2.3.3　化學制藥工藝的中試研究

中試研究是從實驗室工藝過渡到工業生產必不可少的重要環節，是二者之間的橋梁和紐帶。中試生產是小試的擴大，是工業化生產的縮影，應在工廠或專門的中試車間進行。

2.3.3.1　中試放大的作用

（1）驗證、完善實驗室工藝所確定的反應條件　當化學制藥工藝研究的實驗室工藝完成后，即藥品工藝路線經論證確定后，一般都需要經過一個比小型試驗規模放大50～100倍的中試放大實驗，以便進一步研究在一定規模裝置中各步反應條件的變化規律，并解決實驗室階段未能解決或尚未發現的問題。在工藝研究的不同階段，每步化學合成反應不會因小試、中試放大和大規模生產條件的不同而有明顯變化，但各步最佳工藝條件則隨試驗規模和設備等外部條件的變化而有可能需要調整。

（2）研究確定工業化生產所需設備的結構、材質、安裝和車間布置　在實驗室工藝研究階段，所用設備的形狀、材質、操作過程等與工業生產過程有很大的區別。在中試階段必須考慮在工業生產上所用的反應器結構類型、材質以及車間的布置等，為工業化生產做好準備。

（3）為臨床前研究和臨床試驗提供一定量的樣品　新藥開發中也需要一定數量的樣品，以供臨床試驗和作為藥品檢驗及留樣觀察所用。根據該藥品劑量大小、療程長短，通常需要2～10kg，這是一般實驗室條件難以完成的。

如果不經中試放大直接將小試工藝用于工業生產，則往往會造成各種不良后果。最常見的是產品收率低于小試，甚至得不到產品，或者產品的質量達不到要求，極端情況下還可能發生沖料或發生其他安全事故，所以中試研究在整個化學制藥的工藝研究中是不可或缺的。

2.3.3.2　中試放大的主要方法

化學制藥工藝研究中中試放大的方法主要包括經驗放大法、相似放大法和數學模擬放大法。

經驗放大法是指憑借經驗通過逐級放大（試驗裝置、中間裝置、中型裝置、大型裝置）來摸索反應器的特征。它依據的是空時得率相等的原則，適用于反應器的攪拌形式、結構等反應條件相似的情況。由于化學藥品具有品種多、產量小、附加值高、更新快的特點，所以經驗放大法在化學藥物的中試放大中應用最多。

相似放大法是指按相似特征數相等的原則進行放大的方法，一般適用于物理過程的放大，如反應器的攪拌器及傳熱裝置的放大。

數學模擬放大法采用數學模型來描述反應器中各參數的相互關系，從而預測大設備的行為。應用該方法的基礎是建立數學模型，即描述工業反應器中各參數之間關系的數學表達式。由于化學制藥過程的影響因素錯綜復雜，各種反應類型的相似性也很小，因此要建立能完全定量描述反應過程的數學模型非常困難，但數學模擬放大法應該是中試放大技術今后的發展方向。

2.3.3.3　中試放大的研究內容

化學制藥工藝研究中中試放大的研究內容主要包括以下六方面。

（1）生產工藝路線的復審　在小試研究階段的生產工藝路線和單元反應的方法已基本確定，在中試放大階段需確定具體的反應條件和操作方法以適應工業生產。當選定的工藝路線和工藝過程暴露出難以克服的重大問題時，就需要對工藝過程進行修改。

（2）設備材質與型式的選擇　開始中試放大時應考慮所需各種設備的材質和型式，尤其應注意接觸腐蝕性物料的設備材質的選擇。

（3）攪拌器型式與攪拌速度的考查　藥物合成反應大多是非均相反應，其反應熱效應較大。小試時傳熱、傳質的問題往往不突出，但放大后攪拌對傳熱、傳質的影響往往很大。特別是在固-液非均相反應時，要選擇符合反應要求的攪拌器型式和適宜的攪拌速度。

（4）反應條件的進一步研究　由于反應規模及反應器型式的差別，實驗室階段獲得的最佳反應條件不一定能符合中試放大要求。這時應就其中的主要影響因素，如放熱反應中的加料速度、反應器的傳熱面積與傳熱系數，以及制冷劑等因素進行深入的試驗研究，掌握它們在中試裝置中的變化規律，以求得到更合適的反應條件。

（5）工藝流程與操作方法的確定　在中試放大階段由于所處理物料量增加，因此必須考慮如何使反應與后處理的操作方法適應工業生產的要求，特別要注意縮短工序、簡化操作。

（6）原輔材料和中間體的質量控制　在放大中試研究過程中，進一步考核和完善工藝路線，對每一反應步驟和單元操作均應取得基本穩定的數據。同時根據中試研究的結果制定或修訂中間體和成品的質量標準以及分析鑒定方法。制備中間體及成品的批次一般不少于3～5批，以便積累數據，完善中試生產資料。

總之，中試研究是將小試工藝向工業生產工藝轉化的必經過程，在工藝研究中必須得到充分的重視。