傳統(tǒng)觀念認(rèn)為膿毒癥性AKI的發(fā)病機制是急性腎小管壞死、腎血管收縮、腎臟缺血 ^［1］，新的研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥性AKI的病理生理機制與非膿毒癥性AKI不同，本文就此簡述于下。

既往AKI模型主要是基于動物和人的低動力型休克時腎缺血狀態(tài)的研究，然而膿毒癥患者的心輸出量可正常或增加而處于循環(huán)高動力狀態(tài)，所以高動力型膿毒癥模型的研究與膿毒癥患者的實際情況更為接近。Bellomo研究團隊 ^［2］通過對膿毒癥性AKI羊模型的研究發(fā)現(xiàn)感染性休克時腎血流顯著增加，腎血管阻力降低，而腎小球濾過率顯著下降，證明膿毒癥性AKI在病理生理機制與非膿毒癥性AKI時不同，并且提出膿毒癥性AKI顯示出一種獨有的AKI形式：充血性AKI。他們認(rèn)為腎小球濾過壓是由入球小動脈和出球小動脈的關(guān)系決定的，當(dāng)入球小動脈收縮時，腎小球濾過壓降低而尿量和腎血流也會降低。但是，當(dāng)入球小動脈擴張而出球小動脈擴張更為顯著時，腎血流會顯著增加，而腎小球內(nèi)壓力仍會下降，由此腎小球濾過率也會下降。該團隊在隨后的2項研究中證實了這一觀點 ^［3，4］。以上這些研究質(zhì)疑了高動力型膿毒癥早期發(fā)生AKI僅僅與腎臟低灌注有關(guān)這一論斷，并提出在腎臟充血時已經(jīng)發(fā)生腎功能障礙，提示腎小球內(nèi)的血流動力學(xué)改變可能導(dǎo)致腎小球濾過率的早期下降。相比動物模型，對膿毒癥AKI患者的研究有限。Brenner等 ^［5］對8位AKI重癥患者經(jīng)皮放置熱稀釋法腎血流測定導(dǎo)管后證實即使在全腎血流正常的情況下膿毒癥性AKI仍會發(fā)生。Prowle等 ^［6］的研究證實膿毒癥性AKI患者中腎血流下降并非普遍存在。因此，在表現(xiàn)為循環(huán)高動力的膿毒癥時，腎血管擴張和腎臟充血是導(dǎo)致AKI發(fā)生的重要因素 ^［7，8］，但仍需更多的關(guān)于膿毒癥性AKI患者的研究來對該機制有更進一步的認(rèn)識。

目前已有充分的證據(jù)支持在膿毒癥性AKI的病理生理機制中凋亡相比壞死作用更顯著，其中最有力的證據(jù)是2010年Nochy等發(fā)表的一篇關(guān)于膿毒癥性AKI的組織病理學(xué)研究 ^［9］。該研究將19位死于感染性休克患者的腎活檢結(jié)果與8位死于創(chuàng)傷患者和9位死于非感染性AKI患者的尸檢結(jié)果相比較，運用顯微鏡觀察、TUNEL實驗和活化caspase3標(biāo)記3種方法來檢測凋亡。結(jié)果發(fā)現(xiàn)膿毒癥性AKI患者發(fā)生了急性腎小管凋亡，而非膿毒癥性AKI患者幾乎沒有發(fā)生凋亡。凋亡可受一系列調(diào)節(jié)機制調(diào)控，因此這一發(fā)現(xiàn)至關(guān)重要，有助于尋找新的干預(yù)措施防治膿毒癥性AKI。

全身性炎癥介質(zhì)如白細胞介素（interleukin，IL）-6，IL-10、巨噬細胞遷移抑制因子等）與膿毒癥性AKI的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān) ^［10］。在膿毒癥初始階段炎癥因子風(fēng)暴激活白細胞、內(nèi)皮細胞、血小板和上皮細胞，導(dǎo)致微循環(huán)障礙、缺氧和組織損傷 ^［11］。內(nèi)皮細胞活化增加血管通透性，上調(diào)黏附分子和其他促炎介質(zhì)的表達，起到至關(guān)重要的作用，其中分泌的E-選擇素已被證明在膿毒癥性AKI晚期白細胞招募到腎臟起了主要作用 ^［12］。而白細胞通過釋放促炎因子和損傷相關(guān)模式分子直接作用于腎小管上皮細胞，導(dǎo)致這些細胞代謝和功能狀態(tài)的改變，研究發(fā)現(xiàn)這些分子能與Toll樣受體（toll-like receptor，TLR）2和TLR4結(jié)合而激活腎小管細胞 ^［13］。膿毒癥時腎小管中內(nèi)毒素與腎小管細胞上TLR4結(jié)合，造成鄰近腎小管細胞的氧化應(yīng)激 ^［14］。由此可見，TLR4信號途徑可能在防治AKI中具有重要價值。另一方面，暴露在炎癥和缺氧狀態(tài)下的腎小管上皮細胞會下調(diào)代謝并引起細胞周期阻滯，這種應(yīng)答反應(yīng)的核心是線粒體，它能通過線粒體自噬限制進一步損傷及引導(dǎo)功能恢復(fù)，因此自噬反應(yīng)減少或異常自噬時會導(dǎo)致腎小管損傷、腎臟和其他臟器功能障礙 ^［15］。線粒體所涉及的另一個重要現(xiàn)象是細胞周期阻滯。研究已發(fā)現(xiàn)，G1細胞周期阻滯中的2個標(biāo)志物，胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白7和組織金屬蛋白酶抑制劑2，可用于預(yù)測重癥患者和心臟手術(shù)患者AKI的發(fā)生 ^［16］，提示AKI的發(fā)生發(fā)展涉及腎小管上皮細胞的細胞周期阻滯。另外，還原型ATP水平可以誘導(dǎo)細胞周期阻滯而防止細胞進入死亡周期，這些標(biāo)志物同時能預(yù)測腎功能恢復(fù)情況 ^［16］。

由于膿毒癥性AKI涉及多種不同機制，單一治療方式無法預(yù)防或治愈膿毒癥性AKI，基于不同機制采取相應(yīng)的預(yù)防和治療措施可能更加有利。

臨床最常用的方法是腎臟替代治療（renal replacement therapy，RRT）。RRT對清除膿毒癥性AKI患者的促炎介質(zhì)以及阻斷其凋亡途徑有良好的前景，但在種類、劑量和啟動時間上尚無最佳方案。堿性磷酸酶能減輕炎癥、去除內(nèi)毒素毒性，而且能將炎癥和缺氧狀態(tài)下產(chǎn)生的三磷酸腺苷轉(zhuǎn)化為腺苷而起到抗炎和組織保護作用，這些作用已被膿毒癥性AKI的動物實驗和二期臨床試驗所證實 ^［17］。因此，外源性堿性磷酸酶治療膿毒癥性AKI具有良好的臨床應(yīng)用前景。其他調(diào)控炎癥反應(yīng)和凋亡途徑的治療方法尚在研究階段，比如調(diào)控TNF-α信號通路、TLR4信號通路以及調(diào)節(jié)caspase級聯(lián)反應(yīng)等。炎癥介質(zhì)在膿毒癥患者的宿主免疫應(yīng)答、細菌清除和損傷修復(fù)中提供必需信號，因此在清除炎癥介質(zhì)治療中應(yīng)予以考慮。

液體治療是膿毒癥患者基礎(chǔ)治療手段之一，在膿毒癥性AKI患者的早期階段就應(yīng)避免容量過負(fù)荷 ^［18］，同時注意不同液體對腎功能的影響。2014年一項薈萃分析結(jié)果顯示膿毒癥患者使用羥乙基淀粉進行液體復(fù)蘇會增加AKI發(fā)病率、RRT使用率，所以不建議使用 ^［19］。AKI時微循環(huán)障礙會啟動缺氧和炎癥反應(yīng)，因此為改善微循環(huán)灌注，血管擴張劑包括硝酸甘油、一氧化氮以及調(diào)節(jié)一氧化氮產(chǎn)物的藥物等已在臨床應(yīng)用。對脈管系統(tǒng)具有多重效應(yīng)的藥物，例如他汀類藥物 ^［20］和促紅細胞生成素 ^［21］，也可能通過增強內(nèi)皮一氧化氮合酶表達以及降低血管通透性的途徑實現(xiàn)預(yù)防腎損傷的作用。

總之，傳統(tǒng)的關(guān)于膿毒癥性AKI的發(fā)病機制是腎臟缺血，但是這一理論遭到否定，新的研究表明可能機制主要涉及腎血管擴張、腎臟充血、炎癥反應(yīng)和急性腎小管凋亡，這些機制的發(fā)現(xiàn)可能有助于AKI的預(yù)防和治療。

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