2.2　公用工程系統(tǒng)確認(rèn)

2.2.1　公用工程系統(tǒng)簡(jiǎn)介

制藥行業(yè)中常用的公用工程系統(tǒng)包括潔凈室、空調(diào)凈化系統(tǒng)；液體（制藥用水與溶劑、熱水系統(tǒng)、冷卻水系統(tǒng)）；氣體（壓縮空氣、氮?dú)?、氧氣與二氧化碳?xì)怏w）；蒸汽（輔助加熱、工藝與清潔）；真空清掃系統(tǒng)；電氣和排放（工藝與廢物）。

潔凈室和空調(diào)凈化系統(tǒng)已在本章2.1節(jié)進(jìn)行介紹，本節(jié)涉及的公用工程系統(tǒng)主要為制藥用水系統(tǒng)（包括飲用水、純化水和注射用水），工藝氣體系統(tǒng)（包括壓縮空氣、氮?dú)?、氧氣和二氧化碳?xì)怏w等）和純蒸汽系統(tǒng)。

以下主要介紹用于工藝生產(chǎn)的潔凈公用工程。潔凈公用工程在制藥行業(yè)應(yīng)用廣泛，潔凈公用工程質(zhì)量對(duì)于制藥企業(yè)GMP符合性以及產(chǎn)品質(zhì)量意義非凡。

2.2.2　制藥用水系統(tǒng)

2.2.2.1　藥典對(duì)制藥用水分類

（1）中國(guó)藥典（ChP2015）

中國(guó)藥典收錄的制藥用水有純化水、注射用水和滅菌注射用水。

①飲用水　雖然不是藥典收錄的制藥用水，但是在生產(chǎn)實(shí)際生產(chǎn)中仍然作為一種重要的溶劑或者清洗劑。飲用水為天然水經(jīng)凈化處理所得的水，其質(zhì)量必須符合現(xiàn)行中華人民共和國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)《GB 5749—2006生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》。飲用水可作為藥材凈制時(shí)的漂洗、制藥用具的粗洗用水。除另有規(guī)定外，也可作為飲片的提取溶劑。

②純化水　為飲用水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制備的制藥用水。不含任何附加劑，其質(zhì)量應(yīng)至少符合藥典中純化水項(xiàng)下的規(guī)定。

純化水可作為配制普通藥物制劑用的溶劑或試驗(yàn)用水；可作為中藥注射劑、滴眼劑等滅菌制劑所用飲片的提取溶劑；口服、外用制劑配制用溶劑或稀釋劑；非滅菌制劑用器具的精洗用水；也用作非滅菌制劑所用飲片的提取溶劑。

純化水不得用于注射劑的配制與稀釋。

純化水有多種制備方法，應(yīng)嚴(yán)格監(jiān)測(cè)各生產(chǎn)環(huán)節(jié)，防止微生物污染，確保使用點(diǎn)的水質(zhì)。

③注射用水　為純化水經(jīng)蒸餾所得的水，應(yīng)符合細(xì)菌內(nèi)毒素試驗(yàn)要求。注射用水必須在防止細(xì)菌內(nèi)毒素產(chǎn)生的設(shè)計(jì)條件下生產(chǎn)、貯藏及分配。其質(zhì)量應(yīng)符合注射用水項(xiàng)下的規(guī)定。

注射用水可作為配制注射劑、滴眼劑等的溶劑或稀釋劑及用于容器的精洗。

為保證注射用水的質(zhì)量，應(yīng)減少原水中的細(xì)菌內(nèi)毒素，監(jiān)控蒸餾法制備注射用水的各生產(chǎn)環(huán)節(jié)，并防止微生物的污染。

應(yīng)定期清洗與消毒注射用水系統(tǒng)。注射用水的儲(chǔ)存方式和靜態(tài)儲(chǔ)存期限應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證確保水質(zhì)符合質(zhì)量要求，例如，可采用70℃以上保溫循環(huán)。

④滅菌注射用水　為注射用水按照注射劑生產(chǎn)工藝制備所得，不含任何添加劑。主要用作注射用滅菌粉末的溶劑或注射劑的稀釋劑，其質(zhì)量應(yīng)符合滅菌注射用水項(xiàng)下的規(guī)定。

滅菌注射用水灌裝規(guī)格應(yīng)適應(yīng)臨床需要，避免大規(guī)格、多次使用造成的污染。

（2）歐洲藥典（EP9.4）

歐洲藥典收錄的制藥用水有純化水、高純水和注射用水。

①純化水　分為原料純化水（Purified Water in Bulk）和產(chǎn)品純化水（Purified Water in Containers）兩種。原料純化水為符合官方標(biāo)準(zhǔn)的飲用水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制備的制藥用水。產(chǎn)品純化水指純化水被灌裝或儲(chǔ)存在特定的容器中，并保證符合微生物指標(biāo)要求。

②高純水　是僅在歐洲藥典中出現(xiàn)的制藥用水類型。當(dāng)系統(tǒng)中無(wú)需采用注射用水進(jìn)行配制，但對(duì)水中的微生物指標(biāo)有嚴(yán)格的控制時(shí)，可使用高純水。高純水可用作滴眼劑溶液、耳鼻藥品溶液、皮膚用藥品溶液、噴霧劑溶液，用于無(wú)菌產(chǎn)品容器的初次淋洗和注射用非無(wú)菌原料藥等。除純化水需要控制的項(xiàng)目外，高純水要求的微生物限度不高于10cfu/100mL（在30～35℃下，使用瓊脂培養(yǎng)基培養(yǎng)5天，采用膜過(guò)濾法處理，采樣量不低于200mL）。

③注射用水　通過(guò)符合官方標(biāo)準(zhǔn)的飲用水制備或是通過(guò)純化水蒸餾制備，蒸餾設(shè)備接觸水的材質(zhì)應(yīng)為中性玻璃、石英或合適的金屬，并裝備有預(yù)防液滴夾帶的裝置。

（3）美國(guó)藥典（USP41）

美國(guó)藥典收錄了制藥用水的質(zhì)量、純度、包裝和貼簽的詳細(xì)標(biāo)注，其中包括原料水（含飲用水、純化水、血液透析用水、注射用水和純蒸汽）和產(chǎn)品水（含抑菌注射用水、滅菌吸入用水、滅菌注射用水、滅菌沖洗用水和滅菌純化水）兩大類。

①飲用水　必須符合美國(guó)環(huán)境保護(hù)局（Environmental Protection Agency， EPA）發(fā)布的國(guó)家基本飲用水規(guī)定（National Primary Drinking Water Regulations， NPDWR，詳見(jiàn)40CFR 141），歐盟或日本的有關(guān)飲用水規(guī)定也可適用，這些規(guī)定保證水中不存在大腸桿菌。

②純化水　主要用于腸道給藥制劑的制劑配料或主要生產(chǎn)上的其他應(yīng)用，如清洗某些設(shè)備或清洗腸道給藥制劑的產(chǎn)品成分。也規(guī)定了純化水的原水至少為飲用水，無(wú)任何外源性的添加物。

③注射用水　主要用于對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素含量有嚴(yán)格要求的制劑產(chǎn)品，如非腸道給藥制劑等。美國(guó)藥典規(guī)定了注射用水原水至少為飲用水，無(wú)任何外源性添加物；采用適當(dāng)?shù)墓に囋O(shè)備（如蒸餾法或純化法，該純化法在去除微生物和化合物方面的作用應(yīng)不低于蒸餾法）并減少微生物的滋生；注射用水的生產(chǎn)、儲(chǔ)存和分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)必須能抑制微生物污染和細(xì)菌內(nèi)毒素的形成，且該系統(tǒng)必須經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。

④血液透析用水　用于生產(chǎn)血液透析產(chǎn)品，主要是用于血液透析濃溶液的稀釋，血液透析用水可被密封儲(chǔ)存在惰性容器中并阻止細(xì)菌的進(jìn)入。嚴(yán)禁將血液透析用水用作注射劑的溶劑。

⑤純蒸汽　為原水被加熱到超過(guò)100℃并通過(guò)蒸餾法制備而得，該蒸餾法需防止原水水滴被夾帶入純蒸汽產(chǎn)品中，原水至少為飲用水，無(wú)任何外源性添加物。

⑥滅菌純化水　指包裝并滅菌的純化水，主要用于腸道給藥制劑的制劑配料。滅菌純化水還可用于分析應(yīng)用領(lǐng)域，當(dāng)純化水系統(tǒng)無(wú)法得到驗(yàn)證、純化水用量很少、需要用滅菌純化水或者包裝的原料純化水中微生物限度不符合要求時(shí)，可采用滅菌純化水。

⑦滅菌注射用水　指包裝并滅菌的注射用水，主要用作臨時(shí)處方配料和非腸道給藥制劑的稀釋劑。無(wú)菌注射用水以單一劑量容器包裝，每件不超過(guò)1L。

⑧抑菌注射用水　指加有一種或一種以上抑菌劑的滅菌注射用水，用作非腸道給藥制劑的稀釋劑，其包裝可以為單一劑量或多劑量溶劑，容器容積不超過(guò)30mL。

⑨滅菌沖洗用水　指用容量超過(guò)1L的單一劑量容器包裝的注射用水，這樣包裝的目的是為了可以快速發(fā)放并保證其無(wú)菌。滅菌沖洗用水不需要符合小容量注射劑的顆粒物含量要求。

⑩滅菌吸入用水　指經(jīng)包裝并保證其無(wú)菌的，用于吸入療法的注射用水，在吸入器中使用并用于吸入溶液的配制。

此外，美國(guó)藥典對(duì)制藥用水提出了下列建議性要求（《美國(guó)藥典》第11章中）。

①純化水系統(tǒng)要求經(jīng)常消毒并定期檢測(cè)微生物，以保證使用點(diǎn)水質(zhì)符合相應(yīng)的微生物質(zhì)量要求。

②注射用水的生產(chǎn)、儲(chǔ)存和分配方式應(yīng)能防止微生物生長(zhǎng)并得到驗(yàn)證。

③建議純化水的微生物限度為100cfu/mL。

④建議注射用水的微生物限度為10cfu/100mL。

⑤建議注射用水取樣量為100～300mL，不得少于100mL。

2.2.2.2　各國(guó)GMP對(duì)制藥用水的要求

（1）中國(guó)GMP（2010年修訂）

中國(guó)GMP（2010年修訂）中對(duì)制藥用水有明確的規(guī)定，具體如下。

第九十六條　制藥用水應(yīng)當(dāng)適合其用途，并符合《中國(guó)藥典》的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)要求。制藥用水至少應(yīng)當(dāng)采用飲用水。

第九十七條　水處理設(shè)備及其輸送系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、安裝、運(yùn)行和維護(hù)應(yīng)當(dāng)確保制藥用水達(dá)到設(shè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。水處理設(shè)備的運(yùn)行不得超出其設(shè)計(jì)能力。

第九十八條　純化水、注射用水儲(chǔ)罐和輸送管道所用的材料應(yīng)當(dāng)無(wú)毒、耐腐蝕；儲(chǔ)罐的通氣口應(yīng)當(dāng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌過(guò)濾器；管道的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)當(dāng)避免死角、盲管。

第九十九條　純化水、注射用水的制備、儲(chǔ)存和分配應(yīng)當(dāng)能夠防止微生物的滋生。純化水可采用循環(huán)，注射用水可采用70℃以上保溫循環(huán)。

第一百條　應(yīng)當(dāng)對(duì)制藥用水及原水的水質(zhì)進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)，并有相應(yīng)的記錄。

第一百零一條　應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程對(duì)純化水、注射用水管道進(jìn)行清洗消毒，并有相關(guān)記錄。發(fā)現(xiàn)制藥用水微生物污染達(dá)到警戒限度、糾偏限度時(shí)應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程處理。

同時(shí)，在中國(guó)GMP（2010年修訂）附錄1“無(wú)菌藥品”中，對(duì)制藥用水細(xì)菌內(nèi)毒素的監(jiān)測(cè)要求如下：

第五十條　必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)定期監(jiān)測(cè)制藥用水的細(xì)菌內(nèi)毒素，保存監(jiān)測(cè)結(jié)果及所采取糾偏措施的相關(guān)記錄。

在中國(guó)GMP（2010年修訂）附錄2“原料藥”中：

第十一條　非無(wú)菌原料藥精制工藝用水至少應(yīng)當(dāng)符合純化水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

在中國(guó)GMP（2010年修訂）附錄5“中藥制劑”中：

第三十二條　中藥材洗滌、浸潤(rùn)、提取用工藝用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不得低于飲用水標(biāo)準(zhǔn)，無(wú)菌制劑的提取用工藝用水應(yīng)采用純化水。

（2）歐盟GMP

歐盟GMP規(guī)定：水處理設(shè)施及其分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、安裝和維護(hù)應(yīng)能確保供水達(dá)到適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。水系統(tǒng)的運(yùn)行不應(yīng)超越其設(shè)計(jì)能力。注射用水的生產(chǎn)、儲(chǔ)存和分配方式應(yīng)能防止微生物生長(zhǎng)，例如，在70℃以上保溫循環(huán)。

歐盟GMP對(duì)制藥用水的要求主要體現(xiàn)在如下三個(gè)方面。

①?gòu)?qiáng)調(diào)水質(zhì)需滿足《歐洲藥典》的要求。

②強(qiáng)調(diào)“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）”，制藥用水的設(shè)計(jì)能力需匹配其運(yùn)行能力。

③強(qiáng)調(diào)“過(guò)程控制”的重要性，并明確“防止微生物快速滋生”是制藥用水運(yùn)行中最重要的內(nèi)容。

（3）WHO GMP

2012年，WHO TRS 970 Annex 2 WHO Good Manufacturing Practices：Water for Pharmaceutical Use中，對(duì)制藥用水有明確要求，其主要內(nèi)容包含制藥用水的一般要求，制藥用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，制藥用水在工藝和劑型中的應(yīng)用，制藥用水的純化、儲(chǔ)存與分配系統(tǒng)，制藥用水系統(tǒng)運(yùn)行中的考慮因素，制藥用水系統(tǒng)的其他指導(dǎo)要求等。具體內(nèi)容如下。

①制藥用水的一般要求　WHO GMP主要關(guān)注系統(tǒng)是否穩(wěn)定、持續(xù)地生產(chǎn)符合預(yù)期質(zhì)量的制藥用水；水系統(tǒng)的使用（如預(yù)防性維護(hù)計(jì)劃）需要質(zhì)量管理部門的批準(zhǔn)；水系統(tǒng)的水源和制備得到的純化水和注射用水中的電導(dǎo)率、TOC（總有機(jī)碳）、微生物、內(nèi)毒素和一定的物理屬性（如溫度）需定期得到檢測(cè)并將結(jié)果進(jìn)行記錄；使用化學(xué)消毒劑的地方，需要證明消毒劑已被完全去除。

②制藥用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)　WHO GMP主要對(duì)飲用水、純化水、高純水、注射用水和其他級(jí)別的制藥用水（如分析用水）的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了明確的描述。

③制藥用水在工藝和劑型中的應(yīng)用　WHO GMP明確藥品藥監(jiān)機(jī)構(gòu)將確立各自工藝和劑型中制藥用水的使用標(biāo)準(zhǔn)和準(zhǔn)則，對(duì)制藥用水的質(zhì)量要求需考慮中間品或最終產(chǎn)品的特性，對(duì)高純水有明確的說(shuō)明，同時(shí)，純蒸汽的冷凝水水質(zhì)和注射用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致。

④制藥用水的純化、儲(chǔ)存與分配系統(tǒng)　在WHO GMP中明確介紹了飲用水、純化水、高純水和注射用水的純化方法。儲(chǔ)存與分配系統(tǒng)為制藥用水系統(tǒng)中的重要組成部分，因儲(chǔ)存與分配系統(tǒng)無(wú)任何純化處理功能，避免儲(chǔ)存與分配系統(tǒng)中的制藥用水的水質(zhì)發(fā)生二次污染尤為關(guān)鍵。儲(chǔ)存與分配系統(tǒng)所用的材質(zhì)需適用于任何質(zhì)量的制藥用水并保證不對(duì)水質(zhì)產(chǎn)生負(fù)面影響。儲(chǔ)存與分配系統(tǒng)需要設(shè)計(jì)良好的消毒或滅菌方式，以便有效控制微生物負(fù)荷。對(duì)于純化水和注射用水儲(chǔ)罐，需要安裝呼吸器、壓力監(jiān)控和爆破片，并具備緩沖能力以滿足連續(xù)運(yùn)行和間歇生產(chǎn)的需求。保持管網(wǎng)系統(tǒng)的湍流狀態(tài)、盡量減少支路死角（建議L<3D）、熱消毒（溫度大于70℃）和化學(xué)劑消毒（臭氧消毒，使用前去除）均是控制微生物指標(biāo)的良好辦法。

⑤制藥用水系統(tǒng)運(yùn)行的考慮因素　需要有效的工廠驗(yàn)收測(cè)試（FAT）和現(xiàn)場(chǎng)驗(yàn)收測(cè)試（SAT），需要有驗(yàn)證計(jì)劃或遵循設(shè)計(jì)確認(rèn)（DQ）、安裝確認(rèn)（IQ）和運(yùn)行確認(rèn)（OQ）原則，性能確認(rèn)（PQ）采用三階段法進(jìn)行。

⑥制藥用水的其他指導(dǎo)要求　通過(guò)在線或離線方法進(jìn)行水質(zhì)質(zhì)量的監(jiān)測(cè)，在給定的周期內(nèi)按照規(guī)定程序進(jìn)行系統(tǒng)維護(hù)，定期對(duì)系統(tǒng)各個(gè)部分進(jìn)行檢查。

（4）FDA cGMP

FDA cGMP并沒(méi)有關(guān)于制藥用水的直接要求，很少涉及制藥用水的設(shè)計(jì)，通常認(rèn)為cGMP中關(guān)于設(shè)備的部分都是與制藥用水系統(tǒng)有關(guān)的要求（《21CFR Part 211 Current Good Manufacturing Practice for Finished Pharmaceuticals》）。其中FDA cGMP要求“接觸藥品成分、工藝原料或藥物產(chǎn)品的表面不應(yīng)與物料發(fā)生反應(yīng)、附著或吸附而改變藥物的安全、均一性、強(qiáng)度、質(zhì)量或純度”。以下幾點(diǎn)是FDA對(duì)制藥用水的常規(guī)要求。

①排放口需滿足空氣隔斷（air gap）的要求。

②制藥用水用的熱交換器需采用防止交叉污染的雙板管式換熱器。

③儲(chǔ)罐需安裝呼吸器。

④需要有日常維護(hù)計(jì)劃。

⑤需要有清洗和消毒的書(shū)面程序，并保存記錄。

⑥需要有制藥用水系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOP）。

除此之外，F(xiàn)DA在1993年發(fā)布的《高純水系統(tǒng)檢查指南》通常被認(rèn)為是正式的法規(guī)要求。該指南對(duì)制藥用水有以下要求。

①要求死角最少，參照“6D”死角原則。

②要求注射用水回路的用點(diǎn)處無(wú)過(guò)濾器。

③多數(shù)注射用水分配系統(tǒng)管道材質(zhì)為316L不銹鋼。

④熱交換器采用雙板設(shè)計(jì)或采用壓差監(jiān)測(cè)。

⑤要求儲(chǔ)罐采用呼吸器，防止外界污染。

⑥管道坡度要求。

⑦使用衛(wèi)生型密封泵。

⑧靜置保存時(shí)24h內(nèi)使用。

⑨最后沖洗用水的質(zhì)量需達(dá)到注射用水標(biāo)準(zhǔn)。

⑩未添加揮發(fā)性蒸汽。

需要注意的是，該指南一直未更新，實(shí)際上該指南是一個(gè)最基本的要求，F(xiàn)DA的檢查已經(jīng)超過(guò)了該指南的要求。

2.2.2.3　純化水制備系統(tǒng)

典型的純化水制備系統(tǒng)流程見(jiàn)圖2-2-1。

純化水的制備應(yīng)以飲用水作為原水，并采用合適的單元操作或組合方法。常用的純化水制備方法包括膜過(guò)濾、離子交換、電極法去離子（EDI）、蒸餾等，其中膜過(guò)濾法又可細(xì)分為微濾、超濾、納濾和反滲透（RO）等。

反滲透裝置（Reverse Osmosis，RO）采用反滲透這種最精密的膜法液體分離技術(shù)，是一種只允許水分子通過(guò)而不允許溶質(zhì)透過(guò)的半透膜。純化水制備工藝中使用的膜材料主要為醋酸纖維素和芳香聚酰胺類。當(dāng)預(yù)處理水進(jìn)入反滲透系統(tǒng)后，可以除去大部分離子與細(xì)菌，同時(shí)有效去除微生物與TOC等，達(dá)到持續(xù)、穩(wěn)定的低電導(dǎo)率、低細(xì)菌含量的高標(biāo)準(zhǔn)水質(zhì)要求。

典型的反滲透系統(tǒng)包括反滲透給水泵、阻垢劑加藥裝置、還原劑加藥裝置、5μm保安過(guò)濾器、換熱器、高壓泵、反滲透裝置、CO₂脫氣裝置或NaOH加藥裝置以及反滲透清洗裝置等。

①給水泵　高壓泵的作用是增加RO的進(jìn)水壓力使之高于水的滲透壓。

②阻垢劑、還原劑加藥裝置　純化水制備系統(tǒng)中是否需要安裝阻垢劑和還原劑加藥裝置，取決于原水水質(zhì)、預(yù)處理的工藝選擇與使用者要求等實(shí)際情況。

③保安過(guò)濾器　防止大于5μm的顆粒物通過(guò)，保護(hù)RO膜免受傷害。

④換熱器　反滲透膜產(chǎn)水性能最高的工作溫度是25℃，通常需要換熱器對(duì)水溫進(jìn)行調(diào)節(jié)。

⑤CO₂脫氣裝置　CO₂氣體幾乎能完全透過(guò)RO膜，過(guò)多的CO₂會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)水電導(dǎo)率增高?！　?/p>

電極法去離子（Electrodeionization，EDI）裝置是一種電滲析工藝和離子交換工藝結(jié)合的系統(tǒng)。EDI工作原理是利用混合離子交換樹(shù)脂吸附水中的陰、陽(yáng)離子，同時(shí)這些被吸附的離子又在直流電場(chǎng)的作用下，分別透過(guò)陰、陽(yáng)離子交換膜而被去除。

純化水制備工藝流程的選擇需要考慮以下因素：原水（一般為市政供水）的水質(zhì)、業(yè)主對(duì)水質(zhì)的要求、預(yù)防微生物污染措施和消毒措施、設(shè)備運(yùn)行及操作人員的專業(yè)素質(zhì)、不同季節(jié)原水水質(zhì)變化的適應(yīng)能力和可靠性、設(shè)備日常維護(hù)的方便性、設(shè)備的產(chǎn)水回收率及廢液排放的處理、日常的運(yùn)行維護(hù)成本、系統(tǒng)的監(jiān)控能力。

預(yù)處理單元一般包括多介質(zhì)過(guò)濾器、活性炭過(guò)濾器、軟化器等多個(gè)單元。預(yù)處理單元主要目的是去除原水中的不溶性雜質(zhì)、可溶性雜質(zhì)、有機(jī)物與微生物，使其主要水質(zhì)參數(shù)達(dá)到后續(xù)純化系統(tǒng)的進(jìn)水要求，從而有效減輕后續(xù)純化系統(tǒng)的工作負(fù)荷，防止對(duì)純化系統(tǒng)造成污染或不可修復(fù)性損害。

多介質(zhì)過(guò)濾器大多填充石英砂，石英砂應(yīng)當(dāng)根據(jù)粒徑由大至小由下至上依次填充。石英砂層上面填充無(wú)煙煤或者綠砂。其主要作用是去除水中的大顆粒雜質(zhì)、懸浮物。

活性炭過(guò)濾器主要是利用填充的活性炭和活性自由基除去水中的游離氯、色度、有機(jī)物以及部分重金屬等有害物質(zhì)。

軟化器主要功能是通過(guò)鈉型的軟化樹(shù)脂去除水中的硬度，如鈣離子、鎂離子，以防止鈣、鎂等離子在RO膜表面結(jié)垢。軟化樹(shù)脂需要通過(guò)再生才能恢復(fù)其交換能力，因此在設(shè)計(jì)上通常采用雙級(jí)串聯(lián)軟化系統(tǒng)以保證純化水機(jī)連續(xù)運(yùn)行。

純化系統(tǒng)一般有ROROEDI，RORO，ROEDI等多種工藝。純化系統(tǒng)是經(jīng)過(guò)關(guān)鍵的去離子、降低有機(jī)物、微生物與內(nèi)毒素的過(guò)程，將預(yù)處理水“凈化”為符合藥典及藥廠內(nèi)控要求的純化水。對(duì)余氯的去除能力是考察活性炭的主要指標(biāo)。

2.2.2.4　典型的注射用水制備流程

《美國(guó)藥典》規(guī)定：注射用水是經(jīng)蒸餾法，或比蒸餾法在移除化學(xué)物質(zhì)和微生物水平方面相當(dāng)或更優(yōu)的純化工藝制得。

《中國(guó)藥典》規(guī)定：注射用水為純化水經(jīng)蒸餾所得的水。

《歐洲藥典》規(guī)定：注射用水通過(guò)符合官方標(biāo)準(zhǔn)的飲用水制備，或者通過(guò)純化水蒸餾制備，蒸餾設(shè)備接觸水的材質(zhì)是中性玻璃、石英或合適的金屬，裝有有效預(yù)防液滴夾帶的設(shè)備。

因此，在國(guó)內(nèi)蒸餾法是我國(guó)藥典認(rèn)可的制取注射用水的唯一方法，原水必須采用符合《中國(guó)藥典》標(biāo)準(zhǔn)的純化水。

未來(lái)隨著我國(guó)制藥用水系統(tǒng)產(chǎn)品的發(fā)展與技術(shù)成熟推動(dòng)藥典修訂之后，超濾與純化結(jié)合的方法制備注射用水等新型工藝也將得到應(yīng)用和推廣。

本文以制備注射用水最常見(jiàn)的多效蒸餾水機(jī)進(jìn)行介紹。

多效蒸餾水機(jī)的工作原理是讓經(jīng)充分預(yù)熱的純化水通過(guò)多級(jí)蒸發(fā)和冷凝，排除不凝性氣體和雜質(zhì)，從而獲得高純度的注射用水。

多效蒸餾水機(jī)通常由多個(gè)蒸發(fā)換熱器、分離裝置、預(yù)熱器、兩個(gè)冷凝器、閥門、儀表和控制部分等組成。為防止系統(tǒng)發(fā)生交叉污染，多效蒸餾水機(jī)的第一效蒸發(fā)器、全部的預(yù)熱器和冷凝器均需采用雙端板管式設(shè)計(jì)。

典型多效蒸餾水機(jī)的工作原理為原水在二效冷凝器被含純蒸汽及蒸餾水的汽-液混合體加熱，進(jìn)入各效預(yù)熱器被二次蒸汽及蒸餾水加熱，然后在第一效柱蒸發(fā)器頂部經(jīng)分配裝置去除不凝性氣體，均勻地分布進(jìn)入蒸發(fā)列管，在蒸發(fā)列管內(nèi)形成均勻的液膜，同列管外壁流動(dòng)的工業(yè)蒸汽進(jìn)行熱交換，迅速蒸發(fā)成為蒸汽，在壓力差的作用下往柱體下部運(yùn)動(dòng)，未被蒸發(fā)的原水被輸送到下一效，作為次效蒸發(fā)器的原水，以后各效與此類似，未被蒸發(fā)的進(jìn)入下一效，直到最后一效仍未被蒸發(fā)的液體將作為廢水排放。原水被蒸發(fā)為純蒸汽，繼續(xù)在蒸發(fā)器底部的汽-液分離裝置進(jìn)入純蒸汽管路作為下一效的熱源，蒸汽在下一效被吸收熱量后凝結(jié)成注射用水，各效過(guò)程與此相似。注射用水和純蒸汽混合物經(jīng)過(guò)第二級(jí)冷卻（純化水為冷介質(zhì)）和第一級(jí)冷卻（冷卻水為冷介質(zhì)）后，成為設(shè)定溫度的注射用水，經(jīng)電導(dǎo)率儀在線檢測(cè)合格的蒸餾水作為注射用水輸出，不合格的蒸餾水將被自動(dòng)排放。

圖2-2-2為多效蒸餾水機(jī)工作原理示意圖。

2.2.2.5　儲(chǔ)存和分配系統(tǒng)

制藥用水的儲(chǔ)存與分配系統(tǒng)包括儲(chǔ)存單元、分配單元（見(jiàn)圖2-2-3）。制藥用水分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)形式多種多樣，基本理念是在合理的成本下最大限度降低運(yùn)行風(fēng)險(xiǎn)和微生物風(fēng)險(xiǎn)。

（1）儲(chǔ)存單元

儲(chǔ)存單元用來(lái)儲(chǔ)存符合藥典要求的制藥用水并滿足系統(tǒng)的最大峰值用量要求。儲(chǔ)存系統(tǒng)必須保證供水質(zhì)量，以便保證產(chǎn)品終端用水的質(zhì)量合格。

儲(chǔ)存單元常見(jiàn)部件列舉如下。

①儲(chǔ)罐：儲(chǔ)存制藥用水。

②壓力表：安裝于儲(chǔ)罐上用于觀察儲(chǔ)罐內(nèi)壓力。

③液位傳感器：監(jiān)測(cè)儲(chǔ)罐中液位的高度（液位高度常與補(bǔ)水閥和輸送泵聯(lián)鎖控制）。

④溫度傳感器：監(jiān)測(cè)儲(chǔ)罐內(nèi)液體溫度。

⑤呼吸器：用于保持儲(chǔ)罐與外界壓力平衡。

⑥爆破片：罐體內(nèi)部壓力出現(xiàn)異常時(shí)的爆破保護(hù)裝置。

（2）分配單元

分配單元和用水點(diǎn)管網(wǎng)單元大多數(shù)為循環(huán)管路式設(shè)計(jì)。分配系統(tǒng)的主要功能是將符合藥典要求的制藥用水輸送到工藝用水點(diǎn)，并保證其壓力、流量和溫度符合工藝生產(chǎn)或清洗等的需求。

分配單元常見(jiàn)部件列舉如下。

①輸送管道：制藥用水輸送。

②輸送泵：常帶變頻控制。

③壓力傳感器：監(jiān)測(cè)循環(huán)管路中壓力（常與輸送泵聯(lián)鎖控制）。

④溫度傳感器：監(jiān)測(cè)循環(huán)管路制藥用水的溫度，常與換熱器蒸汽或冷水閥聯(lián)鎖控制。

⑤電導(dǎo)率儀：安裝于回水位置，監(jiān)測(cè)循環(huán)管路制藥用水的電導(dǎo)率。

⑥TOC儀：安裝于回水位置，監(jiān)測(cè)循環(huán)管路制藥用水的TOC。

⑦流量傳感器：安裝于回水位置，監(jiān)測(cè)回水流量。

⑧噴淋球：安裝于儲(chǔ)罐回水口，保證制藥用水回流儲(chǔ)罐時(shí)處于噴灑狀態(tài)以潤(rùn)濕儲(chǔ)罐。

⑨換熱器：保證制藥用水日常運(yùn)行及消毒滅菌階段的水溫。

⑩用點(diǎn)閥門：用水點(diǎn)用水開(kāi)關(guān)。

冷用點(diǎn)降溫模塊（常見(jiàn)于注射用水系統(tǒng)）。

2.2.2.6　儲(chǔ)存和分配單元消毒方式介紹

儲(chǔ)存和分配單元需要定期消毒以減少微生物滋生的可能。常見(jiàn)的消毒方法如下。

（1）化學(xué)品溶液消毒

常用5%雙氧水或1%過(guò)氧乙酸。市售的有多種不同混合液或其他化學(xué)品同樣能達(dá)到消毒效果?；瘜W(xué)消毒劑需要考慮到對(duì)管道的腐蝕以及消毒劑殘留問(wèn)題。

（2）臭氧消毒

臭氧消毒分兩種方式：連續(xù)型和間歇型。采用水電解法制備臭氧的連續(xù)型消毒中，濃度很低的臭氧（0.05～0.1mg/L）就可以將微生物控制在很低的水平。采用水電解法制備臭氧的間歇型消毒，可能需要0.1～0.2mg/L的濃度，如果系統(tǒng)中滋生了微生物膜或制備臭氧的工藝為空氣源/氧氣源方法，則需要更高的臭氧濃度。消毒完成后水中的臭氧需要用紫外燈破除。

（3）熱消毒

將水處理系統(tǒng)加熱來(lái)進(jìn)行定期消毒是非常安全有效的。消毒周期取決于系統(tǒng)設(shè)計(jì)。

方法是純化水分配系統(tǒng)中的循環(huán)處理水加熱到80℃±3℃， 并將此溫度保持一段經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的時(shí)間。

注射用水可采用純蒸汽滅菌與過(guò)熱水滅菌兩種工藝。因經(jīng)濟(jì)、安全等特征，采用過(guò)熱水滅菌方式的企業(yè)在逐漸增多，此種方式要求系統(tǒng)是密閉壓力系統(tǒng)，即將系統(tǒng)中水加熱至121℃仍不汽化而保持為液態(tài)水循環(huán)以達(dá)到滅菌目的。

2.2.3　制藥用蒸汽系統(tǒng)

蒸汽廣泛應(yīng)用于制藥工藝中加熱、加濕、動(dòng)力驅(qū)動(dòng)、干燥等步驟。蒸汽是良好的滅菌介質(zhì)，純蒸汽具有極強(qiáng)的滅菌能力和極少的雜質(zhì)，主要應(yīng)用于制藥設(shè)備和系統(tǒng)的滅菌。

按照蒸汽的制備方法、工藝用途等因素，制藥用蒸汽大致分為工業(yè)蒸汽（Plant Steam）和純蒸汽（Pure Steam 或 Clean Steam）兩種。

工業(yè)蒸汽主要用于非直接接觸產(chǎn)品的加熱，為非直接影響系統(tǒng)。由市政用水軟化后制備的蒸汽，用于非直接接觸產(chǎn)品工藝的加熱和非直接接觸產(chǎn)品設(shè)備的滅菌和廢液廢料的滅活，一般只要考慮系統(tǒng)如何防止腐蝕。

純蒸汽主要用于最終滅菌產(chǎn)品的加熱和滅菌，也常用于潔凈廠房的空氣加濕，屬于直接影響系統(tǒng)，純蒸汽通常是通過(guò)純蒸汽發(fā)生器或多效蒸餾水機(jī)的第一效蒸發(fā)器制備產(chǎn)生的。純蒸汽用于濕熱滅菌工藝時(shí)，冷凝液需滿足注射用水的要求，還需在不凝性氣體、過(guò)熱度和干燥度方面達(dá)到EN 285和HTM 2010標(biāo)準(zhǔn)的要求。

純蒸汽與制藥用水往往都與產(chǎn)品直接接觸，或者直接參與工藝生產(chǎn)，屬于直接影響系統(tǒng)。純蒸汽制備與蒸餾法制備注射用水的工藝類似，純蒸汽的冷凝水需要滿足注射用水要求。制藥用水分配單元多采用循環(huán)管路系統(tǒng)，而純蒸汽分配系統(tǒng)采用單向流分配。以下主要對(duì)純蒸汽展開(kāi)介紹。

2.2.3.1　純蒸汽的制備和分配

（1）純蒸汽的制備

從功能分類，純蒸汽系統(tǒng)由制備單元和分配單元兩部分組成。

純蒸汽發(fā)生器通常由工業(yè)蒸汽作為熱源，采用換熱器和蒸發(fā)柱進(jìn)行熱量交換并產(chǎn)生蒸汽，從而進(jìn)行有效的汽-液分離以獲取純蒸汽。目前常見(jiàn)的純蒸汽制備方式有沸騰蒸發(fā)和降膜蒸發(fā)兩種。

沸騰蒸發(fā)式蒸汽發(fā)生器本質(zhì)上為傳統(tǒng)的鍋爐蒸發(fā)方式。原水通過(guò)加熱轉(zhuǎn)變?yōu)閵A雜少許小液滴的蒸汽，通過(guò)重力作用將小液滴分離出去重新蒸發(fā)，而蒸汽則通過(guò)一個(gè)特別設(shè)計(jì)的潔凈絲網(wǎng)裝置進(jìn)入到分離部位再通過(guò)輸出管路進(jìn)入到分配系統(tǒng)的各個(gè)用點(diǎn)。

降膜蒸發(fā)式蒸汽發(fā)生器多采用同多效蒸餾水機(jī)第一效蒸發(fā)柱相同的蒸發(fā)柱（原理詳見(jiàn)2.2.2.4節(jié)），其主要原理為預(yù)加熱的原水通過(guò)循環(huán)泵進(jìn)入蒸發(fā)器頂部，經(jīng)分配盤裝置均勻地分布進(jìn)入蒸發(fā)列管內(nèi)并形成薄膜狀的水流，通過(guò)工業(yè)蒸汽進(jìn)行熱交換；在列管中的液膜很快被蒸發(fā)成蒸汽，蒸汽繼續(xù)在蒸發(fā)器中盤旋上升，經(jīng)過(guò)汽-液分離裝置，作為純蒸汽從純蒸汽出口輸出，夾帶熱原的殘液則在柱體底部連續(xù)地排出。少量純蒸汽被冷凝取樣器冷卻收集，經(jīng)電導(dǎo)率在線檢測(cè)判斷純蒸汽是否合格。

（2）純蒸汽的分配

分配單元主要包括分配管網(wǎng)和使用點(diǎn)，其主要功能為以一定流速將純蒸汽輸送到所需的工藝崗位，滿足其流量、壓力和溫度等需求，并維持純蒸汽質(zhì)量符合藥典與GMP 要求。

純蒸汽分配系統(tǒng)中的所有部件應(yīng)具有可排盡性，管道應(yīng)當(dāng)有適宜的坡度，在用點(diǎn)處安裝一個(gè)便于操作的隔斷閥并在末端安裝具有導(dǎo)向性的疏水器。由于純蒸汽系統(tǒng)的工作溫度非常高，設(shè)計(jì)合理的純蒸汽管道系統(tǒng)本身具備自我滅菌功能，其微生物污染風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較小。清潔蒸汽分配系統(tǒng)應(yīng)遵循同樣的良好的工程規(guī)范，通常使用抗腐蝕的304、316或316L級(jí)的不銹鋼管，或整體拉制的管道。由于清潔蒸汽具有自消毒性，所以表面拋光不是關(guān)鍵因素。設(shè)計(jì)的管道必須允許熱膨脹以及排放冷凝液。

2.2.3.2　制藥用蒸汽相關(guān)法規(guī)

（1）美國(guó)藥典

純蒸汽為水加熱至超過(guò)100℃，并以一種防止原始夾帶水的方式蒸發(fā)而得。由符合美國(guó)環(huán)境保護(hù)局國(guó)家飲用水基本規(guī)定、歐盟與日本的飲用水規(guī)定，或WHO飲用水指南的水制備而成，不含任何添加物質(zhì)。純蒸汽的不凝性氣體、干度和過(guò)熱度根據(jù)用途來(lái)確定。

純蒸汽用于與物品或制劑接觸的蒸汽或其冷凝水。純蒸汽的氣化狀態(tài)質(zhì)量很難評(píng)估，因此冷凝水特征常用來(lái)作為其質(zhì)量的檢測(cè)。制備和收集檢測(cè)用冷凝水的工藝不得對(duì)其質(zhì)量特征產(chǎn)生不良影響。冷凝水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和注射用水一致。

（2）歐盟指南

連續(xù)供給干燥、飽和的純蒸汽是保證有效滅菌的必要條件。蒸汽里夾帶的水會(huì)降低熱傳遞，而且過(guò)熱的蒸汽也沒(méi)有飽和蒸汽滅菌效果好。如果蒸汽里有不凝性氣體將會(huì)覆蓋換熱表面，起到隔熱作用，這會(huì)影響部分滅菌器無(wú)法達(dá)到滅菌條件，并影響滅菌效果。

在HTM 2010及EN 285標(biāo)準(zhǔn)中，對(duì)用于滅菌設(shè)備的純蒸汽質(zhì)量提出了如下額外的要求。

①不凝性氣體　不凝性氣體可在純蒸汽制備過(guò)程中夾雜在純蒸汽中，使蒸汽變成了蒸汽和氣體的混合物。每100mL飽和蒸汽中不凝氣體體積不超過(guò)3.5mL（相當(dāng)于 3.5%，體積分?jǐn)?shù)）。

②干燥度　干燥度是衡量蒸汽中含有液態(tài)水的總量的指標(biāo)，干燥度越低其在滅菌過(guò)程中釋放的潛熱也就越少，目前的干燥度檢測(cè)方法多為近似方法。對(duì)金屬載體進(jìn)行滅菌時(shí)，干燥值不低于0.95；對(duì)非金屬載體進(jìn)行滅菌時(shí)，干燥值不低于0.9。

③過(guò)熱度　當(dāng)純蒸汽釋放到大氣壓時(shí)，過(guò)熱不超過(guò)25℃。

（3）中國(guó)指南

中國(guó)《藥品GMP檢查指南》對(duì)于純蒸汽要求如下。

純蒸汽通常是以純化水為原料水，通過(guò)純蒸汽發(fā)生器或多效蒸餾水機(jī)的第一效蒸發(fā)器產(chǎn)生的蒸汽，純蒸汽冷凝時(shí)要滿足注射用水的要求。軟化水、去離子水和純化水都可作為純蒸汽發(fā)生器的原料水，經(jīng)蒸發(fā)、分離（去除微粒及細(xì)菌內(nèi)毒素等污物）后，在一定壓力下輸送到使用點(diǎn)。

純蒸汽可用于濕熱滅菌和其他工藝，如設(shè)備和管道的滅菌，其冷凝物直接與設(shè)備或物品表面接觸，或者接觸到用以分析物品性質(zhì)的物料。純蒸汽還用于潔凈廠房的空氣加濕，在這些區(qū)域內(nèi)相關(guān)物料直接暴露在相應(yīng)凈化等級(jí)的空氣中。

（4）行業(yè)指南

在進(jìn)行蒸汽管道設(shè)計(jì)、建造過(guò)程中，除了需要滿足制藥行業(yè)的特殊要求外，還應(yīng)遵守當(dāng)?shù)氐男袠I(yè)規(guī)范，如：ASME BPE、ISPE指南《無(wú)菌生產(chǎn)設(shè)施》《工業(yè)金屬管道工程施工及驗(yàn)收規(guī)范》《現(xiàn)場(chǎng)設(shè)備、工業(yè)管道焊接工程施工及驗(yàn)收規(guī)范》《工業(yè)金屬管道工程焊接質(zhì)量檢驗(yàn)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》等，這些規(guī)范對(duì)管道系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、安裝提出了材質(zhì)、施工、安全和驗(yàn)收等方面的詳細(xì)要求。

2.2.4　工藝氣體系統(tǒng)

2.2.4.1　工藝氣體的分類

藥品生產(chǎn)企業(yè)在生產(chǎn)過(guò)程中需要使用各種工藝氣體，如壓縮空氣、氮?dú)?、氧氣、二氧化碳、燃?xì)?、真空等。按照其用途可分為兩類：工藝用氣和儀表用氣。工藝用氣一般與工藝流接觸，有可能影響到產(chǎn)品質(zhì)量，為直接影響系統(tǒng)，需要重點(diǎn)關(guān)注；儀表用氣則主要是給設(shè)備運(yùn)行提供動(dòng)力， 屬于間接影響系統(tǒng)。

2.2.4.2　工藝氣體的制備和分配

工藝氣體可根據(jù)生產(chǎn)用量及質(zhì)量需求采用不同的制備方案，也可采用外購(gòu)鋼瓶?jī)?chǔ)氣系統(tǒng)安裝匯流排使用。本節(jié)以最常見(jiàn)的壓縮空氣制備和分配系統(tǒng)舉例。壓縮空氣系統(tǒng)通常包括無(wú)油空壓機(jī)、緩沖罐、預(yù)過(guò)濾器、干燥器和精密過(guò)濾器。如圖2-2-4所示。

（1）無(wú)油空壓機(jī)

無(wú)油空壓機(jī)又稱為無(wú)油潤(rùn)滑壓縮機(jī)，排出的壓縮空氣中含通常不含油分。壓縮機(jī)的冷卻方式為水冷和風(fēng)冷。

（2）緩沖罐

緩沖罐可平衡氣流脈沖與壓力、分離冷凝水、存儲(chǔ)壓縮空氣，起到穩(wěn)定作用，并可在短時(shí)間內(nèi)起到補(bǔ)充供氣的作用。

（3）預(yù)過(guò)濾器

預(yù)過(guò)濾器是除去水分和油分的初級(jí)過(guò)濾器。

（4）干燥器

干燥器可分為加熱（內(nèi)加熱、外加熱和微加熱之分）再生干燥器、無(wú)熱再生干燥器和冷凍式干燥器。一般處理氣量為0.3～700m³/min，壓力露點(diǎn)溫度為-70～-40℃（冷凍式為-3～2℃）。

（5）過(guò)濾器

壓縮空氣系統(tǒng)使用的過(guò)濾器常按其用途分為：除油過(guò)濾器、除塵過(guò)濾器、除菌過(guò)濾器及專用過(guò)濾器等幾類。

（6）分配系統(tǒng)

分配系統(tǒng)通常包括管道、閥門和末端過(guò)濾裝置。分配系統(tǒng)的管道設(shè)計(jì)采用單向流。

2.2.4.3　工藝氣體相關(guān)法規(guī)

GMP中沒(méi)有對(duì)工藝氣體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行定義，只規(guī)定進(jìn)入無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)的生產(chǎn)用氣體（不包括可燃性氣體）均應(yīng)經(jīng)過(guò)除菌過(guò)濾。用于無(wú)菌生產(chǎn)的公用介質(zhì)（如壓縮空氣、氮?dú)猓┑某^(guò)濾器和呼吸過(guò)濾器的完整性應(yīng)定期檢查。

工藝氣體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是由用戶根據(jù)其具體用途和使用環(huán)境而決定的，當(dāng)氣體被用作輔料、工藝助劑或是藥品制備過(guò)程中的一部分時(shí)，用戶應(yīng)評(píng)估其對(duì)產(chǎn)品的潛在影響。為了評(píng)估影響，可進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，可通過(guò)各種風(fēng)險(xiǎn)分析程序和方法來(lái)識(shí)別和評(píng)估關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)。

中國(guó)藥典、歐盟藥典、美國(guó)藥典中有關(guān)于壓縮空氣、氮?dú)狻⒀鯕?、二氧化碳等氣體的一些指標(biāo)規(guī)定，但是這些是針對(duì)醫(yī)用氣體的，對(duì)于制藥過(guò)程中的工藝氣體不是很適用，但是可為用戶在確定工藝氣體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)提供參考。

ISO8573將壓縮氣體進(jìn)行了等級(jí)劃分，并推薦了測(cè)試方法。但是并沒(méi)有推薦各等級(jí)壓縮氣體的適用范圍。因此其僅僅是一個(gè)等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。

（1）純度

對(duì)于氮?dú)?、氧氣等氣體一般需要控制純度（見(jiàn)表2-2-1）。純度的計(jì)算方法有兩種。

①使用特定的分析儀器直接測(cè)量。

②測(cè)量主要雜質(zhì)的含量，從100%中扣除。

（2）含水量

控制水分將減低微生物在氣體系統(tǒng)生長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)。水分含量有很多種表示方法：濕度、質(zhì)量含量（g/L）、露點(diǎn)等，這些表示方法之間有對(duì)應(yīng)的關(guān)系，可以互相換算。表2-2-2為醫(yī)用氣體的含水量要求。

（3）含油量

含油量即碳?xì)浠衔锖浚鼘?duì)于工藝用氣來(lái)說(shuō)是種污染物，如果存在于氧氣系統(tǒng)中會(huì)有安全隱患，還會(huì)影響生物細(xì)胞培養(yǎng)過(guò)程。其主要來(lái)源于大氣和制備過(guò)程中的設(shè)備潤(rùn)滑油蒸發(fā)。

油含量只有歐盟藥典關(guān)于醫(yī)用壓縮空氣中有明確規(guī)定：≤ 0.1mg/m³。

（4）懸浮粒子和微生物

工藝氣體需要控制其潔凈度，具體的可接受標(biāo)準(zhǔn)需根據(jù)用戶需求確定。一般認(rèn)為，使用點(diǎn)的終端過(guò)濾器（0.22 μm）能夠滿足無(wú)菌工藝的要求。非無(wú)菌的工藝用氣可通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方法來(lái)確定。

這些氣體的驗(yàn)證與用來(lái)生成氣體的設(shè)備驗(yàn)證都類似，這些氣體的儲(chǔ)存及分配必須首先經(jīng)過(guò)調(diào)試并隨后經(jīng)過(guò)確認(rèn)。設(shè)備的安裝確認(rèn)（IQ）與運(yùn)行確認(rèn)（OQ）的匯總報(bào)告獲得批準(zhǔn)之后分配系統(tǒng)可以經(jīng)過(guò)確認(rèn)。注意，儀表用空氣僅僅需要通過(guò)運(yùn)行確認(rèn)（OQ）來(lái)測(cè)試，因?yàn)樗慌c產(chǎn)品接觸。

2.2.5　公用工程系統(tǒng)確認(rèn)

2.2.5.1　系統(tǒng)影響性評(píng)估（SIA）

公用工程系統(tǒng)被評(píng)估為直接影響系統(tǒng)，通常有以下幾種情況。

①用于清洗：純化水制備和分配系統(tǒng)。

②作為產(chǎn)品溶劑：注射用水制備和分配系統(tǒng)。

③用于滅菌：純蒸汽系統(tǒng)。

④和產(chǎn)品工藝流直接接觸：壓縮空氣系統(tǒng)。

被評(píng)估為間接影響系統(tǒng)的情況如下。

①工業(yè)蒸汽和冷水系統(tǒng)。

②飲用水系統(tǒng)（飲用水系統(tǒng)的水質(zhì)需要有長(zhǎng)期的日常監(jiān)測(cè)記錄文件做支持）。

被評(píng)估為無(wú)影響系統(tǒng)的情況如下。

①衛(wèi)生用水。

②設(shè)備操作運(yùn)行的支持系統(tǒng)但是對(duì)水質(zhì)無(wú)影響的系統(tǒng)：電力系統(tǒng)、儀表壓空系統(tǒng)。

2.2.5.2　部件關(guān)鍵性評(píng)估（CCA）

針對(duì)所有的直接影響系統(tǒng)，進(jìn)行部件關(guān)鍵性評(píng)估。在典型的直接影響公用工程系統(tǒng)中，操作、接觸、控制數(shù)據(jù)、報(bào)警或者失效對(duì)公用工程系統(tǒng)質(zhì)量有關(guān)鍵影響的部件舉例如下。

①純化水制備系統(tǒng)中反滲透元件。

②純化水分配系統(tǒng)中儲(chǔ)罐和管道。

③WFI分配系統(tǒng)中的回水流量計(jì)。

④在線電導(dǎo)率、TOC儀。

⑤工藝壓縮空氣末端的壓力表（或壓力傳感器）。

部件關(guān)鍵性評(píng)估之后，針對(duì)關(guān)鍵部件進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，表2-2-3～表2-2-5以純化水制備系統(tǒng)中原水儲(chǔ)罐液位傳感器和反滲透元件為例，闡述關(guān)鍵部件的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估過(guò)程。

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的目的是為每個(gè)關(guān)鍵部件根據(jù)其所執(zhí)行的功能而確定其最高的風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先性，而后根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先性高低來(lái)決定適宜的控制方法，并確定驗(yàn)證工作的范圍。風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先性若為中高級(jí)，必須給出合理建議，并確定適宜的控制方法。

2.2.5.3　設(shè)計(jì)確認(rèn)（DQ）

潔凈公用工程系統(tǒng)的制備和分配管網(wǎng)系統(tǒng)有著一定的相似性，比如，潔凈管道材質(zhì)、精準(zhǔn)的自控設(shè)計(jì)、良好的施工規(guī)范等。以下的確認(rèn)活動(dòng)相關(guān)介紹（設(shè)計(jì)確認(rèn)、安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)和性能確認(rèn)）適用于各潔凈公用工程系統(tǒng)。

通常，潔凈公用工程系統(tǒng)的設(shè)計(jì)確認(rèn)報(bào)告中應(yīng)包含的內(nèi)容列舉如下。

（1）設(shè)計(jì)文件確認(rèn)

設(shè)備所有設(shè)計(jì)文件（包括URS、P&ID、FS、DS、設(shè)計(jì)計(jì)算書(shū)、設(shè)備清單、儀表清單、質(zhì)量計(jì)劃書(shū)等）內(nèi)容是否完整，可用且經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)。

（2）設(shè)備能力確認(rèn)

根據(jù)設(shè)備選型確認(rèn)制備及分配能力是否滿足需求。

（3）關(guān)鍵材質(zhì)確認(rèn)

確認(rèn)部件的結(jié)構(gòu)、材質(zhì)是否滿足GMP要求。如隔膜閥膜片是否能滿足GMP或者FDA要求，管道是否滿足相應(yīng)的粗糙度要求等。

（4）儀表確認(rèn)

確認(rèn)關(guān)鍵儀表是否為衛(wèi)生型連接，材質(zhì)、精度和誤差是否滿足URS和GMP要求。

（5）管路安裝確認(rèn)

確認(rèn)管路的連接方式是否為衛(wèi)生型，系統(tǒng)的坡度和最低點(diǎn)設(shè)置能否保證排空，是否存在盲管和死角，蒸汽分配系統(tǒng)的管網(wǎng)的疏水器裝置是否合理等。

（6）軟件系統(tǒng)設(shè)計(jì)確認(rèn)

軟件系統(tǒng)設(shè)計(jì)是否符合URS中規(guī)定的使用要求。如權(quán)限管理是否合理，是否有關(guān)鍵參數(shù)的報(bào)警，是否有關(guān)鍵參數(shù)數(shù)據(jù)的存儲(chǔ)等。

2.2.5.4　安裝確認(rèn) （IQ）

公用工程系統(tǒng)的制備和分配系統(tǒng)建議分開(kāi)進(jìn)行安裝確認(rèn)。

公用工程系統(tǒng)典型的安裝確認(rèn)測(cè)試項(xiàng)如下。

（1）文件確認(rèn)

確認(rèn)用于系統(tǒng)檢查、安裝、維修所需文件的有效性、完整性和可讀性，是否符合良好的文件質(zhì)量管理規(guī)范，確認(rèn)文件通常包括以下幾類。

①由質(zhì)量部門批準(zhǔn)的安裝確認(rèn)方案。

②竣工文件包：文件清單、工藝流程圖、管道儀表圖、管網(wǎng)圖、設(shè)備布置圖、部件清單、電氣圖紙、材質(zhì)證書(shū)、焊接資料、壓力測(cè)試清洗鈍化等施工記錄等。

③關(guān)鍵儀表的技術(shù)參數(shù)及校驗(yàn)記錄。

④系統(tǒng)操作維護(hù)手冊(cè)。

⑤系統(tǒng)調(diào)試記錄如FAT和SAT記錄。

（2）P&ID、管網(wǎng)圖、設(shè)備布置圖等安裝確認(rèn)

核實(shí)系統(tǒng)的所有設(shè)備和儀表是否已正確安裝，是否符合批準(zhǔn)的圖紙。具體核實(shí)以下內(nèi)容：

①檢查設(shè)備、閥門、儀表的安裝位置是否正確。

②檢查管道走向和尺寸是否正確。

③檢查管道內(nèi)流體名稱、方向以及標(biāo)識(shí)是否正確。

④檢查主管網(wǎng)平面布局圖的管道走向是否正確。

⑤檢查管道的保溫是否完成。

（3）部件確認(rèn)

檢查部件清單中的閥門、儀表和其他部件的廠家、型號(hào)、安裝數(shù)量、安裝部件是否與部件清單一致。如電導(dǎo)率儀的型號(hào)、量程，噴淋球的個(gè)數(shù)，反滲透膜的安裝方向。

（4）材質(zhì)確認(rèn)

潔凈公用工程中與工藝介質(zhì)接觸的材料要求具有無(wú)毒、耐腐蝕屬性，工藝和施工的不同，選用的材料也不同。

表面粗糙度是指加工表面具有的較小間距和微小峰谷的不平度。

公用工程中粗糙度問(wèn)題是影響水質(zhì)和系統(tǒng)制造成本的重要因素之一。粗糙度越小對(duì)水質(zhì)保證越高，同時(shí)成本也會(huì)明顯增加，特別是閥門和儀表，能做到較小的粗糙度更加不易，因此需要綜合考慮。

檢查與產(chǎn)品接觸的材料是否具有材質(zhì)證書(shū)。確認(rèn)材料表面粗糙度符合用戶需求。

（5）儀表校準(zhǔn)確認(rèn)

檢查關(guān)鍵儀表是否經(jīng)過(guò)校準(zhǔn)，校準(zhǔn)是否在有效期內(nèi)。

（6）焊接質(zhì)量確認(rèn)

確認(rèn)焊接質(zhì)量及所有焊接相關(guān)文件。檢查包括焊點(diǎn)圖、焊接規(guī)程、焊接記錄、內(nèi)窺鏡檢查方案和記錄、焊工證、焊機(jī)的校驗(yàn)證書(shū)等。

（7）排水能力確認(rèn)

系統(tǒng)管網(wǎng)的坡度應(yīng)該保證在最低點(diǎn)流體能靠自重排空。

在ISPE、GB和ASME-BPE中，對(duì)潔凈公用工程系統(tǒng)的坡度要求有不同的規(guī)定，一般至少要滿足設(shè)計(jì)和URS要求。

檢查系統(tǒng)管網(wǎng)的坡度，確認(rèn)系統(tǒng)的排水能力，檢查設(shè)備最低排放點(diǎn)是否合適。

（8）死角確認(rèn)

在潔凈公用工程系統(tǒng)中死角的風(fēng)險(xiǎn)主要如下。

①滋生微生物，導(dǎo)致水質(zhì)不符合要求。

②系統(tǒng)消毒和滅菌不徹底。

③難以清潔，導(dǎo)致產(chǎn)品交叉污染。

死角在不同的法規(guī)和指南中有不同的測(cè)量方法和合格標(biāo)準(zhǔn)。1976年， FDA 在 CFR 212 法規(guī)上第一次采用量化方法進(jìn)行死角的質(zhì)量管理，工程上俗稱“6D”規(guī)則。隨后的研究表明，“3D”規(guī)則更符合潔凈流體工藝系統(tǒng)對(duì)微生物和清潔效果的控制。應(yīng)注意，“3D”和“6D”的測(cè)量方法并不一樣。當(dāng)系統(tǒng)死角控制不夠理想時(shí)（如超過(guò)3D），可采用適當(dāng)增加管網(wǎng)流速或消毒頻次的方法加以彌補(bǔ)。

檢查制備系統(tǒng)中可能存在的死角（本文所列的“3D”“6D”要求僅供參考）：主管路中心到閥門中心的距離L必須等于或者小于支管內(nèi)徑的6倍，即L/D ≤ 6.0；主管路外表面到閥門中心的距離L必須等于或者小于支管內(nèi)徑的3倍，即L/D≤ 3.0，該方法為目前行業(yè)的主流死角測(cè)量方法。

圖2-2-5為死角示意圖。

（9）排水距離確認(rèn)

排水管與總排水管或者地漏之間應(yīng)該有一段空氣阻斷，以降低微生物污染和防止倒吸。

圖2-2-6為排水距離示意圖。

（10）水壓/氣壓測(cè)試確認(rèn)

儲(chǔ)存和分配系統(tǒng)施工完畢后，應(yīng)對(duì)系統(tǒng)的密封性進(jìn)行確認(rèn)，根據(jù)系統(tǒng)設(shè)計(jì)的不同可選擇水壓或氣壓測(cè)試。水壓/氣壓的測(cè)試經(jīng)常在安裝調(diào)試階段已完成，在安裝確認(rèn)（IQ）階段只需要對(duì)水壓測(cè)試報(bào)告進(jìn)行確認(rèn)。

檢查水壓/氣壓測(cè)試方案是經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)的并且符合相關(guān)規(guī)定，水壓/氣壓測(cè)試結(jié)果合格，管路及部件連接處、焊縫處無(wú)泄漏。

（11）清洗和鈍化確認(rèn)

在公用工程施工過(guò)程中，鈍化是用強(qiáng)酸使金屬表面形成一層致密的氧化薄膜，以延緩金屬的腐蝕速度的一種方法。

清洗和鈍化經(jīng)常在安裝調(diào)試階段已完成，在安裝確認(rèn)（IQ）階段只需要對(duì)清洗和鈍化報(bào)告進(jìn)行確認(rèn)。

①確認(rèn)在啟動(dòng)系統(tǒng)前，清洗和鈍化工作得以執(zhí)行。

②確認(rèn)相關(guān)的清洗和鈍化方案及報(bào)告存在。報(bào)告必須清楚地表明處理的全過(guò)程。清洗報(bào)告必須記錄清洗時(shí)間、所配制洗液的濃度、清洗完成后pH值。鈍化報(bào)告必須記錄時(shí)間、處理溫度和使用的鈍化液的濃度。

（12）電氣圖紙確認(rèn)

①確認(rèn)電氣控制柜內(nèi)外均干凈整潔，無(wú)破損，布置合理。線路的編號(hào)正確。部件都已固定緊密，無(wú)松動(dòng)、無(wú)線芯外露。

②依據(jù)電氣材料清單和控制柜布局圖紙，確認(rèn)電氣元件已按圖紙進(jìn)行安裝，且元件的生產(chǎn)廠家、型號(hào)和數(shù)量均是正確的。

（13）數(shù)字輸入確認(rèn)

確認(rèn)在模擬輸入輸出測(cè)試中，從PLC中相應(yīng)地址讀出的數(shù)值應(yīng)當(dāng)?shù)扔趤?lái)自檢測(cè)儀表或裝置的輸入值。

（14）HMI菜單確認(rèn)

按HMI上的不同鍵，檢查屏幕上是否顯示有菜單，檢查屏幕上的P&ID編號(hào)和文本是否與P&ID上的一致。

（15）公用設(shè)施

確認(rèn)與純化水設(shè)備有關(guān)的公用設(shè)施已經(jīng)連接并清楚地標(biāo)識(shí)。確認(rèn)它們的運(yùn)行數(shù)據(jù)是否能滿足設(shè)備運(yùn)行要求。

（16）軟件版本確認(rèn)

收集記錄以下信息：軟件標(biāo)題，編程工具，軟件版本，編程人員。

2.2.5.5　運(yùn)行確認(rèn)（OQ）

公用工程系統(tǒng)典型的運(yùn)行確認(rèn)測(cè)試項(xiàng)如下。

（1）SOP確認(rèn)

系統(tǒng)SOP（使用、維護(hù)、消毒）在運(yùn)行確認(rèn)階段應(yīng)具備草稿，在運(yùn)行確認(rèn)過(guò)程中審核其準(zhǔn)確性、適用性。

（2）訪問(wèn)權(quán)限確認(rèn)

訪問(wèn)權(quán)限根據(jù)在各種預(yù)定義的組中用戶的身份標(biāo)識(shí)及其成員身份來(lái)限制訪問(wèn)某些信息項(xiàng)或某些控制的機(jī)制。訪問(wèn)權(quán)限的管理越來(lái)越成為質(zhì)量管理的關(guān)鍵一環(huán)。在運(yùn)行確認(rèn)（OQ）中應(yīng)對(duì)權(quán)限進(jìn)行確認(rèn)。

①輸入相應(yīng)的口令才能進(jìn)行相應(yīng)的權(quán)限操作。

②賬戶設(shè)置、密碼更改權(quán)限應(yīng)屬于較高級(jí)別權(quán)限。

③密碼應(yīng)有一定的復(fù)雜度。

④一段時(shí)間內(nèi)時(shí)間未操作設(shè)備時(shí)，系統(tǒng)賬戶應(yīng)自動(dòng)退出。

（3）儲(chǔ)罐潤(rùn)濕確認(rèn)

對(duì)制藥用水循環(huán)系統(tǒng)來(lái)說(shuō)，罐的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)包括內(nèi)部的噴淋球以確保所有的內(nèi)表面始終處于潤(rùn)濕的狀態(tài)來(lái)對(duì)微生物進(jìn)行控制。常用的確認(rèn)方法是將一定濃度（0.08～0.22g/L）核黃素溶液以霧狀噴灑于罐體內(nèi)表面，啟動(dòng)循環(huán)程序，180s之后用波長(zhǎng)365nm的紫外燈照射罐體內(nèi)部的熒光，如果沒(méi)有熒光，則說(shuō)明噴淋球能覆蓋罐體表面。

確認(rèn)儲(chǔ)罐的噴淋球能夠在日常運(yùn)行流量下噴淋到儲(chǔ)罐的整個(gè)內(nèi)部表面。

（4）報(bào)警和聯(lián)鎖確認(rèn)

報(bào)警和聯(lián)鎖在公用工程系統(tǒng)中已廣泛應(yīng)用。比如通過(guò)報(bào)警提示石英砂過(guò)濾器需要反洗，通過(guò)聯(lián)鎖控制儲(chǔ)罐的進(jìn)水和排水，通過(guò)聯(lián)鎖自動(dòng)控制巴氏消毒的溫度。聯(lián)鎖能夠大大減少人員的操作，縮短操作人員熟悉設(shè)備的時(shí)間。

確認(rèn)系統(tǒng)的報(bào)警和聯(lián)鎖功能與設(shè)計(jì)功能一致，系統(tǒng)報(bào)警能夠正確觸發(fā)，聯(lián)鎖功能符合設(shè)計(jì)要求。

（5）急停確認(rèn)

急停是當(dāng)發(fā)生緊急情況的時(shí)候人們可以通過(guò)快速按下緊急停車按鈕來(lái)達(dá)到保護(hù)人員和設(shè)備的措施。

確認(rèn)緊急關(guān)停是否符合要求，按下急停按鈕后PLC所有閥門和泵停止工作，拔出急停按鈕，系統(tǒng)啟動(dòng)有文本報(bào)警信息，但必須確認(rèn)報(bào)警后，系統(tǒng)才正常運(yùn)行。

（6）失電確認(rèn)

啟動(dòng)系統(tǒng)，記錄控制系統(tǒng)的關(guān)鍵參數(shù)，直接切斷系統(tǒng)電源，1min后恢復(fù)電源。確認(rèn)當(dāng)電源恢復(fù)時(shí)，控制系統(tǒng)重新回到正常步驟，沒(méi)有異常發(fā)生，設(shè)置的參數(shù)沒(méi)有顯示更改過(guò)。

（7）消毒/滅菌確認(rèn)

①確認(rèn)整個(gè)分配回路在整個(gè)消毒/滅菌周期內(nèi)所有的使用點(diǎn)的溫度達(dá)到設(shè)計(jì)的要求，同時(shí)確認(rèn)呼吸器的電加熱的能力。

②在整個(gè)消毒/滅菌周期內(nèi)所有的溫度不低于80℃/121℃。

③滅菌完成后，拆下呼吸器濾芯，內(nèi)部無(wú)冷凝水聚集。

（8）水質(zhì)確認(rèn)

確認(rèn)在線監(jiān)測(cè)的水質(zhì)指標(biāo)能滿足要求，通過(guò)在線電導(dǎo)率儀表和TOC儀測(cè)量回水水質(zhì)。

2.2.5.6　性能確認(rèn)（PQ）

（1）純化水/注射用水性能確認(rèn)

純化水或者注射用水的性能確認(rèn)一般采用三階段法，在性能確認(rèn)過(guò)程中制備和儲(chǔ)存分配系統(tǒng)不能出現(xiàn)故障和性能偏差。

①第一階段　按照藥典的項(xiàng)目對(duì)水質(zhì)進(jìn)行全檢。目的是建立合適的操作參數(shù)；建立最終的操作、清洗、維護(hù)規(guī)程；確認(rèn)系統(tǒng)能夠生產(chǎn)和分配合格的水。一般耗時(shí)2～4周。

②第二階段　按照藥典的項(xiàng)目對(duì)水質(zhì)進(jìn)行全檢。目的是確認(rèn)操作參數(shù)的適用性；確認(rèn)系統(tǒng)能夠生產(chǎn)和分配合格的純化水。一般耗時(shí)2～4周。

③第三階段　按照已批準(zhǔn)的SOP對(duì)純化水和注射用水進(jìn)行日常監(jiān)控。確認(rèn)系統(tǒng)長(zhǎng)期的穩(wěn)定性，考察季節(jié)變化對(duì)系統(tǒng)的影響。一般在第二階段結(jié)束之后的一年內(nèi)完成。

表2-2-6是水質(zhì)性能確認(rèn)取樣點(diǎn)和監(jiān)測(cè)計(jì)劃（示例）。

（2）工藝用氣性能確認(rèn)

性能確認(rèn)的目的是證明工藝氣體系統(tǒng)在確定的操作參數(shù)及程序下氣體質(zhì)量能夠滿足設(shè)計(jì)和使用的要求。性能確認(rèn)過(guò)程中每個(gè)用點(diǎn)應(yīng)至少連續(xù)取樣三天。以下舉例說(shuō)明工藝氣體系統(tǒng)的性能確認(rèn)的取樣策略（見(jiàn)表2-2-7）。工藝用氣測(cè)取樣應(yīng)該在終端過(guò)濾器之后以確保樣品與實(shí)際工藝用氣一致。

（3）純蒸汽性能確認(rèn)

純蒸汽系統(tǒng)的性能確認(rèn)通常需要在純蒸汽發(fā)生器的出口（如有多個(gè)出口，應(yīng)分別取樣）和各個(gè)用點(diǎn)進(jìn)行取樣，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，在有適當(dāng)理由的情況下，可以在非關(guān)鍵用點(diǎn)的下游用點(diǎn)進(jìn)行取樣。取樣方法通常是通過(guò)移動(dòng)冷凝器把純蒸汽冷卻成注射用水，以注射用水的質(zhì)量確認(rèn)純蒸汽的質(zhì)量，可接受標(biāo)準(zhǔn)為藥典對(duì)注射用水的質(zhì)量要求。

示例1為ISPE-GPG-制藥用水和蒸汽系統(tǒng)調(diào)試與確認(rèn)指南推薦的策略（表2-2-8）。

純蒸汽的性能確認(rèn)由于其特殊性，可以采用不同的注射用水取樣策略。

①第一階段（Start Up）　取樣周期大約3天，對(duì)每個(gè)使用點(diǎn)最少取樣一次。每個(gè)純蒸汽發(fā)生器出口最少取樣一次。

②第二階段（System Consistency/Stability）　取樣周期大約1周，對(duì)每個(gè)取樣點(diǎn)最少取樣一次，每個(gè)純蒸汽發(fā)生器出口要多于一次。

③第三階段（Deviations）　取樣周期大約4周，每周對(duì)系統(tǒng)取樣一次，純蒸汽發(fā)生器出口每周取樣一次。

示例2為行業(yè)內(nèi)常采用的取樣策略（表2-2-9）。

①第一階段　7天，純蒸汽發(fā)生器出口和所有實(shí)用點(diǎn)連續(xù)取樣1周。

②第二階段　1年，純蒸汽發(fā)生器出口每周取樣一次，各使用點(diǎn)每個(gè)月最少取樣一次。

2.2.6　公用工程系統(tǒng)持續(xù)監(jiān)測(cè)

在性能確認(rèn)完成后，應(yīng)對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，并根據(jù)最后一個(gè)階段的結(jié)果建立一個(gè)日常監(jiān)測(cè)方案。在日常取樣監(jiān)測(cè)中，使用點(diǎn)的取樣頻率（通常指最小頻率）比在性能確認(rèn)中已確定的采樣頻率少。對(duì)于較大的注射用水分配系統(tǒng)，可以輪流采樣保證每個(gè)采樣點(diǎn)每月至少采集一次。對(duì)于純化水及純蒸汽系統(tǒng)，其系統(tǒng)影響性風(fēng)險(xiǎn)較低，相對(duì)于注射用水的日常監(jiān)測(cè)頻次可適當(dāng)降低。所有這些日常監(jiān)測(cè)的取樣計(jì)劃需記錄在SOP中。

應(yīng)當(dāng)至少每年進(jìn)行一次公用工程系統(tǒng)質(zhì)量回顧。用戶通過(guò)年度質(zhì)量回顧了解系統(tǒng)質(zhì)量指標(biāo)的變化趨勢(shì)，還可以基于數(shù)據(jù)分析調(diào)整系統(tǒng)設(shè)定的報(bào)警限和行動(dòng)限，以及升級(jí)相關(guān)SOP。系統(tǒng)質(zhì)量回顧不能僅限于公用工程取樣的結(jié)果，應(yīng)該是系統(tǒng)的綜合回顧，包括：

①系統(tǒng)相關(guān)SOP審查；

②系統(tǒng)確認(rèn)和驗(yàn)證的狀態(tài)的審核；

③系統(tǒng)預(yù)防性維護(hù)和故障檢修記錄的審核；

④系統(tǒng)所有重大偏差及相關(guān)的調(diào)查、所采取的整改措施和預(yù)防措施的有效性；

⑤系統(tǒng)日常監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)結(jié)果、趨勢(shì)的審核；

⑥系統(tǒng)運(yùn)行日志的審核；

⑦系統(tǒng)相關(guān)培訓(xùn)記錄的審核。