第三節(jié)　鹵化磷和三氯氧磷

鹵化磷主要指五氯化磷、三氯化磷、三溴化磷、三碘化磷，它們和三氯氧磷一樣都是常用的鹵化試劑。由于紅磷和溴或碘能迅速反應(yīng)生成三溴化磷和三碘化磷，因此在實(shí)際應(yīng)用中往往用紅磷和溴或碘來代替三溴化磷和三碘化磷。

一、醇、酚羥基的取代

醇與鹵化磷反應(yīng)生成鹵代物，同醇與氫鹵酸的反應(yīng)相比，由于避免了強(qiáng)酸性質(zhì)子介質(zhì)，有利于按S_N2機(jī)理進(jìn)行反應(yīng)，重排反應(yīng)很少，例如：

醇與三鹵化磷的反應(yīng)機(jī)理如下：

醇與三鹵化磷首先生成二鹵代亞磷酸酯和鹵化氫，前者立即質(zhì)子化，爾后鹵負(fù)離子按兩種途徑取代亞磷酰氧基生成鹵代烴。叔醇按S_N1機(jī)理反應(yīng)，伯醇、仲醇按S_N2機(jī)理進(jìn)行反應(yīng)。但氯負(fù)離子的親核性弱，不容易與鹵代亞磷酸酯作用，而后者又會(huì)與醇繼續(xù)反應(yīng)，最后生成亞磷酸酯P（OR）₃，因此三氯化磷與醇反應(yīng)，特別是伯醇，氯代物產(chǎn)率較低，用三溴化磷時(shí)效果較理想。

具有抗氧化、消除自由基、提高免疫調(diào)節(jié)力等多種生物學(xué)功能的白皮杉醇中間體（34）^［47］的合成如下：

又如鎮(zhèn)痛藥檸檬酸舒芬太尼（Sufentanil citrate）中間體2-（2-溴乙基）噻吩（35）的合成。

直接使用紅磷和溴可以代替三溴化磷。例如用作殺菌劑、去污劑等的溴化十六烷基三甲基銨的中間體1-溴十六烷的合成。

三氯氧磷與醇反應(yīng)，則更容易生成磷酸酯。

三氯氧磷與DMF等一起使用，則可以較高收率地將醇轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的氯化物 （Vilsmeier反應(yīng)） 。例如有機(jī)合成中間體2-氯辛烷的合成^［48］。

藥物及香料中間體5-氯甲基呋喃-2-甲醛^［49］的合成如下。

五氯化磷可以與醇反應(yīng)生成相應(yīng)的氯化物，例如：

五氯化磷與DMF作用，生成氯代亞胺鹽，該鹽稱為Vilsmeier-Haack試劑，在二氧六環(huán)或乙腈等溶劑中，和光學(xué)活性的仲醇反應(yīng)，可得到構(gòu)型反轉(zhuǎn)的氯代烴，且收率較高。

五氯化磷和三氯氧磷都是強(qiáng)氯化劑，芳環(huán)上羥基的氯代常用這兩種氯化劑。五氯化磷是固體，反應(yīng)中常加入適量三氯氧磷或三氯化磷、四氯化碳等作溶劑。

三氯氧磷分子中有三個(gè)氯原子，但只有第一個(gè)氯原子的置換能力強(qiáng)，因此置換羥基時(shí)三氯氧磷要過量，并常常加入催化劑如吡啶、DMF、N，N-二甲苯胺等。

酚羥基被鹵素原子取代不如醇羥基活潑，原因是酚羥基氧原子上的未共電子對(duì)與芳環(huán)上的大π-鍵形成共軛體系，從而使C-O鍵結(jié)合得更牢固，不容易發(fā)生斷裂。但在強(qiáng)鹵化劑或劇烈的條件下，仍然可以被鹵素原子取代生成氯代芳基化合物。例如抗腫瘤藥吉非替尼（Gifetinib）、埃羅替尼（Erlotinib）等的中間體4-氯喹唑啉（36）^［50］的合成。

值得指出的是，五氯化磷在溫度較高時(shí)容易分解為三氯化磷和氯，溫度越高，分解速度越快，置換能力也將隨之降低。同時(shí)氯的存在則容易產(chǎn)生芳環(huán)或側(cè)鏈的氯化反應(yīng)，故使用五氯化磷時(shí)溫度不易過高。

雜環(huán)芳香化合物芳環(huán)上的羥基相對(duì)比較容易被鹵素原子置換，有時(shí)直接使用三氯氧磷即可，反應(yīng)時(shí)常加入吡啶、DMF、N，N-二甲基苯胺等作催化劑。

抗腫瘤新藥中間體（37）^［51］的合成如下。

芳雜環(huán)的酮類化合物由于可能發(fā)生酮式-烯醇式互變，烯醇式羥基可以被鹵素原子取代而生成芳雜環(huán)的鹵素化合物。5-氟尿嘧啶為抗癌藥物，可以發(fā)生如下轉(zhuǎn)化，生成新的5-氟尿嘧啶衍生物的中間體。

環(huán)上連有強(qiáng)吸電子基團(tuán)的酚類化合物，有時(shí)也可以使用氯化亞砜作為鹵化試劑。例如：

二、羰基的鹵化

五氯化磷與羰基化合物反應(yīng)可以生成偕二氯化物，這是合成偕二氯化物的方法之一。例如二氯降樟腦（2，2-二氯雙環(huán)［2.2.1］庚烷）的合成：

頻哪酮與PCl₅反應(yīng)生成偕二氯化物，在堿性條件下發(fā)生消除反應(yīng)，生成3，3-二甲基-1-丁炔^［52］，其為烯丙胺類抗真菌藥特比萘芬（Terbinafine）的合成中間體。

一些環(huán)酮用五氯化磷在四氯化碳中回流，可以生成1，1，2-三氯環(huán)烷烴，并有環(huán)烯基氯生成。例如：

2-甲基環(huán)己酮于己烷中同五氯化磷一起回流，生成2-氯-3-甲基環(huán)己烯，后者用氫氧化鈉醇溶液處理，異構(gòu)化為1-氯-2-甲基環(huán)己烯。

醛與氯化磷類化合物反應(yīng)的報(bào)道很少，有報(bào)道稱，2，4，6-三甲基苯甲醛與PCl₅在氯仿中反應(yīng)，可以高收率的生成相應(yīng)偕二氯化物

甲酸甲酯分子中含有醛羰基，與PCl₅反應(yīng)，可以生成普盧利沙星（Prulifloxacin）中間體1，1-二氯甲基甲基醚^［53］。

環(huán)酮用五溴化磷代替五氯化磷時(shí)，得到的產(chǎn)物是α，α'-二溴代酮。

若將羰基化合物轉(zhuǎn)化為一鹵代烴，一般要經(jīng)過兩步反應(yīng)，首先是羰基化合物還原成相應(yīng)的醇，而后用鹵化試劑與醇羥基反應(yīng)生成一鹵化物。當(dāng)然還有其他方法，但大都是還原鹵化。

將羰基化合物與肼反應(yīng)生成腙，后者再與四氯化碳在氯化亞銅作用下與DMSO反應(yīng)，腙基被二氯甲基取代，生成在羰基原來位置連接二氯甲基的化合物。例如^［54］：

使用四溴化碳和亞磷酸酯則可以生成相應(yīng)的二溴化物。例如^［55］：

三、羧酸的鹵化

酰氯是十分重要的羧酸衍生物，可以發(fā)生水解、醇解、氨（胺）解、還原、與活潑金屬反應(yīng)、α-氫鹵代等一系列反應(yīng)，生成相應(yīng)的化合物。酰氯是活潑的?；噭谝恍人岵荒苓M(jìn)行的反應(yīng)或羧酸難以進(jìn)行的反應(yīng)中，將羧酸轉(zhuǎn)化為酰氯，可以大大提高反應(yīng)活性和產(chǎn)品收率。由于絕大多數(shù)的羧酸都能轉(zhuǎn)變?yōu)轷Ｂ?，因此，作為?；噭?，酰氯的?yīng)用范圍比酸酐廣泛得多。

常見的酰鹵是酰氯和酰溴，其中酰氯最常用。

將羧酸轉(zhuǎn)化為酰氯常用的鹵化試劑有氯化亞砜、鹵化磷（PCl₅、PCl₃、POCl₃、PBr₃）、光氣（光氣、雙光氣、三光氣）、草酰氯、三氯異氰尿酸、六氯丙酮等，有時(shí)也可以使用四氯化碳、苯甲酰氯等。

鹵化磷與羧酸反應(yīng)可以生成酰氯。其中五氯化磷是最強(qiáng)的氯化劑，生成產(chǎn)品的外觀、質(zhì)量較好。但反應(yīng)中常常生成焦磷酸，有時(shí)會(huì)使分離變得困難。三氯化磷應(yīng)用最廣，三溴化磷和三碘化磷在具體反應(yīng)中常常使用紅磷和溴或碘進(jìn)行反應(yīng)。不過，酰溴、酰碘的應(yīng)用很少。

神經(jīng)肌肉阻斷劑苯磺酸阿曲庫銨（Atracurium besilate）中間體丙烯酰氯，可以由丙烯酸與三氯化磷反應(yīng)得到。

又如止咳藥咳美芬（Caramipheni）、咳必清：（Carbetapentane citrate）等的中間體1-苯基環(huán)戊酰氯（38）^［56］的合成。

抗生素頭孢他啶（Ceftazidime） 中間體α-溴代異丁酰溴可由異丁酸與溴和紅磷反應(yīng)生成。

2-苯氧基尼克酸與三氯氧磷反應(yīng)，得到消炎鎮(zhèn)痛藥普拉洛芬（Pranoprofen）中間體（39）。

抗生素苯唑西林鈉等的中間體5-甲基-3-苯基異唑-4-甲酰氯（40）^［57］可以由相應(yīng)羧酸在甲苯中與PCl₅反應(yīng)來制備。

酸酐與氯化亞砜、鹵化磷等反應(yīng)可以生成相應(yīng)的酰氯。一些二元酸酐可以轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰氯。

除了上述羧酸、酸酐的鹵化外，芳香族磺酸鹽與五氯化磷或三氯氧磷反應(yīng)，也可生成芳磺酰氯。

芐基氯與亞硫酸鈉反應(yīng)生成芐基磺酸鈉，后者用PCl₅處理生成相應(yīng)酰氯。如偏頭痛治療藥舒馬曲坦（Sumatriptan）、納拉曲坦（Naratriptan）等的中間體對(duì)硝基芐基磺酰氯的合成^［58］。