2.9　寡聚酰胺和酰肼氫鍵二聚體

2.9.1　人工β-折疊體二聚體

β-折疊和β-轉角是肽和蛋白質重要的二級結構形式。模擬這些二級結構是生物有機化學、化學生物學和超分子化學重要的研究內容。基本的研究思路是設計合成非天然的氨基酸、氨氧酸和脲等基元，制備非天然的脂肪類骨架，構筑脂肪和芳香雜交的寡聚酰胺骨架，利用芳香類分子構筑酰胺、脲及芳炔寡聚體等，通過氫鍵和疏溶劑作用等形成各種人工二級結構。我們將在第4章詳細論述這一專題。一些氫鍵誘導的人工β-折疊結構受結構預組織構象的驅動，可以形成氫鍵二聚體。例如，并入化合物58的酰胺/脲雜交寡聚體（59）可以形成β-折疊二級結構（HB-187）。骨架更長的化合物60也可以形成類似的β-折疊結構（HB-188）。由于與脲基相連的肽鏈片段形成擴展型的結構，可以通過四個ADAD自互補氫鍵形成同體二聚體^［51］。

2.9.2　酰胺/脲雜交單體二聚體

一些脂肪類酰胺衍生物或類似物可以通過分子間氫鍵形成穩定的二聚體結構，并入脲基可以提高氫鍵的密度，提高二聚體的穩定性。例如，化合物61在氯仿中形成五氫鍵二聚體HB-189，結合常數為2.9×10⁴L/mol^［52］。變溫NMR實驗揭示，這一氫鍵二聚體存在兩種不同的形式（圖2-2），二者相互轉換需要較高的能量。因此，在溫度較低時，其¹H NMR展示出酰胺信號的裂分。

2.9.3　基于脂肪/芳香酰胺和酰肼雜交骨架單體的二聚體

雜環類氫鍵單體具有結構剛性、氫鍵并入密度高等優點，可以形成高強度的二聚結構。但隨著氫鍵數量的增加，單體的合成難度增加，而溶解性和可修飾性降低。從自組裝的角度看，并不總是氫鍵二聚體的結合常數越高，越有利于組裝結構產生需要的更高級結構和功能。因此，脂肪/芳香雜交的單體設計也受到廣泛的重視。這類單體由簡單的脂肪氨基酸把結構預組織或部分結構預組織的芳香酰胺、脲及酰肼等片段連接在一起，具有合成簡單、結構易修飾等特點，其形成的氫鍵二聚體代表一類重要的氫鍵組裝體^{［53，54］}。芳香酰胺片段可以形成兩個分子間氫鍵，二聚體的結合常數較低。例如，62在氯仿中形成的同體二聚體（HB-190）的結合常數僅為25L/mol。并入兩個芳香單元的單體63形成的同體四氫鍵二聚體（HB-191）的穩定性顯著提高^［55］。分子內的氫鍵鎖住相應的酰胺NH原子，一方面提供預組織構象，有利于分子間氫鍵的形成，另一方面避免了酰胺作為供體形成分子間氫鍵，從而提高分子間氫鍵的選擇性。化合物64也可以形成穩定性相近的四氫鍵二聚體（HB-192）。用萘環取代苯環，所合成的類似單體也可以形成異體（65和66）和同體（67）四氫鍵二聚體（HB-193和HB-194）^［56］，但穩定性有所降低，萘環體積增加帶來的熵不利效應可能是一個原因。在所有這些氫鍵二聚體中，由于相鄰的氫鍵距離較遠，都不產生靜電二級作用。

進一步延長單體的長度，增加氫鍵的數量，可以提高相應的氫鍵二聚體的穩定性。由68形成的同體六氫鍵二聚體HB-195和由69和70形成的異體六氫鍵二聚體HB-196是代表性的例子^{［56，57］}。在氯仿中，HB-196的穩定性過高，不能用¹H NMR稀釋方法測定其結合常數，加入極性的DMSO后穩定性降低，可以利用¹H NMR稀釋方法定量評估。

酰肼也可以用于構筑類似的氫鍵二聚體。例如，單體71a～71d可以形成兩個到八個氫鍵的同體二聚體（HB-197～HB-200）。相鄰的一對氫鍵產生的靜電排斥二級作用弱化了這些多氫鍵體系的穩定性，但HB-199和HB-200仍具有很高的結合強度^［45］。單體72和73可以形成六氫鍵同體二聚體HB-201和HB-202，二者混合后則選擇性地形成八氫鍵異體二聚體HB-203^［58］。并入萘環的類似單體也可以形成這種多氫鍵體系^［59］。由于結合強度高，難以用¹H NMR定量地評估結合常數，但可以證明兩個同體六氫鍵體系的解離和異體八氫鍵二聚體的形成。AFM圖顯示八聚體在表面可以形成雙股結構^［58］。

2.9.4　基于芳香酰胺骨架單體的二聚體

芳香酰胺骨架單體主要有兩類。一類是芳香酰胺片段通過飽和碳原子連接，另一類是全芳香酰胺骨架。寡聚體74屬于第一類，在氯仿中形成四氫鍵同體二聚體HB-204，具有較高的結合常數^［60］。環己烷的引入限制了相連的兩個苯環的自由度，有利于二聚體的形成。化合物75和76各自在氯仿中也可以形成同體二聚體，二者混合，可以形成穩定性更高的異體六氫鍵二聚體HB-205。在加入5％ CD₃OD的CDCl₃中，結合常數達到了5.5×10⁴L/mol。

萘環和苯環交替的芳香酰胺寡聚體也可以在溶液中形成氫鍵二聚體^［61］。芳香酰胺寡聚體和聚合物骨架本身形成極強的二維氫鍵網絡和π-π堆積，溶解性極低，是一種重要的超強纖維^［62］。在骨架上引入長的柔性鏈，可以降低分子間氫鍵的強度，提高單體的溶解性，從而定量研究其結合性質^［63］。化合物77在氯仿中不形成氫鍵，而單體78可以形成同體二聚體HB-206，盡管有四個氫鍵，其結合常數很小，但更長的單體79形成的同體二聚體HB-207的結合常數顯著提高。類似的單體80也形成穩定性相當的同體二聚體（HB-208）。單體81可以形成十個分子間氫鍵，其二聚體HB-209的結合常數高達3×10⁷L/mol，ΔG為-42.6kJ/mol，平均每個氫鍵貢獻-4.26kJ/mol的結合能。對結構類似的單體形成的氫鍵二聚體的定量研究揭示，這類二聚體的結合自由能與氫鍵數量呈線性關系，意味著這些氫鍵之間不存在協同增強效應，長的單體形成的二聚體穩定性高是因為氫鍵數量多。

單體78～81骨架不存在分子內五元環或六元環氫鍵，形成分子間氫鍵降低了骨架的旋轉自由度，其二聚是一個熵不利過程。通過引入分子內氫鍵，可以提高單體的結構預組織，從而達到提高二聚體結合強度的目的^［64］。例如，化合物82在氯仿中只形成極弱的二聚體，在極性更低的C₆D₆中，其二聚體HB-210的結合常數僅為40L/mol。單體83可以形成四個分子間氫鍵，其二聚體HB-211在氯仿中的結合常數上升到3×10³L/mol，而單體84形成六個分子間氫鍵，其二聚體HB-212的結合常數高達2.3×10⁵L/mol。兩個二聚體的結合自由能ΔG分別為-19.8kJ/mol和-30.6kJ/mol，每個氫鍵平均貢獻5.0kJ/mol和5.1kJ/mol的結合能，表明這一氫鍵模式中每個氫鍵對結合能的貢獻高于HB-209的氫鍵。