2.1　潔凈環(huán)境系統(tǒng)確認(rèn)

潔凈環(huán)境系統(tǒng)由潔凈室和空調(diào)凈化系統(tǒng)共同組成。潔凈室為潔凈環(huán)境提供隔離和屏障，空調(diào)凈化系統(tǒng)為潔凈環(huán)境提供潔凈空氣來稀釋和排除環(huán)境中的污染物，從而達(dá)到相應(yīng)的潔凈度要求。

潔凈環(huán)境系統(tǒng)是藥品生產(chǎn)的基本條件之一，也是GMP實(shí)施過程中經(jīng)常采用的技術(shù)措施之一，它的應(yīng)用必須以遵循GMP為原則，并結(jié)合藥品生產(chǎn)特點(diǎn)和企業(yè)情況因地制宜。

藥品生產(chǎn)企業(yè)的廠房設(shè)施通常是指用于藥品生產(chǎn)的建筑實(shí)體，如倉庫、潔凈室、非潔凈室等，以及公用設(shè)施，如空氣凈化系統(tǒng)、消防系統(tǒng)、照明系統(tǒng)等。其中，合理的潔凈室和空氣凈化系統(tǒng)是藥品生產(chǎn)的基本保障。本節(jié)著重介紹潔凈室、空氣凈化系統(tǒng)和潔凈環(huán)境系統(tǒng)維護(hù)。

2.1.1　潔凈室

2.1.1.1　潔凈室的基本構(gòu)成

（1）潔凈室的定義

潔凈室是指內(nèi)部塵埃粒子濃度受控且分級(jí)的房間，此房間是按照一定的方式設(shè)計(jì)、建造和運(yùn)行的，以控制房間內(nèi)粒子的引入、產(chǎn)生和滯留（見圖2-1-1）。

（2）潔凈室的基本構(gòu)成

潔凈室一般由吊頂系統(tǒng)、墻面系統(tǒng)和地面系統(tǒng)三大部分組成（見圖2-1-2和圖2-1-3）。頂板和墻板通常采用彩鋼板面層的墻體板材（見圖2-1-4）。潔凈門的種類有鋼制門、不銹鋼門、快速卷簾門（見圖2-1-5）。觀察窗的種類有圓角窗、方角窗（見圖2-1-6）。凈化地面的種類有環(huán)氧彩砂地面、環(huán)氧自流坪地面、PVC卷材地面（見圖2-1-7）。

2.1.1.2　潔凈室的技術(shù)要求

潔凈室設(shè)計(jì)是藥品生產(chǎn)實(shí)施GMP管理的基礎(chǔ)，也是藥品生產(chǎn)實(shí)現(xiàn)全過程質(zhì)量控制不可缺失的重要環(huán)節(jié)。有效的廠房布置將會(huì)使生產(chǎn)車間內(nèi)的人員、設(shè)備和物料在空間上實(shí)現(xiàn)最合理的組合，有效地增加可用空間和節(jié)約建造成本、運(yùn)行成本。

（1）污染源控制要求

①外部污染控制　大氣中含有過量的塵埃粒子或微生物，可通過空調(diào)新風(fēng)系統(tǒng)或潔凈室的結(jié)構(gòu)縫隙進(jìn)入藥品生產(chǎn)區(qū)，對(duì)藥品的質(zhì)量造成影響。

為了有效控制潔凈室中新風(fēng)的含塵量與含菌量，第一，藥品生產(chǎn)企業(yè)首先考慮廠址應(yīng)選擇在大氣含塵濃度低，周圍環(huán)境整潔的區(qū)域。第二，廠區(qū)內(nèi)應(yīng)盡量減少露土面積，廠區(qū)內(nèi)宜鋪設(shè)草坪，但應(yīng)注意不宜種花，以防花粉污染和招惹昆蟲。第三，潔凈室內(nèi)保持正壓可以有效地阻止外部污染物通過廠房的結(jié)構(gòu)縫隙和門的縫隙進(jìn)入潔凈室。第四，用于維持房間正壓和操作人員健康的室外新鮮空氣應(yīng)經(jīng)過凈化處理。

②人員污染控制　人是最大的污染源，約占潔凈區(qū)總污染的80%，而生產(chǎn)人員總是直接或間接地與藥品接觸，所以在廠房設(shè)計(jì)中考慮人員凈化就顯得尤為重要了。一個(gè)人在相對(duì)較輕松的工作條件下，每分鐘大概釋放100000個(gè)顆粒物質(zhì)（這些顆粒大小一般為0.3μm或更大，見圖2-1-8）。而一個(gè)在燥熱且不舒適的環(huán)境下工作的人每分鐘能夠釋放出上百萬的顆粒物質(zhì)，包括更多的細(xì)菌。

根據(jù)產(chǎn)品生產(chǎn)工藝和空氣潔凈度等級(jí)要求，設(shè)置人員凈化室，包括換鞋、存外衣、盥洗、消毒、更換潔凈工作服、氣閘等設(shè)施。潔凈室的入口處應(yīng)設(shè)置凈鞋設(shè)施（如：跨越凳）和氣閘室。氣閘室的門應(yīng)采用互鎖裝置，防止出入口的門同時(shí)被打開，導(dǎo)致內(nèi)部潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)的空氣直接連通。高致敏性、高活性藥品及有毒害藥品的人員凈化室，應(yīng)采取防止有毒有害物質(zhì)被人體帶出受控區(qū)域的措施。

③物料污染控制　物料包括進(jìn)入潔凈室的原輔料、包裝材料和其他生產(chǎn)用物品。物料的運(yùn)輸、存儲(chǔ)環(huán)節(jié)通常是在一般環(huán)境中進(jìn)行的，物料的外表面可能會(huì)被外界的塵土或微生物污染，因此進(jìn)入潔凈室的物料必須經(jīng)過相應(yīng)的凈化處理。

物料的出入口應(yīng)設(shè)置物料凈化用室和設(shè)施，如物料外清間、氣閘室或傳遞窗。物料在外清間內(nèi)拆除外包裝后進(jìn)行表面的清潔和消毒后通過氣閘室或傳遞窗方可進(jìn)入潔凈區(qū)。進(jìn)入無菌區(qū)的物料還應(yīng)在入口處設(shè)置提供物料、物品滅菌用的滅菌設(shè)施，如清洗后的耐高溫滅菌的器具在非無菌區(qū)一側(cè)裝入雙扉滅菌柜，通過滅菌柜的滅菌后在無菌區(qū)一側(cè)打開雙扉滅菌柜后取出，也可通過配備有自動(dòng)表面消毒系統(tǒng)（如VHP傳遞艙）進(jìn)入無菌區(qū)。

（2）內(nèi)部建筑要求

由于潔凈室的特殊性，其建筑標(biāo)準(zhǔn)比其他建筑物要高得多，潔凈室的建造通常需要滿足以下要求。

①潔凈室內(nèi)表面應(yīng)選用光滑、易清潔的裝修材料，且裝修材料本身不易起塵、脫落。

②墻面與地面、墻面與頂棚、墻面與墻面的連接處要選用氣密性良好且易于清潔的組件。

③潔凈室的圍護(hù)結(jié)構(gòu)和室內(nèi)裝修材料應(yīng)能經(jīng)受不同化學(xué)品的反復(fù)清洗、消毒和抵抗表面氧化（如臭氧、過氧化氫等）。

④潔凈門的開啟方向應(yīng)當(dāng)與氣流方向相反，以幫助維持壓差。

⑤潔凈室選用的構(gòu)件（如監(jiān)控探頭、消防噴淋頭、電話等）應(yīng)便于清潔。

（3）有效的屏障和隔離技術(shù)

①對(duì)于無菌藥品生產(chǎn)而言，如RABS（限制進(jìn)出隔離系統(tǒng)）和隔離器等隔離技術(shù)是保證無菌產(chǎn)品質(zhì)量的優(yōu)選系統(tǒng)，并在現(xiàn)在的無菌灌裝工藝中應(yīng)用得越來越多。當(dāng)生產(chǎn)某些具有高致敏性、高毒性的產(chǎn)品時(shí)，隔離器將在保護(hù)操作人員和周圍環(huán)境方面起到重要的作用，雖然這些技術(shù)在國外已經(jīng)使用十年以上的時(shí)間了，但是在國內(nèi)仍然處于發(fā)展階段，其某些方面的性能將隨時(shí)間繼續(xù)發(fā)生改變。

②屏障系統(tǒng)是采用物理隔離和空氣正壓方式將熱原無菌工藝關(guān)鍵區(qū)域隔開，而隔離器是依靠嚴(yán)格的物理隔離和正壓差（有時(shí)采用負(fù)壓差，如有害產(chǎn)品的生產(chǎn)）來達(dá)到內(nèi)部與外部完全隔絕。

③隔離器與傳統(tǒng)的潔凈室相比具有隔離程度高、污染風(fēng)險(xiǎn)低、占地面積小、運(yùn)行成本低、操作人員安全性高的特點(diǎn)，其缺點(diǎn)是隔離器設(shè)備較為昂貴。

圖2-1-9和圖2-1-10分別為RABS和隔離器系統(tǒng)。

2.1.1.3　潔凈室的確認(rèn)

潔凈室的確認(rèn)至少應(yīng)該包含以下內(nèi)容。

（1）設(shè)計(jì)確認(rèn)

①潔凈室的總體設(shè)計(jì)確認(rèn)　通過對(duì)設(shè)計(jì)圖紙、功能說明和技術(shù)手冊(cè)等設(shè)計(jì)資料的檢查來確認(rèn)潔凈室周圍環(huán)境、生產(chǎn)區(qū)與輔助區(qū)功能布局等是否滿足藥品的生產(chǎn)要求和相關(guān)法規(guī)的設(shè)計(jì)要求。

②潔凈室平面布置設(shè)計(jì)確認(rèn)　確認(rèn)潔凈室的人流物流、工藝設(shè)備布局、凈化設(shè)施布局、潔凈室潔凈等級(jí)的劃分等是否能滿足藥品的生產(chǎn)要求，以及工藝流是否清晰，是否有污染和交叉污染的設(shè)計(jì)缺陷存在。此項(xiàng)工作的完成僅靠制藥企業(yè)中的質(zhì)量管理部門是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，相應(yīng)的車間生產(chǎn)人員、工藝技術(shù)人員、工程技術(shù)部人員等都必須參與其中。

（2）安裝確認(rèn)

①潔凈室組件確認(rèn)　潔凈室中任何組件的選用不當(dāng)都有可能對(duì)后期潔凈室的運(yùn)行和維護(hù)帶來嚴(yán)重的影響，因此潔凈室組件的選擇和檢查就顯得尤為重要。檢查潔凈室吊頂材料、隔墻板材料、地面材料、潔凈門、潔凈觀察窗、潔凈燈具、潔凈電話等組件的材質(zhì)、規(guī)格型號(hào)、技術(shù)參數(shù)能否滿足潔凈室內(nèi)部建筑的要求和已批準(zhǔn)設(shè)計(jì)文件的要求。

②潔凈室參數(shù)確認(rèn)　為保證生產(chǎn)用設(shè)備的準(zhǔn)確就位以及潔凈房間換氣次數(shù)的準(zhǔn)確性，需要對(duì)潔凈室的長(zhǎng)、寬、高等參數(shù)進(jìn)行確認(rèn)。用校準(zhǔn)后的卷尺對(duì)房間長(zhǎng)、寬、高進(jìn)行測(cè)量，用測(cè)量后的參數(shù)計(jì)算房間的面積和體積。

③潔凈室密封性確認(rèn)　良好的潔凈室密封性能有效地防止含有粒子或其他污染物的空氣通過頂板和墻板的孔隙滲入。確認(rèn)過程中需檢查墻板與墻板、墻板與地面、墻板與頂板、燈具與頂板、靜壓箱與頂板、穿墻管道與頂板、穿墻管道與墻板之間的密封情況，表面應(yīng)平整易清潔。

（3）運(yùn)行確認(rèn)

①潔凈室互鎖確認(rèn)　為保持潔凈區(qū)的壓差與密封性，需要確認(rèn)安裝在氣閘或氣鎖上互鎖裝置的有效性，即氣閘或氣鎖的兩扇門或多扇門不能同時(shí)打開。同時(shí)還要考慮緊急情況下使用應(yīng)急裝置后互鎖門能同時(shí)開啟。

②潔凈室照度確認(rèn)　室內(nèi)照度應(yīng)按不同工作室的要求，提供足夠的照度值。主要工作室的照度一般不低于300Lux，輔助工作室、走廊、氣閘室、人員凈化室和物料凈化用室可低于此標(biāo)準(zhǔn)，但應(yīng)不低于150Lux，對(duì)照度要求高的部位可適當(dāng)增加局部照明。

③潔凈室噪聲確認(rèn)　為保證潔凈室內(nèi)操作人員的舒適性和安全性，需對(duì)潔凈室內(nèi)的噪聲進(jìn)行確認(rèn)，一般潔凈設(shè)施的A計(jì)權(quán)聲級(jí)范圍為：非單向流潔凈室內(nèi)的噪聲（空態(tài)）不高于60dB（A），單向流和混合流潔凈室內(nèi)的噪聲（空態(tài)）不高于65dB（A）。

2.1.2　空調(diào)凈化系統(tǒng)概述及確認(rèn)

2.1.2.1　空調(diào)凈化系統(tǒng)的基本構(gòu)成

空調(diào)凈化系統(tǒng)是一個(gè)能夠通過控制溫度、相對(duì)濕度、空氣運(yùn)動(dòng)與空氣質(zhì)量（包括新鮮空氣、氣體微粒和氣體）來調(diào)節(jié)環(huán)境的系統(tǒng)的總稱。空氣凈化系統(tǒng)能夠降低或升高溫度、減少或增加空氣濕度和水分、降低空氣中顆粒、煙塵、污染物的含量。空氣凈化系統(tǒng)的這些功能被利用來為工作人員以及產(chǎn)品提供保護(hù)和舒適的環(huán)境（見圖2-1-11）。

制藥企業(yè)的空調(diào)凈化系統(tǒng)相比于其他普通空調(diào)系統(tǒng)，它的控制要求更為嚴(yán)格，不僅對(duì)空氣的溫度、濕度和風(fēng)速有嚴(yán)格要求，還對(duì)空氣中所含塵埃粒數(shù)、細(xì)菌濃度等均有明確限制，同時(shí)還需控制不同等級(jí)區(qū)域間的壓差，以保證內(nèi)部潔凈空氣不被污染。

空調(diào)凈化系統(tǒng)通常包括空氣處理單元（見圖2-1-12）、送回排風(fēng)管路、風(fēng)管附件、終端過濾裝置等。

（1）空氣處理單元

空氣處理單元（Air Handing Unit，AHU）是指具有對(duì)空氣進(jìn)行一種或幾種處理功能的單元體。通常包含空氣混合、初效、冷卻、加熱、加濕、送風(fēng)機(jī)、均流、過濾、消聲等單元體。

①混合段　該段在空氣回流系統(tǒng)中很常見。回風(fēng)與室外的新風(fēng)在該位置進(jìn)行混合，混合后的氣流就稱為“混合空氣”，可調(diào)節(jié)回風(fēng)與新風(fēng)的比例，以滿足潔凈環(huán)境的需要。在極端天氣（極冷或極熱）條件下，由于回風(fēng)已經(jīng)經(jīng)過了空氣處理單元的處理，在潔凈度和溫濕度方面都要優(yōu)于新風(fēng)，這樣可以大大地降低空調(diào)的運(yùn)行成本。

②初效段　初效段的主要功能是捕集新風(fēng)中的大顆粒塵埃（大于5μm）以及各種空氣懸浮物，目的在于延長(zhǎng)中效過濾器的使用壽命和確保機(jī)組內(nèi)部和換熱器表面的清潔。其結(jié)構(gòu)形式有板式、折疊式、袋式三種。

③冷卻段　冷卻段是利用表冷器來降低新風(fēng)、回風(fēng)的溫度和相對(duì)濕度，通常采用銅管串鋁箔的結(jié)構(gòu)。向表冷器中通入冷凍水，當(dāng)含有大量水蒸氣的熱空氣通過表冷器時(shí)，熱空氣的溫度會(huì)急劇下降，從而達(dá)到降低溫濕度的目的。另外，表冷分一次表冷和二次表冷，一次表冷主要起除濕作用，二次表冷一般在蒸汽加熱難以控制的情況下起冷卻控溫作用。

④加熱段　采用內(nèi)置鋼管繞鋼片式或銅管串鋁箔式高效熱交換器，內(nèi)部通動(dòng)力熱水（或者電加熱、低壓蒸汽）來對(duì)空氣升溫加熱，通過調(diào)節(jié)閥門開啟度可調(diào)節(jié)加熱量。

⑤加濕段　在氣候干燥的地區(qū)通常使用干蒸汽加濕器或電加濕來對(duì)空氣進(jìn)行加濕，干蒸汽加濕器由干蒸汽噴管、分離室、干燥室、調(diào)節(jié)閥（電動(dòng)、氣動(dòng)）組成。

⑥風(fēng)機(jī)段　風(fēng)機(jī)段通常設(shè)有電機(jī)、離心風(fēng)機(jī)和減震底座，主要為輸送的空氣提供動(dòng)能，由于空調(diào)機(jī)組需要的風(fēng)壓高達(dá)1500～1800Pa，所需風(fēng)機(jī)的尺寸、電負(fù)荷往往較大。

⑦均流段　通常設(shè)置在風(fēng)機(jī)段之后，風(fēng)機(jī)出風(fēng)口的高速氣流經(jīng)均流段和導(dǎo)流板之后趨于平衡，能大大地提高換熱和過濾效率。

⑧中效過濾段　對(duì)大于1μm的粒子能有效過濾，大多數(shù)情況下用于高效過濾器的前級(jí)保護(hù)，通常置于空調(diào)機(jī)組的末端。

⑨消聲段　對(duì)噪聲要求較嚴(yán)的潔凈室，凈化機(jī)組內(nèi)應(yīng)設(shè)置消聲段。常見的消聲器有管式、片式、格式、折疊式、弧形聲流式、共振式、膨脹式、復(fù)合式等多種類型。

（2）送回排風(fēng)管路以及附件

空調(diào)機(jī)組通過送風(fēng)風(fēng)管將處理后的空氣送至各個(gè)潔凈房間，再通過回風(fēng)風(fēng)管的連接將室內(nèi)的空氣送至空調(diào)機(jī)組形成一個(gè)完整的風(fēng)路系統(tǒng)。

①凈化風(fēng)管　凈化空調(diào)風(fēng)管通常采用0.6mm鍍鋅鋼板制作而成。風(fēng)管制作和清洗的場(chǎng)地應(yīng)在相對(duì)較封閉、無塵和清潔的環(huán)境中進(jìn)行，同時(shí)應(yīng)對(duì)鍍鋅鋼板進(jìn)行脫脂和清潔處理。風(fēng)管制作完成后，應(yīng)對(duì)清潔后的風(fēng)管進(jìn)行密封處理，避免污染。為保證合適的送風(fēng)溫濕度和降低能耗，需要將送回排風(fēng)管的外表面進(jìn)行保溫處理（見圖2-1-13）。

②風(fēng)閥　通過風(fēng)閥開啟量對(duì)風(fēng)量進(jìn)行調(diào)節(jié)控制。常見的風(fēng)閥有手動(dòng)風(fēng)量調(diào)節(jié)閥（見圖2-1-14）、電動(dòng)風(fēng)量調(diào)節(jié)閥（見圖2-1-15）、變風(fēng)量閥、定風(fēng)量閥。

（3）終端過濾裝置

終端過濾裝置通常由高效靜壓箱、高效過濾器、散流板構(gòu)成。

①高效靜壓箱　靜壓箱可以把部分動(dòng)壓變?yōu)殪o壓獲得均勻的靜壓出風(fēng)，提高通風(fēng)系統(tǒng)的綜合性能，同時(shí)還可以降低噪聲（見圖2-1-16）。

②高效過濾器　一般是指對(duì)粒徑大于等于0.3μm粒子的捕集效率在99.97% 以上的過濾器，通常作為制藥企業(yè)潔凈車間的末端過濾裝置，用以提供潔凈的空氣。按照密封方式可分為壓條密封過濾器和液槽密封過濾器（見圖2-1-17和圖2-1-18）。液槽密封過濾器密封性能高，通過PAO檢漏測(cè)試成功率高。

　③散流板　空調(diào)送風(fēng)的一個(gè)末端部件，它可以讓送風(fēng)氣流均勻地向四周分布。常見的散流板可分為：螺旋式散流板和平板式散流板（見圖2-1-19和圖2-1-20）。

2.1.2.2　空調(diào)凈化系統(tǒng)的分類

（1）按照空氣流的利用方式分類

藥品生產(chǎn)的空調(diào)凈化系統(tǒng)按照空氣流的利用方式，可劃分為全新風(fēng)系統(tǒng)、一次回風(fēng)空調(diào)系統(tǒng)、二次回風(fēng)空調(diào)系統(tǒng)和嵌套獨(dú)立空氣處理單元的空調(diào)系統(tǒng)。

①全新風(fēng)系統(tǒng)　將室外新風(fēng)經(jīng)過處理，達(dá)到能滿足潔凈要求的空氣送入室內(nèi)，然后不回風(fēng)直接將這些空氣全部排出（見圖2-1-21）。該系統(tǒng)適用于回風(fēng)不可以循環(huán)利用的情況：

a.產(chǎn)生易燃易爆氣體或粉塵的區(qū)域；

b.產(chǎn)生有劇毒，有嚴(yán)重危害物質(zhì)的區(qū)域；

c.有毒菌操作的區(qū)域；

d.有交叉污染風(fēng)險(xiǎn)的區(qū)域；

e.其他經(jīng)局部排風(fēng)仍不能控制污染的區(qū)域。

全新風(fēng)空調(diào)系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)在于可以對(duì)控制區(qū)域內(nèi)的污染環(huán)境進(jìn)行最大程度的置換或稀釋，大大降低交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)，通風(fēng)管路更加簡(jiǎn)單，而缺點(diǎn)同樣明顯，那就是能源的巨大損耗，相關(guān)參數(shù)（溫度、濕度）較難控制，過濾器更換頻率高且需要對(duì)排氣的預(yù)處理（是否需要洗滌器、灰塵收集器、過濾器等）有其他的需求。

②一次回風(fēng)空調(diào)系統(tǒng)　在回風(fēng)可以循環(huán)利用的情況下，將經(jīng)處理的室外新風(fēng)與部分潔凈室內(nèi)的回風(fēng)混合，再經(jīng)過處理送入潔凈室（見圖2-1-22）。該系統(tǒng)具有能耗低、過濾器維護(hù)成本低、相關(guān)參數(shù)易控制等特點(diǎn)，缺點(diǎn)是：增加回風(fēng)管路后，夾層的風(fēng)管路線較為復(fù)雜，新鮮空氣供應(yīng)不夠充足。

系統(tǒng)回風(fēng)再次引入到空調(diào)凈化系統(tǒng)中的接入點(diǎn)取決于系統(tǒng)回風(fēng)空氣的質(zhì)量參數(shù)。

a.如系統(tǒng)回風(fēng)空氣的質(zhì)量已完全符合潔凈環(huán)境的要求，可將系統(tǒng)回風(fēng)直接接入到送風(fēng)風(fēng)機(jī)段前端，和經(jīng)過過濾處理及溫度調(diào)節(jié)后的新風(fēng)混合，經(jīng)過終端過濾后再次進(jìn)入潔凈室（區(qū)）內(nèi)。

b.如系統(tǒng)回風(fēng)空氣雖然已被輕微污染或有溫度偏差，但和經(jīng)處理過的新風(fēng)混合，并再次經(jīng)終端過濾后可達(dá)到潔凈環(huán)境的要求，也可將系統(tǒng)回風(fēng)接入到送風(fēng)風(fēng)機(jī)段前段。

c.如系統(tǒng)回風(fēng)空氣中含較大的粉塵顆粒，不經(jīng)二次預(yù)過濾處理而直接利用可能會(huì)對(duì)終端過濾器造成負(fù)面影響，應(yīng)將系統(tǒng)回風(fēng)接入到新風(fēng)過濾段之前和新風(fēng)混合，再次預(yù)過濾后循環(huán)利用。

d.如系統(tǒng)回風(fēng)空氣溫度已偏離潔凈環(huán)境中的控制標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)與處理過的新風(fēng)混合仍不能達(dá)到潔凈環(huán)境的需求，應(yīng)將系統(tǒng)回風(fēng)接入到溫度處理段之前和新風(fēng)混合，再次經(jīng)溫度處理后循環(huán)利用。

③二次回風(fēng)空調(diào)系統(tǒng)　在回風(fēng)可以循環(huán)利用的情況下，先將部分回風(fēng)與新風(fēng)混合，經(jīng)過處理后再與剩余的回風(fēng)混合，經(jīng)處理后送入潔凈室（見圖2-1-23）。這種系統(tǒng)形式常用于高潔凈等級(jí)、工藝發(fā)熱量較小的潔凈室。特點(diǎn)是：部分回風(fēng)接入到新風(fēng)過濾段，對(duì)新風(fēng)溫度進(jìn)行中和，從而有效降低新風(fēng)處理所需的能源消耗，二次回風(fēng)的利用節(jié)省了部分加熱熱量和部分制冷量，有效降低運(yùn)行成本。缺點(diǎn)同一次回風(fēng)空調(diào)系統(tǒng)。

④嵌套獨(dú)立空氣處理單元的空調(diào)系統(tǒng)　為滿足特殊的生產(chǎn)工藝需求，在適宜的部位設(shè)置獨(dú)立功能的空氣處理裝置（見圖2-1-24）。常見獨(dú)立功能的空氣處理裝置有以下幾種。

a.局部潔凈等級(jí)控制設(shè)備，例如：存在局部A級(jí)環(huán)境。

b.局部溫度控制設(shè)備，例如：冰箱間因產(chǎn)熱較大，需獨(dú)立設(shè)置循環(huán)降溫單元。

c.局部濕度控制設(shè)備，例如：粉針分裝房間需控制低濕度，需獨(dú)立設(shè)置除濕機(jī)。

（2）按照潔凈室氣流流型分類

按照潔凈室氣流流型，將空調(diào)凈化系統(tǒng)劃分為三種：?jiǎn)蜗蛄鳚崈羰摇⒎菃蜗蛄鳚崈羰摇⒒旌狭鳚崈羰摇?/p>

①單向流潔凈室　單向流潔凈室是氣流以均勻的截面速度，沿著平行流線以單一方向在整個(gè)室截面上通過的潔凈室，適用于A級(jí)潔凈室（區(qū)），有垂直單向流（見圖2-1-25）和水平單向流（見圖2-1-26）兩種。

兩種單向流均依賴于末端過濾器的送風(fēng)與回風(fēng)口接近一對(duì)一的相對(duì)設(shè)置，以盡可能保持氣流呈直線。這兩種單向流均能夠保證工藝核心區(qū)氣流受到的干擾最小。單向流通過活塞和擠壓原理，把灰塵從一端向另一端擠壓出去，用潔凈氣流置換污染氣流。與潔凈氣流相垂直的工作面上的各個(gè)位置都具有相同的潔凈度。

在動(dòng)態(tài)狀態(tài)下，單向流下的人員操作和設(shè)備的阻礙會(huì)使單向流變?yōu)閬y流，但是如果采用0.36～0.54m/s的風(fēng)速會(huì)使被打亂的單向氣流得以迅速恢復(fù)從而保證該區(qū)域的潔凈度。

圖2-1-25中的（a）顯示的是一個(gè)空氣流經(jīng)整個(gè)地板的垂直單向流，該方式需將潔凈室地面設(shè)置為格柵地板，其建造成本和后期的維護(hù)比較高。

圖2-1-25中的（b）顯示的是一個(gè)將回風(fēng)格柵安裝在房間兩側(cè)底部墻角的垂直單向流，這種設(shè)計(jì)適用于面積不大的潔凈室，主要原因?yàn)槊娣e過大后潔凈室中心以及底部的單向流效果不好。

圖2-1-26顯示的是一個(gè)典型的水平單向流潔凈室設(shè)計(jì)。通常情況下潔凈室墻的面積要小于天花板的面積，因此水平單向流潔凈室的初期建造費(fèi)用要低于垂直單向流潔凈室。

與圖2-1-27對(duì)比可以看出，水平單向流在動(dòng)態(tài)條件下操作人員后方的區(qū)域均為被污染的區(qū)域，比垂直單向流的污染面積要大得多，因此水平單向流在制藥行業(yè)中不常被采用。

從上述工作原理和分析對(duì)比可以看出，單向流潔凈室可以快速地將潔凈室內(nèi)的污染排除，并能有效地控制微粒和微生物的擴(kuò)散，制藥行業(yè)中常采用單向流氣流組織來設(shè)計(jì)A級(jí)潔凈室（區(qū)）。單向流潔凈室因?yàn)樵谒惋L(fēng)面上滿布高效過濾器，所以在初期的建造投資以及后期的運(yùn)行維護(hù)成本上都比較高。

②非單向流潔凈室　非單向流潔凈室是氣流以不均勻的速度呈不平行流動(dòng)，伴有回流或渦流的潔凈室，也稱紊流或亂流潔凈室（見圖2-1-28）。空氣經(jīng)分布于送風(fēng)面上的多個(gè)過濾器風(fēng)口送入，并在較遠(yuǎn)的位置回風(fēng)。過濾器風(fēng)口可在整個(gè)潔凈室或潔凈區(qū)等距離分布，也可成組設(shè)于工藝核心區(qū)上方。過濾器出風(fēng)口的位置對(duì)于潔凈室的性能非常重要。盡管非單向流潔凈室中的回風(fēng)位置不像單向流那么重要，但為了盡量減少潔凈室中的死區(qū)，也應(yīng)注意回風(fēng)口的布局。

非單向流采用稀釋原理，即“臟”的房間空氣與“干凈”的房間空氣不斷地混合，以降低房間內(nèi)空氣中的微粒負(fù)荷。一般形式為高效過濾器送風(fēng)口頂部送風(fēng)，回風(fēng)的形式有下部回風(fēng)、側(cè)下部回風(fēng)和頂部回風(fēng)等。依不同送風(fēng)換氣次數(shù)，實(shí)現(xiàn)不同的凈化級(jí)別，其初期投資和運(yùn)行費(fèi)用也不同。　

該類型潔凈室最大的優(yōu)點(diǎn)為建造和運(yùn)行成本都非常低，其缺點(diǎn)為室內(nèi)空氣的潔凈度通常達(dá)不到高等級(jí)（A級(jí)）的要求。

③混合流潔凈室　混合流潔凈室是在同一房間內(nèi)綜合利用單向流和非單向流兩種氣流方式的潔凈室（見圖2-1-29）。這種潔凈室的特點(diǎn)是將垂直單向流面積壓縮到最小，用大面積非單向流替代大面積單向流，這樣既節(jié)省初期投資和后期運(yùn)行費(fèi)用，又能為關(guān)鍵的操作區(qū)域提供高等級(jí)的潔凈度，因此在制藥行業(yè)中得到了廣泛的應(yīng)用。

2.1.2.3　空調(diào)凈化系統(tǒng)的技術(shù)要求

制藥企業(yè)的凈化空調(diào)是大型空調(diào)中的一種，相比于其他普通空調(diào)系統(tǒng)，它的控制要求更為嚴(yán)格，不僅對(duì)空氣的溫度、濕度和風(fēng)量有嚴(yán)格要求，還對(duì)空氣中所含塵埃粒數(shù)、細(xì)菌濃度等均有明確限制，同時(shí)還需控制不同等級(jí)區(qū)域間的壓差，以保證內(nèi)部潔凈空氣不被污染和交叉污染。

（1）GMP要求

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》中關(guān)于空調(diào)凈化系統(tǒng)的規(guī)定如下。

第四十六條　為降低污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)，廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備應(yīng)當(dāng)根據(jù)所生產(chǎn)藥品的特性、工藝流程及相應(yīng)潔凈度級(jí)別要求合理設(shè)計(jì)、布局和使用，并符合下列要求：

（一）應(yīng)當(dāng)綜合考慮藥品的特性、工藝和預(yù)定用途等因素，確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性，并有相應(yīng)評(píng)估報(bào)告；

（二）生產(chǎn)特殊性質(zhì)的藥品，如高致敏性藥品（如青霉素類）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品），必須采用專用和獨(dú)立的廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。青霉素類藥品產(chǎn)塵量大的操作區(qū)域應(yīng)當(dāng)保持相對(duì)負(fù)壓，排至室外的廢氣應(yīng)當(dāng)經(jīng)過凈化處理并符合要求，排風(fēng)口應(yīng)當(dāng)遠(yuǎn)離其他空氣凈化系統(tǒng)的進(jìn)風(fēng)口；

（三）生產(chǎn)β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品、性激素類避孕藥品必須使用專用設(shè)施（如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備，并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴(yán)格分開；

（四）生產(chǎn)某些激素類、細(xì)胞毒性類、高活性化學(xué)藥品應(yīng)當(dāng)使用專用設(shè)施（如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備；特殊情況下，如采取特別防護(hù)措施并經(jīng)過必要的驗(yàn)證，上述藥品制劑則可通過階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備；

（五）用于上述第（二）、（三）、（四）項(xiàng)的空氣凈化系統(tǒng)，其排風(fēng)應(yīng)當(dāng)經(jīng)過凈化處理。

第六十二條　通常應(yīng)當(dāng)有單獨(dú)的物料取樣區(qū)。取樣區(qū)的空氣潔凈度級(jí)別應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)要求一致。如在其他區(qū)域或采用其他方式取樣，應(yīng)當(dāng)能夠防止污染或交叉污染。

第六十七條　實(shí)驗(yàn)動(dòng)物房應(yīng)當(dāng)與其他區(qū)域嚴(yán)格分開，其設(shè)計(jì)、建造應(yīng)當(dāng)符合國家有關(guān)規(guī)定，并設(shè)有獨(dú)立的空氣處理設(shè)施以及動(dòng)物的專用通道。

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》附錄　“無菌藥品”規(guī)定：

第三十二條　在任何運(yùn)行狀態(tài)下，潔凈區(qū)通過適當(dāng)?shù)乃惋L(fēng)應(yīng)當(dāng)能夠確保對(duì)周圍低級(jí)別區(qū)域的正壓，維持良好的氣流方向，保證有效的凈化能力。

應(yīng)當(dāng)特別保護(hù)已清潔的與產(chǎn)品直接接觸的包裝材料和器具及產(chǎn)品直接暴露的操作區(qū)域。

當(dāng)使用或生產(chǎn)某些致病性、劇毒、放射性或活病毒、活細(xì)菌的物料與產(chǎn)品時(shí)，空氣凈化系統(tǒng)的送風(fēng)和壓差應(yīng)當(dāng)適當(dāng)調(diào)整，防止有害物質(zhì)外溢。

必要時(shí)，生產(chǎn)操作的設(shè)備及該區(qū)域的排風(fēng)應(yīng)當(dāng)做去污染處理（如排風(fēng)口安裝過濾器）。

空調(diào)凈化系統(tǒng)的設(shè)計(jì)必須以遵循GMP為原則，而GMP只是基本準(zhǔn)則，所以其沒有很多的量化指標(biāo)，也不規(guī)定實(shí)施方法，只要符合要求，允許采用不同的實(shí)施技術(shù)和方法。

（2）空調(diào)系統(tǒng)設(shè)計(jì)要求

空調(diào)系統(tǒng)控制潔凈環(huán)境中的溫濕度、風(fēng)量、壓差等關(guān)鍵參數(shù)，因此一個(gè)良好的空調(diào)系統(tǒng)設(shè)計(jì)是潔凈環(huán)境的基礎(chǔ)保證。

（3）溫濕度要求

健康的人產(chǎn)生的環(huán)境污染物很少，但在燥熱且不舒適的環(huán)境下工作的人就會(huì)釋放大量的顆粒物質(zhì)以及微生物，較高的溫濕度又會(huì)加快表面微生物和霉菌的生長(zhǎng)速度，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響。

潔凈室的溫度與相對(duì)濕度應(yīng)與藥品生產(chǎn)要求相適應(yīng)，應(yīng)保證藥品的生產(chǎn)環(huán)境和操作人員的舒適感。

當(dāng)藥品生產(chǎn)有特殊要求時(shí)，應(yīng)按以下要求確定溫度和相對(duì)濕度。

①房間溫度對(duì)于敞開和密閉操作來說都是關(guān)鍵參數(shù)。許多產(chǎn)品、物料以及工藝過程都具有較寬的溫度范圍。但是范圍越寬，它們暴露的時(shí)間就越短。如果產(chǎn)品或物料需要存放或暴露較長(zhǎng)的時(shí)間，那么影響就會(huì)顯現(xiàn)。

②房間的相對(duì)濕度會(huì)對(duì)暴露的產(chǎn)品或物料產(chǎn)生影響并使其吸潮，而對(duì)含水分的產(chǎn)品則幾乎沒有影響。

當(dāng)藥品生產(chǎn)無特殊要求時(shí)，潔凈室的溫度范圍可控制在18～26℃，相對(duì)濕度控制在45%～65%。

（4）風(fēng)量和換氣次數(shù)

非單向流的潔凈室在空調(diào)系統(tǒng)設(shè)計(jì)中應(yīng)用很廣，該送風(fēng)形式是通過向潔凈室內(nèi)送入足夠量的、經(jīng)過濾處理的潔凈空氣，與房間內(nèi)的被污染的空氣不斷的混合，以排除、稀釋室內(nèi)的污染物，達(dá)到降低潔凈室內(nèi)微粒負(fù)荷的目的。由此可見，潔凈室內(nèi)用以稀釋室內(nèi)污染物、保持生產(chǎn)區(qū)環(huán)境潔凈度要求的潔凈空氣送風(fēng)量的微粒水平取決于室內(nèi)污染物的發(fā)生量和潔凈室內(nèi)的送風(fēng)量，應(yīng)取以下條件的最大值。

①潔凈送風(fēng)量必須保證能滿足生產(chǎn)所需的空氣潔凈度，包括為滿足15～20min的潔凈室自凈時(shí)間所需風(fēng)量。

②有效去除潔凈室內(nèi)產(chǎn)生的熱、濕負(fù)荷，保證房間的溫濕度符合要求。

③向潔凈室提供的新風(fēng)量，保證每人不小于40m³/h。

④潔凈室的通風(fēng)狀況通常可用“換氣次數(shù)”這一較為直觀的表示方法。換氣次數(shù)和送風(fēng)量通常使用如下公式進(jìn)行換算：

　　（2-1）

在實(shí)際設(shè)計(jì)時(shí)，設(shè)計(jì)院通常會(huì)采用如下?lián)Q氣次數(shù)：

①D級(jí)區(qū)域：15～20次/小時(shí)。

②C級(jí)區(qū)域：20～40次/小時(shí)。

③B級(jí)區(qū)域：40～60次/小時(shí)。

（5）壓差

為防止低潔凈級(jí)別房間的氣流污染高潔凈級(jí)別房間的氣流，不同潔凈級(jí)別的房間之間要保持適當(dāng)?shù)撵o壓差。生產(chǎn)區(qū)相同級(jí)別房間之間同樣也必須設(shè)定氣流方向，遵循由核心區(qū)向外遞減原理，能有效地降低產(chǎn)品污染的風(fēng)險(xiǎn)。在設(shè)計(jì)壓差梯度時(shí)，應(yīng)考慮以下因素。

①GMP中規(guī)定的壓差最低值：歐盟GMP采用的壓差值為10～15Pa，F(xiàn)DA采用的壓差值最小為12.5Pa，中國GMP采用的壓差值最小為10Pa。

②潔凈室內(nèi)是否有獨(dú)立的排風(fēng)設(shè)備，排風(fēng)設(shè)備在開啟或關(guān)閉時(shí)對(duì)房間壓差的影響。

③考慮現(xiàn)有測(cè)試儀器精度，保證所設(shè)計(jì)壓差在現(xiàn)場(chǎng)能夠測(cè)量得到。

④當(dāng)氣鎖門打開時(shí)的可接受的壓差變化，不同潔凈級(jí)別的壓差不應(yīng)歸零。

⑤打開或關(guān)閉門的能力，壓差過大會(huì)造成房間門的開啟或關(guān)閉困難。

⑥潔凈區(qū)的門、縫隙和孔洞產(chǎn)生的漏風(fēng)量。

⑦跨越不同區(qū)域的設(shè)備對(duì)壓差的影響（如隧道烘箱）。

⑧對(duì)壓差失效報(bào)警的響應(yīng)程序。

2.1.2.4　空調(diào)凈化系統(tǒng)的確認(rèn)

由空調(diào)系統(tǒng)的定義可以看出，空調(diào)系統(tǒng)涵蓋范圍比較廣，包括辦公室的舒適性空調(diào)、倉庫的制冷空調(diào)、潔凈室的潔凈空調(diào)。

制藥企業(yè)這些空調(diào)系統(tǒng)都需要做確認(rèn)嗎？解決這個(gè)問題可以參考中國 GMP （2010年修訂）第一百三十八條：“企業(yè)應(yīng)當(dāng)確定需要進(jìn)行的確認(rèn)或驗(yàn)證活動(dòng)，以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。確認(rèn)或驗(yàn)證的范圍和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來確定。”

根據(jù)系統(tǒng)影響性評(píng)估的結(jié)果，通常需要進(jìn)行確認(rèn)的空調(diào)系統(tǒng)主要包括制冷空調(diào)和凈化空調(diào)系統(tǒng)，有關(guān)制冷空調(diào)，即冷庫等系統(tǒng)的確認(rèn)，可參見本書第5章“倉儲(chǔ)與運(yùn)輸驗(yàn)證”章節(jié)，本章以空調(diào)凈化系統(tǒng)為例進(jìn)行講解。空調(diào)凈化系統(tǒng)確認(rèn)通常應(yīng)包含設(shè)計(jì)確認(rèn)、安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)和性能確認(rèn)。安裝確認(rèn)和運(yùn)行確認(rèn)是對(duì)HVAC系統(tǒng)本身進(jìn)行的確認(rèn)，性能確認(rèn)是對(duì)環(huán)境系統(tǒng)進(jìn)行的確認(rèn)，需要和潔凈室一起共同作用完成潔凈環(huán)境維持。

（1）設(shè)計(jì)確認(rèn)（DQ）

設(shè)計(jì)確認(rèn)是提供書面化的證據(jù)證明供應(yīng)商提供的設(shè)備和設(shè)施能夠達(dá)到預(yù)定的目標(biāo)所做的各種查證及文件記錄。設(shè)計(jì)確認(rèn)需要參照批準(zhǔn)的用戶需求說明、相關(guān)的設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)與設(shè)計(jì)文件一一進(jìn)行確認(rèn)，從而確保所有需求和設(shè)計(jì)活動(dòng)都已經(jīng)完成并且滿足要求。

①設(shè)計(jì)確認(rèn)所需的設(shè)計(jì)文件

a.空調(diào)系統(tǒng)流程圖；

b.潔凈房間平面布局圖；

c.送、回、排風(fēng)口平面圖；

d.潔凈送風(fēng)平面圖；

e.潔凈分區(qū)平面圖；

f.壓差平面圖；

g.人流物流平面圖；

h.設(shè)計(jì)說明書；

i.風(fēng)量平衡計(jì)算表；

j.空氣處理計(jì)算表（機(jī)組冷熱負(fù)荷計(jì)算）；

k.空調(diào)系統(tǒng)控制系統(tǒng)圖。

②設(shè)計(jì)確認(rèn)的要點(diǎn)　空調(diào)系統(tǒng)最終服務(wù)于產(chǎn)品生產(chǎn)，其運(yùn)行參數(shù)均需要滿足工藝的需求和人員安全的要求，關(guān)鍵的設(shè)計(jì)確認(rèn)通常包含以下內(nèi)容：

a.功能需求確認(rèn)；

b.技術(shù)參數(shù)需求確認(rèn)；

c.工藝需求確認(rèn)；

d.操作控制需求確認(rèn)；

e.環(huán)境消毒需求確認(rèn)；

f.環(huán)境監(jiān)測(cè)需求確認(rèn)；

g. GMP需求確認(rèn)；

h. EHS（環(huán)境、健康、安全）需求確認(rèn)；

i.文件資料需求確認(rèn)；

j.建造需求確認(rèn)。

在確認(rèn)過程中，供應(yīng)商和設(shè)計(jì)單位應(yīng)對(duì)用戶需求說明中的各項(xiàng)要求一一核對(duì)，對(duì)不合理或者不安全的要求應(yīng)與業(yè)主進(jìn)行協(xié)商，最終以書面形式將討論的結(jié)果記錄下來，然后由業(yè)主方進(jìn)行匯總形成一份設(shè)計(jì)確認(rèn)報(bào)告。值得說明的是，會(huì)議記錄、參數(shù)計(jì)算書、技術(shù)交流記錄、郵件都可以作為設(shè)計(jì)確認(rèn)的支持性文件。

（2）安裝確認(rèn)（IQ）

安裝確認(rèn)通常在空調(diào)系統(tǒng)安裝或改造完成之后進(jìn)行，其目的是證明空調(diào)系統(tǒng)符合已批準(zhǔn)的設(shè)計(jì)及制造商建議所做的各種查證及文件記錄。

①技術(shù)資料確認(rèn)　對(duì)空調(diào)系統(tǒng)現(xiàn)場(chǎng)施工、安裝質(zhì)量的檢查通常建立在圖紙、部件清單等技術(shù)資料是有效的（版本控制）、完整的（存檔完整）和可讀的（清晰易懂）基礎(chǔ)上，確認(rèn)的文件一般包含以下內(nèi)容。

暖通設(shè)計(jì)類文件：暖通設(shè)計(jì)說明，暖通施工說明，空調(diào)系統(tǒng)管道儀表圖（P&ID），壓差平面布局圖，潔凈分區(qū)平面布局圖，風(fēng)管平面布局圖，風(fēng)口平面布局圖等。

暖通竣工文件包：文件清單，部件清單，風(fēng)管制作清洗記錄，風(fēng)管漏風(fēng)，漏光檢測(cè)記錄，空調(diào)系統(tǒng)空吹記錄，高效過濾器安裝記錄，關(guān)鍵儀表的技術(shù)參數(shù)，空調(diào)系統(tǒng)的調(diào)試記錄等。

②材料參數(shù)確認(rèn)　空調(diào)系統(tǒng)各組件的材料、參數(shù)及質(zhì)量，是確保空調(diào)系統(tǒng)能正常運(yùn)行、達(dá)到符合URS及GMP的性能要求的重要指標(biāo)，必須對(duì)空調(diào)系統(tǒng)的各組件進(jìn)行確證。例如：機(jī)組箱體壁板的厚度，機(jī)組內(nèi)初中效的過濾材質(zhì)及型號(hào)，風(fēng)機(jī)的材質(zhì)及使用壽命，風(fēng)管的材質(zhì)，微壓差計(jì)的量程，終端過濾器的效率等級(jí)等。

③空調(diào)機(jī)組裝配確認(rèn)　為了確保空調(diào)系統(tǒng)能正常運(yùn)行，且性能符合用戶需求，安裝及空調(diào)機(jī)組的裝配須同設(shè)計(jì)圖紙及設(shè)計(jì)要求一致。例如空調(diào)機(jī)組各主要部件的安裝位置與裝配順序是否與圖紙一致。

④風(fēng)管的布局確認(rèn)　對(duì)照風(fēng)管平面布局圖對(duì)風(fēng)管以及風(fēng)管組件的安裝位置一一進(jìn)行確認(rèn)，確認(rèn)實(shí)際的安裝情況是否與竣工圖紙保持一致。

⑤高效過濾器安裝確認(rèn)　高效過濾器安裝應(yīng)進(jìn)行確認(rèn)，確保潔凈區(qū)（室）能夠滿足相應(yīng)潔凈級(jí)別的要求，確認(rèn)高效過濾器的規(guī)格、效率等級(jí)等信息是否能夠滿足用戶需求及GMP要求。

⑥公用系統(tǒng)連接確認(rèn)　為了確保空調(diào)能正常運(yùn)行，其需要的公用系統(tǒng)應(yīng)正確連接，且參數(shù)符合要求。包含加熱蒸汽、加濕蒸汽的壓力確認(rèn)，冷凍進(jìn)水、冷凍回水的溫度和壓力確認(rèn)，機(jī)組的電源確認(rèn)，排風(fēng)機(jī)組的電源確認(rèn)等。

（3）運(yùn)行確認(rèn)（OQ）

①風(fēng)量和風(fēng)速確認(rèn)　潔凈區(qū)（室）的送風(fēng)量是單位時(shí)間內(nèi)從末端過濾器或風(fēng)管送入潔凈室內(nèi)的體積空氣量；潔凈區(qū)（室）的換氣次數(shù)為單位時(shí)間的換氣值。換氣次數(shù)的計(jì)算公式為：

換氣次數(shù)（次/小時(shí)）= 房間總送風(fēng)量（m³/h）/ 房間體積（m³）　　（2-2）

根據(jù)式（2-2）可以看出，房間的送風(fēng)量與換氣次數(shù)成正比，送風(fēng)量不足，換氣次數(shù)偏低，潔凈區(qū)（室）環(huán)境中的懸浮粒子可能得不到應(yīng)有的凈化，懸浮粒子和微生物參數(shù)超標(biāo)，因此需對(duì)潔凈區(qū)（室）的風(fēng)量/換氣次數(shù)進(jìn)行確認(rèn)。

送風(fēng)量的測(cè)試可以采用風(fēng)量罩對(duì)每個(gè)風(fēng)口風(fēng)量進(jìn)行測(cè)試（見圖2-1-30），計(jì)算總送風(fēng)量。

風(fēng)速的測(cè)試可以采用風(fēng)速計(jì)在送風(fēng)面下15～30cm的位置進(jìn)行測(cè)試。

非單向流潔凈室系統(tǒng)實(shí)際送風(fēng)量和設(shè)計(jì)送風(fēng)量的允許偏差為 0～20%。單向流設(shè)備的風(fēng)速應(yīng)滿足A級(jí)潔凈區(qū)對(duì)風(fēng)速的要求：0.36 ～ 0.54 m/s。如果風(fēng)口下有設(shè)備妨礙，可采用風(fēng)速計(jì)測(cè)試風(fēng)速，用平均風(fēng)速乘以送風(fēng)面積的方法計(jì)算風(fēng)量。

②壓差確認(rèn)　潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)（室）、相鄰不同潔凈級(jí)別間的壓差是保證藥品生產(chǎn)過程中避免污染、交叉污染的一種措施。因此，壓差的確認(rèn)在空調(diào)系統(tǒng)的確認(rèn)中就顯得尤為重要。壓差測(cè)量可使用經(jīng)校驗(yàn)過的電子微壓計(jì)、斜管壓差計(jì)、機(jī)械式壓差表（見圖2-1-31），測(cè)試過程中測(cè)試點(diǎn)應(yīng)設(shè)在潔凈室中央，遠(yuǎn)離可能影響測(cè)試點(diǎn)局部壓力的送風(fēng)口和回風(fēng)口。

壓差測(cè)試過程中確保房間門處于關(guān)閉狀態(tài)。當(dāng)待測(cè)試房間內(nèi)有獨(dú)立排風(fēng)設(shè)備時(shí)，獨(dú)立排風(fēng)設(shè)備處于關(guān)閉狀態(tài)、開啟和穩(wěn)定狀態(tài)時(shí)，采用校準(zhǔn)過的微壓差計(jì)分別進(jìn)行壓差測(cè)試。比對(duì)測(cè)試數(shù)據(jù)與可接受標(biāo)準(zhǔn)，確認(rèn)潔凈區(qū)和非潔凈區(qū)，相鄰不同潔凈級(jí)別房間之間的壓差符合設(shè)計(jì)和GMP要求，空調(diào)系統(tǒng)各房間壓差控制單元在房間壓差出現(xiàn)異常時(shí)可控制房間壓差使其恢復(fù)正常。

③溫濕度確認(rèn)　溫濕度確認(rèn)是確認(rèn)空調(diào)機(jī)組的溫濕度控制能力。溫濕度測(cè)試可通過手持式的溫濕度計(jì)或在線的溫濕度監(jiān)測(cè)裝置來進(jìn)行測(cè)試。

潔凈區(qū)（室）的溫濕度應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)工藝和人員舒適度的要求來進(jìn)行設(shè)計(jì)，最終的測(cè)試結(jié)果應(yīng)滿足設(shè)計(jì)的要求。

④高效過濾器的完整性確認(rèn)　送風(fēng)空氣流的終端過濾器可以過濾送風(fēng)空氣流中的塵埃和微生物，保持潔凈區(qū)（室）符合相應(yīng)級(jí)別的環(huán)境。高效過濾器自身破損、泄漏或邊框泄漏、阻塞，會(huì)導(dǎo)致各房間的懸浮粒子、微生物參數(shù)超標(biāo)。

制藥行業(yè)通常采用光度計(jì)法（見圖2-1-32）進(jìn)行完整性測(cè)試。完整性測(cè)試時(shí)，在過濾的上風(fēng)側(cè)引入測(cè)試氣溶膠，并在過濾器的下側(cè)進(jìn)行檢測(cè)。檢測(cè)方法：光度計(jì)法。檢測(cè)高效過濾器整個(gè)送風(fēng)面、過濾器的邊框以及靜壓箱和過濾器的密封處。終端高效過濾器的透過率不應(yīng)大于0.01%，當(dāng)透過率大于0.01%時(shí)，則認(rèn)為存在滲漏。

⑤氣流流型確認(rèn)　氣流方向和氣流均勻性要與設(shè)計(jì)要求和性能要求相符，若有要求，還要與氣流的空間和時(shí)間特性相符。氣流方向檢測(cè)和顯形檢查的方法有示蹤線法，示蹤劑法，采用圖像處理技術(shù)的氣流顯形檢查，借助速度分布測(cè)量的氣流顯形檢查等。氣流方向符合設(shè)計(jì)要求和性能要求，例如：高效過濾器下方煙霧氣流順暢向下，無逆流；回風(fēng)口處煙霧氣流流向回風(fēng)口，無逆流；通道處煙霧氣流流向符合相鄰房間氣流設(shè)計(jì)要求，無逆流（見圖2-1-33）。

⑥自凈時(shí)間確認(rèn)　自凈時(shí)間確認(rèn)項(xiàng)目是測(cè)試空調(diào)系統(tǒng)清除空氣懸浮粒子以及污染物的能力的項(xiàng)目之一。自凈能力與受控區(qū)內(nèi)循環(huán)風(fēng)比例、送風(fēng)與回風(fēng)的幾何位置、熱條件和空氣分布特性等因素息息相關(guān)。

自凈檢測(cè)通常只適用于非單向流潔凈室，一般以大氣塵或氣溶膠發(fā)生器等人工塵源為污染物，把房間內(nèi)的懸浮粒子數(shù)（以粒徑≥0.5μm粒子為準(zhǔn)）增加到該潔凈級(jí)別下靜態(tài)懸浮粒子數(shù)的100倍，然后記錄經(jīng)空調(diào)系統(tǒng)凈化過程，房間內(nèi)懸浮粒子數(shù)衰減的趨勢(shì)，自100倍懸浮粒子數(shù)降至合格數(shù)據(jù)的時(shí)間段就是測(cè)試的自凈時(shí)間。自凈時(shí)間的測(cè)試有以下兩種方法。

方法一：當(dāng)粒子濃度能夠達(dá)到初始濃度時(shí)采用此方法。記錄顆粒濃度最為接近該潔凈級(jí)別要求的初始濃度的時(shí)間，作為起始時(shí)間t₀，記錄顆粒濃度最為接近且小于預(yù)期潔凈級(jí)別的顆粒濃度的時(shí)間，作為結(jié)束時(shí)間t₁。測(cè)試的自凈時(shí)間T為t₁-t₀。

方法二：當(dāng)粒子濃度達(dá)不到初始濃度時(shí)采用此方法。

以濃度達(dá)到最大值的時(shí)間進(jìn)行記錄，采集至少5～10個(gè)數(shù)據(jù)，使房間粒子濃度符合該潔凈級(jí)別的要求即可停止測(cè)試。并根據(jù)公式計(jì)算自凈率n，求取自凈率n的平均值，根據(jù)自凈率與自凈時(shí)間的計(jì)算公式，求得自凈時(shí)間。自凈率計(jì)算公式如下：

　　（2-3）

式中，n為自凈率；t₁為第一次和第二次測(cè)試的時(shí)間間隔；C₀為初始濃度；C₁為時(shí)間t₁過后的濃度。

平均自凈率計(jì)算公式如下：

Avg（n）=（n₁+n₂+n₃+…+n_N）/N　　（2-4）

自凈率和100∶1自凈時(shí)間之間的關(guān)系，公式如下：

　　（2-5）

式中，n為自凈率；t_0.01為100∶1自凈時(shí)間。

生產(chǎn)操作全部結(jié)束、操作人員撤出生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)并經(jīng)15～20min自凈后，潔凈區(qū)的懸浮粒子應(yīng)當(dāng)達(dá)到“靜態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)。

2.1.3　潔凈環(huán)境系統(tǒng)

2.1.3.1　潔凈環(huán)境系統(tǒng)等級(jí)分類標(biāo)準(zhǔn)

先來了解一下用于潔凈環(huán)境等級(jí)分類的粒子以及粒子的規(guī)格。在醫(yī)藥行業(yè)中，我們關(guān)注的為≥0.5μm和≥5.0μm的粒子。圖2-1-34直觀地展示了醫(yī)藥行業(yè)關(guān)注所粒子的規(guī)格。

（1）中國GMP（2010年修訂）附錄　無菌藥品

中國GMP規(guī)定無菌藥品生產(chǎn)過程中各級(jí)別空氣懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn)見表2-1-1，潔凈區(qū)微生物的動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)見表2-1-2。

靜態(tài)：所有生產(chǎn)設(shè)備均已安裝就緒，但沒有生產(chǎn)活動(dòng)且無操作人員在場(chǎng)的狀態(tài)。

動(dòng)態(tài)：生產(chǎn)設(shè)備按預(yù)定的工藝模式運(yùn)行并有規(guī)定數(shù)量的操作人員在現(xiàn)場(chǎng)操作的狀態(tài)。

（2）歐盟GMP附錄　無菌藥品

歐盟GMP規(guī)定無菌藥品生產(chǎn)過程中各級(jí)別空氣懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn)見表2-1-3，潔凈區(qū)微生物的動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)見表2-1-4。

（3）FDA 無菌工藝生產(chǎn)指南（2004年）

（4）ISO 14644-1∶2015基于粒子濃度的空氣潔凈度分級(jí)

通過表2-1-6中對(duì)比，歐盟潔凈度的要求與中國基本一致。FDA采用的是100級(jí)、1000級(jí)、10000級(jí)和100000級(jí)的要求（見表2-1-5），并對(duì)≥5.0μm的粒子未做明確的要求。ISO 14644-1∶2015中認(rèn)為使用≥5.0μm粒徑進(jìn)行潔凈度分級(jí)不適用，同時(shí)取消了95%UCL的計(jì)算。潔凈度分級(jí)的各個(gè)法規(guī)的比較結(jié)果見表2-1-7。

2.1.3.2　潔凈環(huán)境系統(tǒng)確認(rèn)

潔凈環(huán)境系統(tǒng)確認(rèn)主要是性能確認(rèn)，為證明空調(diào)系統(tǒng)能按照相應(yīng)的技術(shù)要求有效穩(wěn)定（重現(xiàn)性好）地運(yùn)行且能持續(xù)保持潔凈室內(nèi)的潔凈環(huán)境，需對(duì)潔凈環(huán)境進(jìn)行靜態(tài)測(cè)試和動(dòng)態(tài)測(cè)試。

靜態(tài)是指所有生產(chǎn)設(shè)備均已安裝就緒，但沒有生產(chǎn)活動(dòng)且無操作人員在場(chǎng)的狀態(tài)。靜態(tài)測(cè)試過程中，除和空調(diào)系統(tǒng)連鎖啟動(dòng)運(yùn)行的設(shè)備外，其他潔凈區(qū)內(nèi)的所有生產(chǎn)及輔助設(shè)備均不得開啟。靜態(tài)測(cè)試過程中，同一房間內(nèi)的測(cè)試人員應(yīng)不得超過兩人。

動(dòng)態(tài)是指生產(chǎn)設(shè)備按預(yù)定的工藝模式運(yùn)行，并有規(guī)定數(shù)量的操作人員在現(xiàn)場(chǎng)操作的狀態(tài)。“生產(chǎn)設(shè)備按預(yù)定的工藝模式運(yùn)行”可理解為工藝設(shè)備在按照預(yù)定的工藝參數(shù)進(jìn)行試生產(chǎn)或模擬生產(chǎn)活動(dòng)。所以，在此過程中，除有特殊要求不得開啟的設(shè)備外，其他潔凈區(qū)內(nèi)的所有生產(chǎn)及輔助設(shè)備應(yīng)全部開啟。制藥企業(yè)應(yīng)結(jié)合生產(chǎn)工藝特點(diǎn)和實(shí)際的控制要求，對(duì)潔凈區(qū)各房間的最大允許操作人員數(shù)量做出規(guī)定，動(dòng)態(tài)測(cè)試過程中，各房間人數(shù)應(yīng)按照此要求進(jìn)行實(shí)際控制，并將對(duì)應(yīng)的人員數(shù)量進(jìn)行記錄。

性能確認(rèn)過程中，將進(jìn)行連續(xù)三天的靜態(tài)測(cè)試和連續(xù)三天的動(dòng)態(tài)測(cè)試，測(cè)試項(xiàng)目包括：房間壓差測(cè)試、環(huán)境溫濕度測(cè)試、懸浮粒子數(shù)測(cè)試、浮游微生物測(cè)試、沉降微生物測(cè)試和表面微生物測(cè)試。執(zhí)行過程中，每天對(duì)所有測(cè)試項(xiàng)目完成一次測(cè)試。

（1）懸浮粒子濃度確認(rèn)

制藥行業(yè)應(yīng)根據(jù)GMP及相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)指南中的規(guī)定對(duì)潔凈室的懸浮粒子濃度進(jìn)行確認(rèn)，在進(jìn)行懸浮粒子測(cè)試前應(yīng)做以下規(guī)定：

①測(cè)試人員的要求（培訓(xùn)、數(shù)量）；

②測(cè)試儀器的要求（精度、校準(zhǔn)等）；

③采樣點(diǎn)位的要求；

④采樣量的要求；

⑤采樣次數(shù)的要求；

⑥測(cè)試結(jié)果計(jì)算。

用于潔凈區(qū)空氣懸浮粒子監(jiān)測(cè)的儀器多為光散射粒子計(jì)數(shù)器和激光粒子計(jì)數(shù)器（圖2-1-35）。

（2）微生物確認(rèn)

潔凈室的環(huán)境應(yīng)避免微生物的滋生，相應(yīng)潔凈級(jí)別對(duì)微生物有一定要求。測(cè)試前的規(guī)定同懸浮粒子一致。

監(jiān)測(cè)方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法（如棉簽擦拭法和接觸蝶法）等。培養(yǎng)皿在用于檢測(cè)時(shí)，為避免培養(yǎng)皿運(yùn)輸或搬動(dòng)過程造成的影響，宜同時(shí)進(jìn)行陰性對(duì)照試驗(yàn)，陰性對(duì)照培養(yǎng)皿與采樣的培養(yǎng)皿采用相同操作，但不需暴露采樣，然后與采樣后的培養(yǎng)皿（TSA或SDA）一起放入培養(yǎng)箱內(nèi)培養(yǎng)，結(jié)果應(yīng)無菌落生長(zhǎng)。

①浮游菌　經(jīng)常使用撞擊法中的狹縫式采樣器或篩網(wǎng)撞擊式監(jiān)測(cè)浮游菌采樣器（圖2-1-36），通過多孔蓋抽取空氣，而氣流中的微生物則撞擊附著在標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)皿中瓊脂培養(yǎng)基的表面。在生產(chǎn)過程中，可以設(shè)定采樣器，利用采樣、等待、再采樣的間隙方式監(jiān)測(cè)生產(chǎn)全過程。另外，浮游菌采樣器還有篩孔撞擊式、表面真空取樣、離心式、過濾式和液體沖擊式等采樣方式。

②沉降菌　用暴露法收集降落在培養(yǎng)皿中的活生物性粒子，并將其培養(yǎng)、繁殖后加以計(jì)數(shù)所得。沉降菌測(cè)定的培養(yǎng)皿應(yīng)布置在有代表性的地方和氣流擾動(dòng)最小的地方。具體的采樣方法和培養(yǎng)方法是，將培養(yǎng)皿放置在接近于操作高度的位置后，打開外蓋并倒扣放置，使培養(yǎng)基表面暴露出來。

③表面菌　物體表面微生物測(cè)試可以確定物體（包括工作服）表面微生物的污染程度。一般情況下，可以使用棉簽間接取樣后培養(yǎng)、直接接觸法取樣和表面沖洗法3種方法，而利用直接接觸法時(shí)，所用的接觸碟要放置至室溫后使用。

2.1.4　潔凈環(huán)境日常監(jiān)測(cè)

隨著藥品監(jiān)管力度的加大，市場(chǎng)準(zhǔn)入要求的提升，藥品生產(chǎn)企業(yè)必須嚴(yán)控生產(chǎn)全過程，尤其是無菌藥品的生產(chǎn)全過程。根據(jù)中國GMP（2010年修訂）附錄“無菌藥品”第十條（應(yīng)當(dāng)按以下要求對(duì)潔凈區(qū)的懸浮粒子進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)：根據(jù)潔凈度級(jí)別和空氣凈化系統(tǒng)確認(rèn)的結(jié)果及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，確定取樣點(diǎn)的位置并進(jìn)行日常動(dòng)態(tài)監(jiān)控）和第十一條應(yīng)當(dāng)對(duì)微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，評(píng)估無菌生產(chǎn)的微生物狀況。監(jiān)測(cè)方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法（如棉簽擦拭法和接觸碟法）等。動(dòng)態(tài)取樣應(yīng)當(dāng)避免對(duì)潔凈區(qū)造成不良影響。成品批記錄的審核應(yīng)當(dāng)包括環(huán)境監(jiān)測(cè)的結(jié)果］的規(guī)定需對(duì)藥品的生產(chǎn)環(huán)境進(jìn)行日常監(jiān)測(cè)。日常監(jiān)測(cè)通常包含以下內(nèi)容： 監(jiān)測(cè)項(xiàng)目、監(jiān)測(cè)計(jì)劃、監(jiān)測(cè)點(diǎn)位、監(jiān)測(cè)頻率、監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)管理。

（1）監(jiān)測(cè)項(xiàng)目

潔凈區(qū)的設(shè)計(jì)必須符合相應(yīng)的潔凈度要求，達(dá)到“靜態(tài)”和“動(dòng)態(tài)”的標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)，該區(qū)域還應(yīng)當(dāng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)壓差、溫濕度、微生物（浮游菌、沉降菌、表面微生物）的情況。微生物主要包括病毒、立克次體、細(xì)菌和原生蟲類等，但是，與潔凈室有關(guān)的主要是細(xì)菌。因?yàn)榧?xì)菌不能單獨(dú)生存，所以，它一般都附著在塵粒上，因此，可以通過空調(diào)的初效、中效、（亞）高效過濾阻隔塵埃粒子，同時(shí)，也能完成對(duì)細(xì)菌的阻隔。對(duì)無菌區(qū)來說，微生物檢測(cè)更重要，但是，直接檢測(cè)的周期長(zhǎng)，所以，可以用粒子水平來間接衡量其具體的情況。也就是說，這兩方面的檢測(cè)可以為無菌生產(chǎn)過程環(huán)境的破壞度和衛(wèi)生狀況作評(píng)估，為最終產(chǎn)品的放行提供數(shù)據(jù)支持。

（2）監(jiān)測(cè)計(jì)劃

一個(gè)良好的日常監(jiān)測(cè)計(jì)劃關(guān)鍵在于結(jié)合清潔/消毒周期，確定監(jiān)測(cè)點(diǎn)的位置和適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測(cè)頻率，但沒有任何一個(gè)取樣方案能適用于所有需要監(jiān)測(cè)的環(huán)境。

選擇取樣頻率的關(guān)鍵點(diǎn)是能夠鑒別出系統(tǒng)潛在的缺陷。取樣頻率可能需要根據(jù)情況做出臨時(shí)或長(zhǎng)久的調(diào)整，這些情況包括生產(chǎn)操作、藥典要求、微生物趨勢(shì)變化；添加新設(shè)備、附近房間或公用系統(tǒng)的改造等。

每個(gè)取樣點(diǎn)的監(jiān)測(cè)頻率可能會(huì)低于系統(tǒng)或潔凈區(qū)的監(jiān)測(cè)頻率（例如，有些取樣點(diǎn)是循環(huán)測(cè)試的）。對(duì)于批生產(chǎn)相關(guān)的監(jiān)測(cè)頻率，可能會(huì)不同于常規(guī)監(jiān)測(cè)頻率。在許多情況下，批生產(chǎn)環(huán)境的監(jiān)測(cè)可覆蓋潔凈區(qū)的常規(guī)監(jiān)測(cè)。

日常監(jiān)測(cè)過程與驗(yàn)證相比，有所不同的是：日常監(jiān)測(cè)點(diǎn)位基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，可以比驗(yàn)證有所減少。

（3）監(jiān)測(cè)點(diǎn)位

取樣點(diǎn)位的選擇很大程度上取決于潔凈室的設(shè)計(jì)和生產(chǎn)過程。在選擇取樣點(diǎn)時(shí)，應(yīng)對(duì)每個(gè)程序仔細(xì)認(rèn)真地加以評(píng)估。取樣的主要目的是提供有價(jià)值并可用于判斷的數(shù)據(jù)，以便鑒別/識(shí)別特定程序、設(shè)備、材料和工藝相關(guān)的實(shí)際或潛在的污染。取樣應(yīng)設(shè)在如果取樣點(diǎn)受到污染，則產(chǎn)品很可能受到污染的那些位置，然而，必須謹(jǐn)慎地確定取樣點(diǎn)的位置，靠近產(chǎn)品但不要接觸產(chǎn)品。

常規(guī)監(jiān)測(cè)取樣點(diǎn)位應(yīng)考慮如下因素。

①在哪些部位的微生物污染，最可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成不良影響？

②在生產(chǎn)過程中，什么地點(diǎn)最容易長(zhǎng)菌？

③取樣點(diǎn)的選擇需要統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)還是根據(jù)網(wǎng)格法來確定？ 在常規(guī)監(jiān)測(cè)中，有一些點(diǎn)需要周轉(zhuǎn)取樣嗎？

④哪些地方是清潔、消毒或滅菌時(shí)最難覆蓋/接觸或最難有效的部位？

⑤什么活動(dòng)會(huì)導(dǎo)致污染的擴(kuò)散？

⑥在某一部位的取樣操作，足以導(dǎo)致測(cè)試數(shù)據(jù)的差錯(cuò)或污染產(chǎn)品嗎？取樣只應(yīng)在生產(chǎn)結(jié)尾換班時(shí)進(jìn)行嗎？

環(huán)境動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)布點(diǎn)的評(píng)估方法有多種，下面以凍干工藝為例進(jìn)行說明（見表2-1-8）。

根據(jù)上表的評(píng)估確定下來的動(dòng)態(tài)風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)位見圖2-1-37。

根據(jù)靠近產(chǎn)品但不要接觸產(chǎn)品的布點(diǎn)原則，最終確定的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)布點(diǎn)圖見圖2-1-38。

（4）監(jiān)測(cè)頻率

在制藥行業(yè)中，環(huán)境監(jiān)測(cè)要求的變化幅度很大，這取決于多種因素，如生產(chǎn)工藝或產(chǎn)品的類型、設(shè)施/工藝的設(shè)計(jì)、人員干預(yù)、后續(xù)最終滅菌的采用（包括無菌檢查及與此不同的參數(shù)放行）、環(huán)境監(jiān)測(cè)歷史數(shù)據(jù)情況等，但并不局限于所提到的因素。沒有萬能的取樣方案能適用于所有需要監(jiān)測(cè)的環(huán)境。另外，取樣頻率可能需要根據(jù)情況做出臨時(shí)或長(zhǎng)久的調(diào)整，這些情況包括生產(chǎn)操作、藥典要求、微生物趨勢(shì)變化、添加新設(shè)備、附近房間或公用系統(tǒng)的改造等。選擇取樣頻率的關(guān)鍵點(diǎn)是能夠鑒別出系統(tǒng)潛在的缺陷。

（5）監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)管理

①警戒和糾偏限度（行動(dòng)限）　制藥企業(yè)應(yīng)根據(jù)相應(yīng)法規(guī)指南和歷史數(shù)據(jù)以制定書面形式的警戒限和糾偏限。警戒限通常指系統(tǒng)的關(guān)鍵參數(shù)超出正常范圍，但未達(dá)到糾偏限，需要引起警覺，可能需要采取糾正措施的限度標(biāo)準(zhǔn)；糾偏限指系統(tǒng)的關(guān)鍵參數(shù)超出可接受標(biāo)準(zhǔn)，需要進(jìn)行調(diào)查并采取糾正措施的限度標(biāo)準(zhǔn)。

臨界值法：用直方圖對(duì)取樣點(diǎn)的所有測(cè)試數(shù)據(jù)，或近似位置的一組數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，其警戒限和行動(dòng)限分別設(shè)定為最高值的1%和5%。也可以使用其他百分位數(shù)建立限度，以最后的100個(gè)監(jiān)測(cè)結(jié)果的第95和第98百分位值作為警戒限和行動(dòng)限。

正態(tài)分布法：計(jì)算出數(shù)據(jù)的平均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差，其警戒限和行動(dòng)限分別設(shè)定為平均值的2倍和3倍的標(biāo)準(zhǔn)偏差。此方法僅適用于符合正態(tài)分布的大樣本數(shù)據(jù)。

②監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)分析　制藥企業(yè)需要對(duì)監(jiān)測(cè)得到的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，其目的在于：分析超出限度的結(jié)果，確定糾偏措施；考察現(xiàn)行限度標(biāo)準(zhǔn)的適用性；確定系統(tǒng)的性能是否符合預(yù)期的要求。日常監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)的分析和處理流程如下。

a.決定分析目標(biāo)（例如取樣點(diǎn)警戒/糾偏限度的回顧審查，管理更新）。

b.規(guī)定需分析的數(shù)據(jù)。

c.利用數(shù)據(jù)繪圖，例如柱狀圖和折線圖，來評(píng)價(jià)基礎(chǔ)數(shù)據(jù)并確定分布的規(guī)律（如有）。也可利用這類數(shù)據(jù)圖來確定離群值（異常值，經(jīng)偏差調(diào)查后可能會(huì)舍棄）或數(shù)據(jù)規(guī)律等特性。

d.觀察數(shù)據(jù)的分布并試探尋找最適合總體目標(biāo)的數(shù)學(xué)模式。如果數(shù)據(jù)呈現(xiàn)一個(gè)具體的分布模式，則可應(yīng)用參數(shù)化的數(shù)學(xué)模型。如果數(shù)據(jù)始終是無規(guī)律的分布，那么只能應(yīng)用無參數(shù)模型的方法。

e.無論選擇什么樣的統(tǒng)計(jì)模型，分析方法應(yīng)與數(shù)據(jù)一致，并和結(jié)果一起記錄于數(shù)據(jù)總結(jié)中。

（6）調(diào)查、糾偏措施

當(dāng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)出現(xiàn)漂離基線值的異常情況時(shí)，需要進(jìn)行調(diào)查以識(shí)別造成環(huán)境質(zhì)量水平出現(xiàn)異常的原因，尋找污染源。根據(jù)異常情況的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)采取不同的糾偏措施并對(duì)糾偏措施進(jìn)行跟蹤回顧檢查。