2.3.3　化學(xué)制藥工藝的中試研究

中試研究是從實(shí)驗(yàn)室工藝過(guò)渡到工業(yè)生產(chǎn)必不可少的重要環(huán)節(jié)，是二者之間的橋梁和紐帶。中試生產(chǎn)是小試的擴(kuò)大，是工業(yè)化生產(chǎn)的縮影，應(yīng)在工廠或?qū)ｉT(mén)的中試車間進(jìn)行。

2.3.3.1　中試放大的作用

（1）驗(yàn)證、完善實(shí)驗(yàn)室工藝所確定的反應(yīng)條件　當(dāng)化學(xué)制藥工藝研究的實(shí)驗(yàn)室工藝完成后，即藥品工藝路線經(jīng)論證確定后，一般都需要經(jīng)過(guò)一個(gè)比小型試驗(yàn)規(guī)模放大50～100倍的中試放大實(shí)驗(yàn)，以便進(jìn)一步研究在一定規(guī)模裝置中各步反應(yīng)條件的變化規(guī)律，并解決實(shí)驗(yàn)室階段未能解決或尚未發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題。在工藝研究的不同階段，每步化學(xué)合成反應(yīng)不會(huì)因小試、中試放大和大規(guī)模生產(chǎn)條件的不同而有明顯變化，但各步最佳工藝條件則隨試驗(yàn)規(guī)模和設(shè)備等外部條件的變化而有可能需要調(diào)整。

（2）研究確定工業(yè)化生產(chǎn)所需設(shè)備的結(jié)構(gòu)、材質(zhì)、安裝和車間布置　在實(shí)驗(yàn)室工藝研究階段，所用設(shè)備的形狀、材質(zhì)、操作過(guò)程等與工業(yè)生產(chǎn)過(guò)程有很大的區(qū)別。在中試階段必須考慮在工業(yè)生產(chǎn)上所用的反應(yīng)器結(jié)構(gòu)類型、材質(zhì)以及車間的布置等，為工業(yè)化生產(chǎn)做好準(zhǔn)備。

（3）為臨床前研究和臨床試驗(yàn)提供一定量的樣品　新藥開(kāi)發(fā)中也需要一定數(shù)量的樣品，以供臨床試驗(yàn)和作為藥品檢驗(yàn)及留樣觀察所用。根據(jù)該藥品劑量大小、療程長(zhǎng)短，通常需要2～10kg，這是一般實(shí)驗(yàn)室條件難以完成的。

如果不經(jīng)中試放大直接將小試工藝用于工業(yè)生產(chǎn)，則往往會(huì)造成各種不良后果。最常見(jiàn)的是產(chǎn)品收率低于小試，甚至得不到產(chǎn)品，或者產(chǎn)品的質(zhì)量達(dá)不到要求，極端情況下還可能發(fā)生沖料或發(fā)生其他安全事故，所以中試研究在整個(gè)化學(xué)制藥的工藝研究中是不可或缺的。

2.3.3.2　中試放大的主要方法

化學(xué)制藥工藝研究中中試放大的方法主要包括經(jīng)驗(yàn)放大法、相似放大法和數(shù)學(xué)模擬放大法。

經(jīng)驗(yàn)放大法是指憑借經(jīng)驗(yàn)通過(guò)逐級(jí)放大（試驗(yàn)裝置、中間裝置、中型裝置、大型裝置）來(lái)摸索反應(yīng)器的特征。它依據(jù)的是空時(shí)得率相等的原則，適用于反應(yīng)器的攪拌形式、結(jié)構(gòu)等反應(yīng)條件相似的情況。由于化學(xué)藥品具有品種多、產(chǎn)量小、附加值高、更新快的特點(diǎn)，所以經(jīng)驗(yàn)放大法在化學(xué)藥物的中試放大中應(yīng)用最多。

相似放大法是指按相似特征數(shù)相等的原則進(jìn)行放大的方法，一般適用于物理過(guò)程的放大，如反應(yīng)器的攪拌器及傳熱裝置的放大。

數(shù)學(xué)模擬放大法采用數(shù)學(xué)模型來(lái)描述反應(yīng)器中各參數(shù)的相互關(guān)系，從而預(yù)測(cè)大設(shè)備的行為。應(yīng)用該方法的基礎(chǔ)是建立數(shù)學(xué)模型，即描述工業(yè)反應(yīng)器中各參數(shù)之間關(guān)系的數(shù)學(xué)表達(dá)式。由于化學(xué)制藥過(guò)程的影響因素錯(cuò)綜復(fù)雜，各種反應(yīng)類型的相似性也很小，因此要建立能完全定量描述反應(yīng)過(guò)程的數(shù)學(xué)模型非常困難，但數(shù)學(xué)模擬放大法應(yīng)該是中試放大技術(shù)今后的發(fā)展方向。

2.3.3.3　中試放大的研究?jī)?nèi)容

化學(xué)制藥工藝研究中中試放大的研究?jī)?nèi)容主要包括以下六方面。

（1）生產(chǎn)工藝路線的復(fù)審　在小試研究階段的生產(chǎn)工藝路線和單元反應(yīng)的方法已基本確定，在中試放大階段需確定具體的反應(yīng)條件和操作方法以適應(yīng)工業(yè)生產(chǎn)。當(dāng)選定的工藝路線和工藝過(guò)程暴露出難以克服的重大問(wèn)題時(shí)，就需要對(duì)工藝過(guò)程進(jìn)行修改。

（2）設(shè)備材質(zhì)與型式的選擇　開(kāi)始中試放大時(shí)應(yīng)考慮所需各種設(shè)備的材質(zhì)和型式，尤其應(yīng)注意接觸腐蝕性物料的設(shè)備材質(zhì)的選擇。

（3）攪拌器型式與攪拌速度的考查　藥物合成反應(yīng)大多是非均相反應(yīng)，其反應(yīng)熱效應(yīng)較大。小試時(shí)傳熱、傳質(zhì)的問(wèn)題往往不突出，但放大后攪拌對(duì)傳熱、傳質(zhì)的影響往往很大。特別是在固-液非均相反應(yīng)時(shí)，要選擇符合反應(yīng)要求的攪拌器型式和適宜的攪拌速度。

（4）反應(yīng)條件的進(jìn)一步研究　由于反應(yīng)規(guī)模及反應(yīng)器型式的差別，實(shí)驗(yàn)室階段獲得的最佳反應(yīng)條件不一定能符合中試放大要求。這時(shí)應(yīng)就其中的主要影響因素，如放熱反應(yīng)中的加料速度、反應(yīng)器的傳熱面積與傳熱系數(shù)，以及制冷劑等因素進(jìn)行深入的試驗(yàn)研究，掌握它們?cè)谥性囇b置中的變化規(guī)律，以求得到更合適的反應(yīng)條件。

（5）工藝流程與操作方法的確定　在中試放大階段由于所處理物料量增加，因此必須考慮如何使反應(yīng)與后處理的操作方法適應(yīng)工業(yè)生產(chǎn)的要求，特別要注意縮短工序、簡(jiǎn)化操作。

（6）原輔材料和中間體的質(zhì)量控制　在放大中試研究過(guò)程中，進(jìn)一步考核和完善工藝路線，對(duì)每一反應(yīng)步驟和單元操作均應(yīng)取得基本穩(wěn)定的數(shù)據(jù)。同時(shí)根據(jù)中試研究的結(jié)果制定或修訂中間體和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及分析鑒定方法。制備中間體及成品的批次一般不少于3～5批，以便積累數(shù)據(jù)，完善中試生產(chǎn)資料。

總之，中試研究是將小試工藝向工業(yè)生產(chǎn)工藝轉(zhuǎn)化的必經(jīng)過(guò)程，在工藝研究中必須得到充分的重視。