第五節　其他鹵化劑

一、次鹵酸和次鹵酸鹽（酯）

次鹵酸和次鹵酸鹽（酯）既是氧化劑又是鹵化劑，作鹵化劑時與烯烴發生親電加成生成β-鹵代醇。由于次鹵酸都是弱酸，同強酸與烯烴的反應不同，它們不是氫質子進攻π-鍵，而是由于氧的電負性較大，使次鹵酸分子極化成，反應遵循Markovnikov規則。

反應時首先生成鹵離子，繼而氫氧根負離子從鹵離子的背面進攻碳原子生成反式β-鹵代醇。

不對稱烯烴與次鹵酸反應時，生成的β-鹵代醇可能有兩種異構體，主要產物符合Markovnikov規則

抗早孕藥米非司酮（Mifepristone）中間體（54）^［76］的合成如下。

上述結果似乎不遵守Markovnikov規則，可能是由于反應中生成的氯離子，氫氧根負離子從背面進攻時受空間位阻的影響造成的。

烯烴與次鹵酸的加成反應在其他溶劑中進行時，例如乙酸，可能乙酸根也進攻鹵離子，生成β-鹵代乙酸酯的副產物。

次鹵酸不穩定，難以保存，通常現用現制。一般是將鹵素通入或加入水或氫氧化鈉水溶液中，以制得次鹵酸或次鹵酸鹽。也可以使用次氯酸鈣與無機酸作用，或次氯酸酯與稀乙酸反應生成，還可以用鹵素與新制得的氧化汞懸浮液反應得到。若加入乳化劑則可以改善收率。

工業上氯乙醇是由乙烯、氯氣和水，按照一定的比例混合而制備的。

烯類化合物與溴水反應生成β-溴代醇。例如：

在氧化汞和少量水存在下，碘可以與烯在醚溶液中反應生成β-碘代醇，其中的氧化汞和水的作用是除去還原性較強的碘負離子。

高碘酸或溴酸鈉與亞硫酸氫鈉在反應體系中原位生成次鹵酸，而后與烯鍵反應可以生成碘代醇和溴代醇。反應中經歷鹵離子中間體：

碘化鈉-NCS^［77］、碘-亞硫酸鐵水溶液^［78］等反應也是生成次碘酸的方法。

端基烯烴與鉻酰氯反應，而后水解，也可以得到α-氯代醇，其特點是加成方向與上述次氯酸的加成方向相反，羥基連在伯碳原子上。

次溴酸與烯烴反應可以生成β-溴代醇，一種比較方便的方法是用NBS或N-溴代乙酰胺在DMSO-H₂O體系中與烯烴反應，可以得到高收率的β-溴代醇。

甾體烯烴難溶于水，不宜用次鹵酸水溶液，而在含水的二氧六環、丙酮中用酸催化NBS等進行反應，得到收率很好的甾體化合物。例如外用甾體抗炎藥糠酸莫米松（Mometasone furoate） 中間體（55）的合成^［79］。

也可以使用其他N-鹵化物，例如外用甾體抗炎藥二乙酸鹵潑尼松（Halopredone biacetate）中間體（56）的合成^［80］。

烯與次氯酸反應生成氯代醇這是一般的常識，但對于多取代的烯類化合物，當與次氯酸在二氯甲烷中低溫反應時，可以生成烯丙基氯。例如：

該類反應可能是經歷了加成-消除過程。

此時分子中其他一些官能團如醇、醛、環氧環、醚、酯、酮、腈等一般不受影響。如：

上述反應在沒有二氯甲烷存在的情況下，主要生成氯表醇。

當1，3-丁二烯與次溴酸或次碘酸反應時，只發生1，2-加成生成相應的化合物。例如：

對于α，β-不飽和羰基化合物，反應時的立體選擇性很高。例如：

在上述反應中，生成碘離子，由于羰基的影響，氫氧根負離子容易進攻β-位生成產物A，而不容易進攻α-位生成產物B。

次氯酸叔丁酯在不同溶劑中與烯烴加成，得到不同的β-鹵代醇衍生物。

反應也是主要經歷鹵離子中間體，而后親核試劑從鹵離子中鹵素原子的背面進攻，生成相應的化合物。

次氯酸及其酯可以與炔類化合物反應，生成α-鹵代酮類化合物。例如：

當炔與用高碘酸-亞硫酸氫鈉原位生成的次碘酸反應時，生成不含鹵素的酮，例如苯乙炔反應后生成苯乙酮^［81］。

而與用溴酸鈉-亞硫酸氫鈉原位生成的次溴酸反應時，則主要產物是α，α-二溴代酮。

例如1，1-二溴-2-辛酮的合成。

甲基酮和可以氧化為甲基酮的仲醇，用次鹵酸鹽處理，生成減少一個碳原子的羧酸和鹵仿。這是制備比原來的酮減少一個碳原子的羧酸的方法之一。例如：

值得指出的是，乙酰乙酸乙酯不發生碘仿反應。這可能是由于乙酰乙酸乙酯的烯醇化發生在兩個羰基之間的碳原子上，取代反應不發生在甲基上而引起的。

醛肟與次氯酸酯反應，可以生成氯化醛肟。例如^［82］：

脂肪族胺氮上的氫可以被鹵素原子取代，生成N-鹵胺。例如α-氨基乙苯與2mol的次氯酸叔丁酯反應，可以生成N，N-二氯氨基乙苯。后者經一系列變化生成2-氨基苯乙酮鹽酸鹽^［83］，其為升壓藥鹽酸乙苯福林（Etilefrine hydrochloride）的中間體。

N-鹵胺也可以使活潑的芳環發生鹵化反應，如2，4-二氯苯甲醚的合成：

氮上含有氫的脂肪族有機胺可生成鹵胺。主要制備方法是：a.有機胺與碳酸氫鈉的水溶液用氯氣處理；b.有機胺與次氯酸叔丁酯反應；c.有機胺與N-氯代丁二酰亞胺（NCS）反應。一種改進的方法是三烴基硅基胺與氯氣反應，可得到45%～90%不等收率的N-氯代亞胺。

N-溴胺、N-碘胺也可以用類似的方法來制備。

亞胺類化合物也可以轉化為N-鹵代亞胺。例如二苯酮亞胺在碳酸氫鈉溶液中用氯或溴處理，可以分別生成N-氯代和N-溴代亞胺。

N-鹵代胺是一種胺基化試劑，在硫酸、乙酸、硫酸亞鐵存在下，可在苯環上引入胺基生成芳香胺類化合物。如N，N-二甲基苯胺的合成，其為頭孢菌素V、氟孢嘧啶等的中間體。

該反應屬于自由基型反應。

N-氯代胺或N-溴代胺是選擇性鹵化劑。例如 ：

氨也可以生成氯胺，氯胺的合成方法通常有兩種，一是氨與含正性鹵的化合物反應，二是在氣相條件下氨與鹵素反應。最簡單的反應是氨與次氯酸鈉在水相中反應生成氯胺。

氨與氯氣的氣相反應在氨氣過量的情況下氯胺的收率可達75%～90%。但氯胺是不穩定的化合物。

氨與氯反應生成的氯胺是一種混合物，具有氧化和消毒的作用，是常用飲用水二級消毒劑，主要包括一氯胺、二氯胺和三氯胺（NH₂Cl、NHCl₂和NCl₃），副產品少于其他水消毒劑。

二、N-鹵代酰胺

氮原子上有氫的酰胺或酰亞胺可以進行氮原子上的鹵化反應，生成N-鹵代酰胺或N-鹵代酰亞胺。N-鹵代酰亞胺主要指NBS（N-溴代丁二酰亞胺）、NCS（N-氯代丁二酰亞胺）和NBP（N-溴代鄰苯二甲酰亞胺），N-鹵代酰胺常用的是NBA（N-溴代乙酰胺）。N-鹵代酰胺或N-鹵代酰亞胺一般可以由酰胺或酰亞胺在堿性條件下與氯或溴反應得到，也可以由酰胺或酰亞胺與次鹵酸鹽反應得到。比較方便的方法是使用溴酸鈉（氯酸鈉）和溴化鈉（氯化鈉）加硫酸作鹵化劑。

有時也可以使用亞溴酸鈉（NaBrO₂）和氫溴酸作溴化試劑。

N-氯代丁二酰亞胺（NCS）是一種常用的氯化試劑，可以由丁二酰亞胺的氯化來合成^［84］。

NBS、NCS特別適用于烯丙位和芐位氫的鹵代，具有選擇性高、副反應少等特點。而叔碳上的氫選擇性不明顯。該方法稱為Wohl-Ziegler反應^［85］。

反應機理如下：

由以上反應可以看出，NBS與溴化氫反應生成的溴是有效的溴化劑。

NBS作溴化劑常用的溶劑是四氯化碳。反應中生成的丁二酰亞胺不溶于四氯化碳，很容易回收。有時也用苯、石油醚作溶劑，若反應物本身為液體也可不用溶劑。抗高血壓藥纈沙坦中間體2-氰基-4'-溴甲基聯苯（57）^［86］的合成如下。

NCS也可以發生類似的反應。降血糖藥格列吡嗪（Glipizide）的中間體5-甲基-2-氯甲基吡嗪（58）^［87］的合成如下。

反應按照自由基機理進行，生成的烯丙基或芐基自由基的穩定程度直接影響鹵化反應的難易和區域選擇性等。若芐基或烯丙基位上有吸電子取代基，則會降低此自由基的穩定性，使得鹵化反應不容易發生。反之，有給電子基團時會提高自由基的穩定性，使反應容易發生。有時為了生成更穩定的自由基，可能會發生雙鍵的移位或重排。例如：

使用NBS時，若烯鍵α-位或β-位有苯基等芳環，雙鍵可以發生移位。

NBS對羰基、碳碳叁鍵、氰基、芳環側鏈上α-位的溴化，選擇性很高，當雙鍵和叁鍵處于同一分子中時，優先位置是叁鍵的α-位。肟也可發生溴代。

醛肟與NCS于DMF中反應，可以生成氯化醛肟，例如化合物（59）^［88］的合成。

NBS在酸性條件下（乙酸、氫溴酸、高氯酸）可與碳碳雙鍵發生加成反應，生成α-溴代物。

該反應的機理如下：

此處的親核試劑B可以是H₂O、ROH、DMSO、THF等。

NBS在三乙胺-氟化氫存在下與烯烴反應可以生成鄰位氟溴化合物，后者在堿作用下消除溴化氫可以生成氟代烯烴。

NCS、NBS等可發生芳環上的取代反應，例如：

NBS也可以使酮的α-氫被溴取代生成相應的α-溴代酮。

用乙酸銨作催化劑進行酮的α-溴代，環酮在乙醚中25℃反應可以得到高收率的產物，脂肪酮則在四氯化碳中于80℃反應可有效地發生溴代，并且只發生酮的α-溴代而不生成芐基溴類化合物 ^［89］。

NBS在有機合成中除了作為溴化劑外，有時也可以作為催化劑或氧化劑使用，例如可以將仲醇氧化為相應的酮。

NBS在含水二甲亞砜中與烯烴反應，可生成高收率、高選擇性的反式加成產物α-溴代醇，此反應為Dalton反應。若在干燥的二甲亞砜中反應，則發生β-消除，生成α-溴代酮。這是由烯烴制備α-溴代酮的好方法。可能的機理如下：

烯醇酯鹵化時，常用的鹵化試劑為鹵素、N-鹵代酰胺等，其中NBS應用較多。

使用碘或NIS進行烯醇酯的碘化反應收率較低，在合成上受到限制。一種改進的方法是使烯醇乙酸酯與碘和乙酸亞鉈于有機溶劑中反應，可以得到較高收率的α-碘代酮。例如^［90］。

可能的反應機理如下：

乙酸亞鉈與碘首先生成復合物，從而增強了碘對烯醇雙鍵的親電能力，生成碘離子。同時生成的碘化亞鉈沉淀除去了具有還原能力的碘負離子。生成的碘離子與乙酸根可以以兩種方式反應，其中方式A生成α-碘代二酯，為可逆反應；方式B生成α-碘代酮，為不可逆的反應，生成的產物為主要產物。

Ph₃P-NBS可以將醇轉化為構型翻轉的溴代物。例如：

其他可以使用的溴化劑還有二苯酮-N-溴亞胺［（C₆H₅）₂CNBr］、三氯甲烷磺酰溴（CCl₃SO₂Br） 等。

N-溴代乙酰胺（NBA）也是常用的溴化劑，可以取代芳環側鏈和烯鍵α-位上的氫。在含有微量水的溶劑中，則以次溴酸形式與烯鍵加成。無水條件下也可以與烯鍵加成。例如：

N-溴代鄰苯二甲酰亞胺（NBP）也可發生類似的反應。因而制備α-溴代烯烴時很少使用這兩種試劑。

NBA也可用于芳環上的溴代，例如治療絕經期后骨質疏松癥的藥物鹽酸雷洛昔芬（Raloxifene hydrochloride）、乳腺癌治療藥阿唑昔芬（Arzoxifene）等的中間體3-溴-2-（4-溴苯基）-6-甲氧基苯并［b］噻吩（60）^［91］的合成如下。

二溴海因的N-Br鍵比較活潑，是一種十分優良的溴化試劑，而且本身穩定性好，含溴量高，價格比較低廉。可以進行四種類型反應：Whol-Zeigler烯丙基溴化反應（α-碳上的氫被溴取代）；雙鍵加成反應（次溴酸化）；活潑氫取代反應（芳烴衍生物鄰位或對位上取代）；仲醇轉化成酮的氧化反應。

二溴海因具有很高的區域選擇性，只生成單α-溴代羰基化合物，收率較高，例如2-戊酮在甲醇中與1，3-二溴-5，5-二甲基海因反應，可以得到82%收率的1-溴-2-戊酮。

但二氯海因的選擇性差一些。除了生成α-氯代羰基化合物外，還有部分α，α'-二氯代羰基化合物生成。例如：

1，3-二羰基化合物和β-酮酸酯用二氯海因氯化時可以得到高收率的單α-氯代化合物。如：

三聚氯氰（TCT）為白色粉末，在空氣中不穩定，有揮發性和刺激性。三聚氯氰是比較好的選擇性氯化試劑，活性比NCS強。

三聚氯氰與DMF組成的混合試劑可以將醇羥基轉化為氯。伯醇、仲醇甚至叔醇都可以實現這種轉化。手性醇用該試劑處理時，構型發生轉化。控制試劑的比例，可以將二元醇轉化為一氯代醇或二氯代物。例如：

該類反應的大致過程如下。

反應中首先是三聚氯氰與DMF反應生成Vilsmeier-Haack類型的配合物［1］，［1］與醇羥基反應生成［2］，［2］失去氯化氫生成正離子［3］，最后是氯負離子從羥基的背面進攻，生成構型翻轉的氯化物。

若在反應中加入溴化鈉，則可以生成相應的溴化物，但含有一定量的氯化物。例如^［92］：

在碘化鉀存在下可以直接生成碘化物。

有時也可以使用三聚氯氰將羧酸轉化為酰氯。

三氯異氰脲酸（Trichloroisocyanuric acid，TCCA）可以在溫和的條件下對羰基的α-位及芐基位、烯丙基位進行氯化，區域選擇性較高，取代主要發生在取代基較多的α-位。

三氯異氰脲酸和苯甲醛肟反應，可以生成氯化苯甲醛肟（61）^［93］，其為抗生素苯唑西林（Oxacillin）的中間體。

三氯異氰脲酸是一種高效的消毒漂白劑，廣泛用于食品加工、飲用水消毒，養蠶業和水稻種子的消毒等，三氯異氰脲酸除了廣泛用于消毒劑、殺菌劑外，在工業生產中應用也很廣。

三、草酰氯

草酰氯也叫乙二酰氯，是由乙二酸衍生出來的二酰氯，無色液體，可由無水草酸與五氯化磷反應制備。草酰氯是一個應用廣泛的制備碳酰氯、磷酰二氯、氯代烷烴以及酰基異氰的酰化試劑。

草酰氯與醇類化合物反應首先生成相應的單酯，后者在吡啶存在下加熱會生成氯代烴、二氧化碳和一氧化碳。

例如如下化合物的合成：

叔醇與草酰氯反應可以生成叔烴基氯，反應按Barton-Hunsdiecker類型的自由基型反應進行^［94］。

羰基化合物與草酰氯反應可以生成相應的氯化物。期間經歷了酮式-烯醇式互變，醇羥基被取代。例如：

草酰氯也是將羧酸轉化為相應酰氯的常用試劑。反應中可以使用三乙胺作催化劑和縛酸劑。例如抗生素拉氧頭孢鈉（Latamoxef disodium）中間體（62）^［95］的合成。

羧酸的鈉鹽可以直接與草酰氯反應生成相應的酰氯。消炎鎮痛藥辛諾昔康（Cinnoxicam）中間體肉桂酰氯的合成如下。

用草酰氯作酰化試劑可以用DMF作催化劑，此時的反應機理如下，生成Vilsmeier 試劑型化合物。

草酰氯適用于結構中有對酸敏感的官能團或結構單元的羰酸。

有時草酰氯也可以作為酰基化試劑，使芳環上引入酰基氯。此時可以使用無水三氯化鋁作催化劑，草酰氯在三氯化鋁催化下可以分解為光氣和一氧化碳，生成的光氣可以作為酰基化試劑進行芳環上的酰化反應生成相應的酰氯。

值得注意的是，市售草酰氯往往純度不高，使用時最好重新蒸餾。

四、光氣、雙光氣和三光氣

光氣是一種很好的酰化試劑，用光氣制備酰氯產品收率高。但是光氣是劇毒氣體，在使用、運輸及儲存過程中具有很大的危險性。

20世紀80年代開發研制生產的雙光氣（氯甲酸三氯甲酯）可替代光氣應用于實驗室和工業生產。雙光氣是一種劇毒，有刺激性氣味的液體，雖然雙光氣在運輸、儲存和使用均較光氣方便，安全，但仍然具有很大的危險性。抗生素氧哌嗪青霉素中間體（63）的合成應用了雙光氣：

三光氣［碳酸二（三氯甲基）酯］是一種穩定的白色晶體，熔點80℃，沸點206℃，即使在沸騰時，僅有少量分解釋放出光氣，在運輸、貯藏和使用過程中極為安全。固體光氣可作為光氣和雙光氣理想的替代品。其反應機理同光氣和雙光氣差不多，一分子的固體光氣在親核試劑的作用下能釋放出三分子的光氣。

三光氣可以將羧酸轉化為相應的酰氯。

抗生素藥物氧哌嗪青霉素（Piperacillin） 中間體4-乙基-2，3-二氧代哌嗪-1-甲酰胺基-對羥基苯基乙酰氯（64）^［96］的合成如下。

氨基酸類化合物可以與三光氣反應生成酰氯，N-Boc-纈氨酸與三光氣反應生成N-羧基-L-纈氨酸酐（65）^［97］。

固體光氣作為一種非常活潑的酰化試劑，其使用根據反應體系而定，體系中若含有引發其分解的物質（有機胺或其他有機堿）時，無需添加任何試劑，反應即可順利進行。若體系中無此類物質，則需加入一定量的有機堿，一般有N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、N-甲基咪唑和三乙胺等。三乙胺是一種很強的有機堿，可使三光氣快速分解，但反應生成的氯化氫易與其生成銨鹽而從溶劑中析出，從而影響引發效果，而吡啶的親核性適中，使三光氣分解速度較緩慢，體系中始終存在過量的光氣與吡啶形成活性中間體。對于有些反應，若單一的催化劑催化效果欠佳，可以考慮使用復合催化劑。N，N-二甲基甲酰胺在固體光氣法中的作用機理同光氣法中的類似，生成Vilsmeier 試劑型化合物。

三苯基膦與三光氣反應可以生成二氯化三苯基膦，后者可以將醇高收率的轉化為相應的氯化物。例如香料覆盆子酮中間體對甲氧基氯芐的合成^［98］。

五、酰氯和磺酰氯

乙酰氯和乙酰溴有時也可以用于醇羥基的鹵代，反應中可能是先生成乙酸酯，而后鹵素負離子作為親核試劑進行取代反應得到相應的鹵化物。例如抗癌藥紫杉醇類似物中間體（66）的合成^［99］。

有時也可以用乙酰氯與羧酸反應來合成比較復雜的酰氯。

苯甲酰氯可以將比較簡單的羧酸轉化為酰氯，例如頭孢唑林（Cefazolin） 等的中間體三甲基乙酰氯的合成^［100］。

甲基磺酰氯與肉桂醇在4-乙基-2-甲基吡啶存在下，可以將羥基轉化為氯而生成肉桂基氯，其為桂利嗪（Cinnarizine）、鹽酸氟桂利嗪（Flunarizine hydrochloride）等的中間體。當然，該化合物也可以由肉桂醇與氯化亞砜反應來制備。