第四節　亞硫酰氯和硫酰氯

一、亞硫酰氯

亞硫酰氯又叫氯化亞砜或氯化亞硫酰，無色液體，是一種常用的鹵化劑，主要用于羥基的取代，生成含氯化合物。自身則分解為二氧化硫和氯化氫氣體逸出反應體系，得到的產物純度高。

1.亞硫酰氯與醇的反應

亞硫酰氯與醇反應，醇羥基被氯原子取代生成氯化物。

副產物SO₂和HCl都是氣體，容易與氯化物分離。但必須吸收放出的氣體，而且氣體的腐蝕性很強。

該反應的特點是當醇羥基連在手性碳上時，用乙醚或二氧六環作溶劑得到構型保持的氯化物，而用吡啶作溶劑時得到構型翻轉的氯化物。亞硫酰氯自身作溶劑時一般按S_N1機理進行，生成外消旋體。

關于以乙醚或二氧六環為溶劑生成構型保持的產物的原因，一種解釋是它們的氧上的未共電子對與氯化亞硫酸酯的中心碳原子生成弱鍵而增大空間位阻，從而促使氯進行分子內親核取代。

用吡啶作溶劑時，吡啶的用量至少是等摩爾的。吡啶在反應中成鹽，而后解離出氯負離子，后者從氯化亞硫酸酯基的背面進攻生成構型翻轉的產物。

亞硫酰氯與醇反應也可用苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙醚等作溶劑。亞硫酰氯容易水解，故應在無水條件下使用。用于治療消化性潰瘍和佐-埃二氏綜合征、反饋性食管炎藥物奧美拉唑 （Omeprazole）中間體（41）^［59］的合成如下：

又如高血壓治療藥烏拉地爾（Ebrantil）等的中間體1，3-二甲基-6-（3-氯丙基）氨基脲嘧啶（42）^［60］的合成。

環醇也可以發生氯化反應，例如抗組胺藥氯雷他定（Loratadine）中間體（43）的合成。

1，2-二醇或1，3-二醇與亞硫酰氯反應，首先生成環狀亞硫酸酯，而后在吡啶存在下與過量亞硫酰氯作用，生成氯化物。

丁炔二醇在吡啶存在下與氯化亞砜反應生成相應二氯化物，炔鍵未受影響。

氨基醇類與亞硫酰氯反應，不用加催化劑，胺自身成鹽就有催化作用。

除了吡啶外，DMF、六磷胺等也有催化作用。溴化亞砜不常用。于0℃左右將干燥的溴化氫氣體通入氯化亞砜中，而后分餾，可得到溴化亞砜，bp 58～60℃/5.3kPa。其可以將醇中的羥基取代成相應的溴化物。

2.亞硫酰氯與羧酸的反應

亞硫酰氯與羧酸反應，羧基中的羥基被氯取代生成酰氯。一般情況下，三氯化磷常用于制備低沸點的酰氯，五氯化磷常用于制備沸點較高的芳香族酰氯，而氯化亞砜則是制備脂肪族及環烷酸酰氯的常用氯化試劑。便于反應混合物的分離，是選用氯化試劑的重要依據之一。

吡啶、DMF等對反應有催化作用。DMF的催化機理如下：

除了DMF，也可用N，N-二乙基乙酰胺，己內酰胺等作催化劑。

工業亞硫酰氯中常含有S₂Cl₂、SCl₂、SO₂等雜質，當使用DMF時，反應體系顏色變深，有時產品不易提純。向亞硫酰氯中加入一些N，N-二甲苯胺或植物油，加熱回流，而后蒸餾提純效果會明顯改善。

用亞硫酰氯作氯化劑時，若生成的酰氯與氯化亞砜的沸點較近，難以用蒸餾或分餾的方法分離時，可加入適量的無水甲酸，使氯化亞砜分解，可得到較純的酰氯。

用羧酸合成相應酰氯時，分子中的其他羥基應加以保護，分子中的雙鍵、羰基、烷氧基、酯基等不受影響。

例如藥物中間體O-乙酰基扁桃酰氯（44）^［61］的合成。

又如減肥藥利莫那班（Rimonabant）、抗心律失常藥丁氫萘心定（Butikacin） 等的中間體丁二酸單甲酯單酰氯（45）^［62］的合成。

使用亞硫酰氯作氯化劑時，有時也可以在有機溶劑中進行，例如氯仿、二氯甲烷等。此時，氯化亞砜的用量可大大減少。

近年來相轉移催化法也用于羧酸的酰氯化反應。例如對苯二甲酰氯的合成：

超聲輻射應用于酰氯合成的報道已有不少。3，3-偶氮苯二甲酸以亞硫酰氯為氯化劑進行超聲輻射4h，酰氯的收率95.3%，比以十六烷基三甲基溴化銨為相轉移催化劑法（回流10h）收率（88.5%）的效果好^［63］。

二元羧酸用亞硫酰氯氯化時反應很慢，例如丁二酸、鄰苯二甲酸等，原因是由于分子內氫鍵而形成穩定的螯形環結構。同亞硫酰氯長時間回流，收率往往也較低，加入DMF效果明顯改善。但改用五氯化磷，則反應能順利進行。機理如下：

螯形環一旦打開，則反應能順利進行。

亞硫酰氯也可使磺酸生成磺酰氯，例如：

若磺酸基與羧基同時存在于分子中，羧酸基更容易生成酰氯。例如磺芐西林鈉 （Sulbenicillin sodium）等的中間體α-磺酰基苯乙酰氯（46）^［64］的合成。

丙二酸衍生物與亞硫酰氯反應，可以生成單酰氯。例如α-羧基苯乙酰氯（47）^［65］的合成。

含氨基的羧酸或含氮雜環羧酸反應后生成相應酰氯的鹽酸鹽。例如蛋白酶抑制劑甲磺酸萘莫司他（Nafamostat mesilate） 中間體對胍基苯甲酰氯鹽酸鹽（48）^［66］的合成。

芳香雜環羧酸也可以生成相應的酰氯。例如具有抗增殖活性的異唑類免疫調節劑來氟米特 （Leflunomide）中間體5-甲基異唑-4-甲酰氯（49）^［67］的合成。

以亞硫酰氯為氯化劑也存在明顯的缺點。反應中產生大量有毒氣體二氧化硫和氯化氫，在工業生產中增加后處理設備；氯化亞砜本身有毒，具有強烈的刺激性氣味；工業亞硫酰氯常常使產品顏色加深，這些都是值得注意的問題。

3.亞硫酰氯的其他應用

芳醛和亞硫酰氯在干燥的DMF中，生成二氯甲基芳烴。例如：

反應機理如下：

芳環上的氯化反應有時也可以使用亞硫酰氯作為氯化劑。例如新藥的中間體3-氨基-1H-吡唑并［3，4-b］吡嗪（50）^［68］的合成。

又如靶向腫瘤治療藥對甲苯磺酸索拉非尼中間體（51）^［69］的合成如下：

二、硫酰氯

硫酰氯又叫二氯硫酰，可發生如下變化：

生成的氯正離子可以作為親電試劑參加一系列反應。

苯乙烯與硫酰氯在N-甲基吡咯存在下反應生成苯乙烯基磺酰氯。反應中首先發生雙鍵上的親電加成，而后發生消除反應生成產物。

由于硫酰氯可以離解出氯正離子，可發生芳環上的氯化反應。例如抗血吸蟲病類藥物氯硝柳胺（Niclosamide） 等的中間體5-氯-2-羥基苯甲醛^［70］的合成如下。

萘酚也可以發生環上的鹵化反應，鹵素原子更容易引入萘酚羥基所在的苯環。

使用無水三氯化鋁和二苯硫醚形成的配合物作催化劑，由于該配合物體積很大，用硫酰氯作氯化試劑進行鄰氯苯酚的氯化時，反應的化學選擇性很高，主要生成2，4-二氯苯酚^［71］，其為治療肺吸蟲病及華支睪吸蟲病藥物硫雙二氯酚（Bithionol）等的中間體。

硫酰氯可以使烯醇選擇性的鹵化。例如2-甲基環己酮同硫酰氯反應，只得到2-氯-2-甲基環己酮，收率83%～85%，而用氯氣時得到的是鹵化產物的混合物。

烯醇硅醚與硫酰氯反應，可以生成α-氯代酮。例如2-氯環辛酮的合成^［72］。

在光照或過氧化物存在下，硫酰氯也可發生如下變化：

分解成的氯自由基和硫酰氯自由基，都可作為初始自由基引發自由基型反應。例如：

藥物金剛烷胺的中間體1-氯金剛烷的合成如下^［73］。

又如抗癲癇和痙攣藥鹽酸苯海索（Benzhexol hydrochloride）中間體氯代環己烷的合成。

普盧利沙星（Prulifloxacin）等的中間體4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環戊烯-2-酮（52）^［74］的合成如下。

硫醚與硫酰氯反應，與硫原子直接相連的碳原子上的氫可以被氯原子取代生成α-氯代硫醚。例如：

硫酰氯有時也可以作為醇的鹵化試劑，將醇羥基轉化為氯，生成相應氯化物。例如：

擬除蟲菊酯類 （Pyrethroeds）殺蟲劑中間體間苯氧基芐基氯（53）^［75］的合成如下。

硫酰氯也可作為氧化劑。二硫化物在乙酸中同硫酰氯反應可以生成亞磺酰氯。例如：

醫藥、農藥中間體苯基亞磺酰氯的合成如下。

亞磺酰氯是重要的亞磺酰化試劑，可以進行C、O、N等原子上的亞磺酰化反應生成相應的亞磺酰化產物。亞磺酰化產物氧化生成磺酰化產物。