找ASD者存在的基因異常，有諸多重要發現。總結起來，根據突變來源，可以分類為：

①遺傳性（Inherited）基因突變，即突變基因由父母傳遞下來；

②新發（De Novo）基因突變非父母傳遞，而是胚胎發育過程中個體細胞發生了基因突變；根據突變性質，可以分為a.點突變；b.缺失和重復；c.染色體基因拷貝數量變異（Copy Number Variations,簡稱CNVs）。又可以根據突變頻率，分為a.罕見（Rare）突變，通常為確定的單基因致病性突變；b.常見變異（Common Variations），之所以稱為常見變異，意指這些變異在正常群體中也存在。過去認為，這些變異并不致病，但新近有學者認為，多個常見基因變異形成組合，也可能致病，其本質可能就是多基因遺傳。

此外研究還發現了大量（近千個）的ASD相關的候選基因（Candidate Genes），即可能與ASD致病有關，也可能無關，需要更多的研究加以證實。

迄今，約20% ASD的病因可以直接用上述單個、罕見、遺傳性或新發基因突變以及CNV解釋，例如CHD8基因突變、PTEN基因突變、SHANK3基因突變、MECP-2基因的CNV、脆性X染色體綜合征的FMR基因、16號染色體斷臂基因片段的CNV等，這些病例也往往被稱為癥候群性自閉癥（Syndromic Autism）或繼發性自閉癥（Secondary Autism）；而80%以上的ASD的病因無法用上述基因異常解釋，屬于病因未明的原發性ASD（Primary Autism）或特發性ASD（Idiopathic Autism）。從某種意義上說，這些病例才是真正的經典自閉癥（Classical Autism）或純自閉癥（Pure Autism），是當前ASD病因研究的重點和難點所在。有學者指出，這其中有約40%的病例可能可以用常見基因變異解釋。這意味著基因異常或變異可以解釋近60%以上的ASD病因。如同理解我們已經較熟悉的智力障礙（Intellectual Disability）病因一樣，ASD也是有多種病因（遺傳異質性）造成的具有顯著臨床異質性的神經發育障礙。

二、環境因素

依然有40%的病例尚未找到基因異常，因此環境因素在ASD發病中的作用近來也受到重視。其中，1998年發表在《柳葉刀》雜志的ASD發病可能與接種麻疹、風疹、腮腺炎三聯疫苗（MMR）有關的研究報道極具爭議性。該理論認為MMR或是通過直接和/或間接作用導致所謂腸道通透性變化，使ASD兒童吸收了對大腦發育有害的大分子物質，或是MMR所含硫柳汞保存劑引起敏感個體慢性汞中毒而導致大腦發育障礙。然而之后的研究不能重復這一發現，同時還調查出ASD-MMR聯系的原始研究存在學術不端和數據造假，事實上否定了ASD與MMR有關（鄒小兵，2013）。

在其他環境因素研究上，有調查發現，較高比例ASD兒童父母年齡偏大；剖宮產兒童患ASD比例較高；ASD兒童中早產低出生體重比例偏高；抗癲癇藥丙戊酸鈉可以在實驗室中誘導出具有自閉癥行為的ASD動物模型；孕前和孕早期適量補充葉酸可以降低ASD發生率；一些農業殺蟲劑可能與ASD發病有關；母親孕期和圍產期病毒感染，如巨細胞病毒感染、風疹病毒感染與ASD相關；ASD兒童中自身免疫性疾病發生率較高，T淋巴細胞亞群也與正常人群有差別，提示ASD存在免疫系統異常。這些研究都隱喻著ASD可能與環境因素有關。然而這些研究的結果往往不一致，在ASD病因學中的意義尚不明了，需要進一步研究加以證實。

表觀遺傳學（Epigenetics）異常的觀點近來受到關注，即可能在ASD等復雜神經精神疾病中，有一些并不存在DNA水平的突變或異常，但可能在基因調控水平（主要是甲基化或組蛋白作用）出現了異常，從而導致在DNA表達方面的異常。在這個過程中，某些目前未知的環境因素可能扮演著重要作用。這些環境因素調控著基因的表達并由此影響發育編程（Developmental Programming），通過影響共同的神經通路，導致神經系統發育障礙，最終表現為ASD。

三、神經系統異常

通過神經解剖和神經影像學研究，發現部分ASD兒童存在小腦的異常，包括小腦體積減少、浦肯野氏細胞數量減少；其他發現包括海馬回、基底節、顳葉、大腦皮層以及相關皮層的異常；在神經生化方面發現超過30%的ASD兒童全血中5-羥色胺水平增高。近年較多研究采用fMRI技術研究ASD兒童腦功能，發現有異于正常兒童，主要包括杏仁核、海馬回的大腦邊緣系統、額葉和顳葉等部位。然而目前并沒有在這些神經生物學發現的基礎上提出系統的令人信服的病因理論。近年來，有學者根據在猴子中的研究發現，提出鏡像神經元（Mirror Neuron）受損理論，指出ASD兒童可能鏡像神經元有缺陷，導致其模仿和情感發展異常以及揣摩他人心理能力障礙，值得重視，不過也有反對意見。

四、神經心理學異常

目光注視可能是人類本能性的能力和行為，最近一項研究發現從6月齡開始，ASD兒童與母親間的目光注視比正常發育兒童減少，提示這是可以發現的最早行為異常；而聯合注意/共同注意（Joint Attention）缺陷目前被認為是ASD的早期重要異常心理特征，即從嬰兒開始ASD兒童不能與撫養者形成共同注意，而這一能力顯然需要以目光注視為基礎；“心智理論”（Theory of Mind，簡稱TOM）缺陷，指ASD兒童缺乏對他人心理的認識解讀能力，該理論較好地解釋了ASD兒童的交流障礙、依戀異常和“自我中心”等行為；執行功能（Executive Function，簡稱EF）障礙指ASD兒童缺乏對事物的組織、計劃等能力，可以解釋ASD兒童相關的行為混亂、多動等行為；中樞整合功能（Central Coherence）缺陷指ASD兒童偏重事物的細節而常常忽略整體，即“只見樹木，不見森林”，可以解釋ASD兒童的刻板行為和某些特殊能力；然而上述學說均不能完整解釋ASD的全部行為異常。ASD人士天寶?格蘭丁（Temple Grandin）提出“圖像思維”理論，指ASD兒童是用“圖像”進行思維的，即ASD兒童在思維時，腦海中浮現的是一幅又一幅的圖像，而不是語言或文字（天寶?格蘭丁，2012）。在我們的病例中也有一位成年ASD自稱是“圖像啟示癥者”，與前者不謀而合。最近被美國深入研究的印度ASD人士Tito盡管存在明顯的異常行為，但是卻能夠將自己的內心世界用文字清晰準確地表達，這些例子以及歷史上一些科學和藝術偉人被認為有ASD傾向的報道，似乎說明ASD人士可能存在與我們普通人不同的另外的一種思維方式，值得深入研究。神經心理學的這些發現對臨床干預有重要指導作用。

綜合有關研究，推測存在ASD遺傳易感性的兒童，在諸如圍產期感染、免疫、致畸因子等未知環境有害因素影響下神經系統發育異常，從而導致自嬰兒時期開始，在感知覺以及認知加工等神經系統高級功能方面有異于正常發育兒童，表現為ASD。