傳統(tǒng)觀念認為膿毒癥性AKI的發(fā)病機制是急性腎小管壞死、腎血管收縮、腎臟缺血 ^［1］，新的研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥性AKI的病理生理機制與非膿毒癥性AKI不同，本文就此簡述于下。

既往AKI模型主要是基于動物和人的低動力型休克時腎缺血狀態(tài)的研究，然而膿毒癥患者的心輸出量可正常或增加而處于循環(huán)高動力狀態(tài)，所以高動力型膿毒癥模型的研究與膿毒癥患者的實際情況更為接近。Bellomo研究團隊 ^［2］通過對膿毒癥性AKI羊模型的研究發(fā)現(xiàn)感染性休克時腎血流顯著增加，腎血管阻力降低，而腎小球濾過率顯著下降，證明膿毒癥性AKI在病理生理機制與非膿毒癥性AKI時不同，并且提出膿毒癥性AKI顯示出一種獨有的AKI形式：充血性AKI。他們認為腎小球濾過壓是由入球小動脈和出球小動脈的關系決定的，當入球小動脈收縮時，腎小球濾過壓降低而尿量和腎血流也會降低。但是，當入球小動脈擴張而出球小動脈擴張更為顯著時，腎血流會顯著增加，而腎小球內壓力仍會下降，由此腎小球濾過率也會下降。該團隊在隨后的2項研究中證實了這一觀點 ^［3，4］。以上這些研究質疑了高動力型膿毒癥早期發(fā)生AKI僅僅與腎臟低灌注有關這一論斷，并提出在腎臟充血時已經發(fā)生腎功能障礙，提示腎小球內的血流動力學改變可能導致腎小球濾過率的早期下降。相比動物模型，對膿毒癥AKI患者的研究有限。Brenner等 ^［5］對8位AKI重癥患者經皮放置熱稀釋法腎血流測定導管后證實即使在全腎血流正常的情況下膿毒癥性AKI仍會發(fā)生。Prowle等 ^［6］的研究證實膿毒癥性AKI患者中腎血流下降并非普遍存在。因此，在表現(xiàn)為循環(huán)高動力的膿毒癥時，腎血管擴張和腎臟充血是導致AKI發(fā)生的重要因素 ^［7，8］，但仍需更多的關于膿毒癥性AKI患者的研究來對該機制有更進一步的認識。

目前已有充分的證據(jù)支持在膿毒癥性AKI的病理生理機制中凋亡相比壞死作用更顯著，其中最有力的證據(jù)是2010年Nochy等發(fā)表的一篇關于膿毒癥性AKI的組織病理學研究 ^［9］。該研究將19位死于感染性休克患者的腎活檢結果與8位死于創(chuàng)傷患者和9位死于非感染性AKI患者的尸檢結果相比較，運用顯微鏡觀察、TUNEL實驗和活化caspase3標記3種方法來檢測凋亡。結果發(fā)現(xiàn)膿毒癥性AKI患者發(fā)生了急性腎小管凋亡，而非膿毒癥性AKI患者幾乎沒有發(fā)生凋亡。凋亡可受一系列調節(jié)機制調控，因此這一發(fā)現(xiàn)至關重要，有助于尋找新的干預措施防治膿毒癥性AKI。

全身性炎癥介質如白細胞介素（interleukin，IL）-6，IL-10、巨噬細胞遷移抑制因子等）與膿毒癥性AKI的發(fā)生發(fā)展密切相關 ^［10］。在膿毒癥初始階段炎癥因子風暴激活白細胞、內皮細胞、血小板和上皮細胞，導致微循環(huán)障礙、缺氧和組織損傷 ^［11］。內皮細胞活化增加血管通透性，上調黏附分子和其他促炎介質的表達，起到至關重要的作用，其中分泌的E-選擇素已被證明在膿毒癥性AKI晚期白細胞招募到腎臟起了主要作用 ^［12］。而白細胞通過釋放促炎因子和損傷相關模式分子直接作用于腎小管上皮細胞，導致這些細胞代謝和功能狀態(tài)的改變，研究發(fā)現(xiàn)這些分子能與Toll樣受體（toll-like receptor，TLR）2和TLR4結合而激活腎小管細胞 ^［13］。膿毒癥時腎小管中內毒素與腎小管細胞上TLR4結合，造成鄰近腎小管細胞的氧化應激 ^［14］。由此可見，TLR4信號途徑可能在防治AKI中具有重要價值。另一方面，暴露在炎癥和缺氧狀態(tài)下的腎小管上皮細胞會下調代謝并引起細胞周期阻滯，這種應答反應的核心是線粒體，它能通過線粒體自噬限制進一步損傷及引導功能恢復，因此自噬反應減少或異常自噬時會導致腎小管損傷、腎臟和其他臟器功能障礙 ^［15］。線粒體所涉及的另一個重要現(xiàn)象是細胞周期阻滯。研究已發(fā)現(xiàn)，G1細胞周期阻滯中的2個標志物，胰島素樣生長因子結合蛋白7和組織金屬蛋白酶抑制劑2，可用于預測重癥患者和心臟手術患者AKI的發(fā)生 ^［16］，提示AKI的發(fā)生發(fā)展涉及腎小管上皮細胞的細胞周期阻滯。另外，還原型ATP水平可以誘導細胞周期阻滯而防止細胞進入死亡周期，這些標志物同時能預測腎功能恢復情況 ^［16］。

由于膿毒癥性AKI涉及多種不同機制，單一治療方式無法預防或治愈膿毒癥性AKI，基于不同機制采取相應的預防和治療措施可能更加有利。

臨床最常用的方法是腎臟替代治療（renal replacement therapy，RRT）。RRT對清除膿毒癥性AKI患者的促炎介質以及阻斷其凋亡途徑有良好的前景，但在種類、劑量和啟動時間上尚無最佳方案。堿性磷酸酶能減輕炎癥、去除內毒素毒性，而且能將炎癥和缺氧狀態(tài)下產生的三磷酸腺苷轉化為腺苷而起到抗炎和組織保護作用，這些作用已被膿毒癥性AKI的動物實驗和二期臨床試驗所證實 ^［17］。因此，外源性堿性磷酸酶治療膿毒癥性AKI具有良好的臨床應用前景。其他調控炎癥反應和凋亡途徑的治療方法尚在研究階段，比如調控TNF-α信號通路、TLR4信號通路以及調節(jié)caspase級聯(lián)反應等。炎癥介質在膿毒癥患者的宿主免疫應答、細菌清除和損傷修復中提供必需信號，因此在清除炎癥介質治療中應予以考慮。

液體治療是膿毒癥患者基礎治療手段之一，在膿毒癥性AKI患者的早期階段就應避免容量過負荷 ^［18］，同時注意不同液體對腎功能的影響。2014年一項薈萃分析結果顯示膿毒癥患者使用羥乙基淀粉進行液體復蘇會增加AKI發(fā)病率、RRT使用率，所以不建議使用 ^［19］。AKI時微循環(huán)障礙會啟動缺氧和炎癥反應，因此為改善微循環(huán)灌注，血管擴張劑包括硝酸甘油、一氧化氮以及調節(jié)一氧化氮產物的藥物等已在臨床應用。對脈管系統(tǒng)具有多重效應的藥物，例如他汀類藥物 ^［20］和促紅細胞生成素 ^［21］，也可能通過增強內皮一氧化氮合酶表達以及降低血管通透性的途徑實現(xiàn)預防腎損傷的作用。

總之，傳統(tǒng)的關于膿毒癥性AKI的發(fā)病機制是腎臟缺血，但是這一理論遭到否定，新的研究表明可能機制主要涉及腎血管擴張、腎臟充血、炎癥反應和急性腎小管凋亡，這些機制的發(fā)現(xiàn)可能有助于AKI的預防和治療。

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