急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是重癥患者常見合并癥，病死率可達30%～60% ^［1］。隨著研究深入，AKI不良預后及高病死率與遠隔器官損傷具有密切關系逐漸得到證實 ^［2］。有研究顯示，AKI患者常常合并ARDS，病死率接近80% ^［3］。ARDS的患者亦常常合并有AKI，發生率為44.3%。因此肺腎交互作用（lung-kidney crosstalk）越來越受到臨床重視。本文就肺腎交互作用的機制和臨床防治進行綜述。

以往認為AKI水鈉潴留導致毛細血管靜水壓增加，進而發生腎源性肺水腫，導致ARDS。有研究顯示在AKI初期，動物肺干濕比下降、肺泡灌洗液蛋白含量升高，表明肺血管內皮及肺上皮屏障功能受損，已經發生了ARDS。AKI對肺臟功能影響的主要作用機制有：

Andres-Hernando等 ^［4］研究發現AKI發生后，肺和腎的炎癥因子改變相似，并且炎癥介質水平與AKI時間相關；AKI發生后4小時即可導致肺部炎癥反應，炎性因子白介素（interleukin，IL）-6和IL-1β增加。AKI發生7天后動物的臟器出現明顯的損傷，包括肺部炎癥反應、血液中炎癥因子增加、肝臟損傷和肌肉組織分解代謝增加。研究發現促炎因子IL-6，肺趨化因子1（CXCL1），IL-8增加，但抗炎因子IL-10并沒有增加。IL-6、IL-8等促炎因子增加可促使ARDS的進展。這些研究說明AKI激發了促炎因子的釋放，抗炎因子合成能力下降，最終導致遠隔器官的肺臟損傷。

AKI時氧化應激增強，活性氧（ROS）產生增加可導致一些關鍵酶紊亂，如一氧化氮合酶、血紅素氧化酶等，最終導致AKI ^［6］。研究發現，血紅素氧化酶-1（HO-1）可調節AKI保護性細胞因子的生成，在膿毒癥所致AKI、心腎綜合征、異體移植的排斥反應中具有AKI保護作用，其水平可作為AKI的生物標記物 ^［5］。氧化應激反應在ARDS的發生、發展中同樣起到重要作用。有研究顯示，在ARDS患者的急性滲出期肺泡上皮細胞中可檢測出高表達的還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶（NOX），ROS反應可導致肺泡細胞凋亡，影響多種信號轉導通路的表達，在ARDS的發生、發展中具有重要作用 ^［6］。

急性缺血性AKI時可活化細胞和體液免疫，導致肺部的炎癥級聯反應，T淋巴細胞和腫瘤壞死因子受體1（TNFR1）可介導肺泡細胞凋亡，毛細血管屏障受損，導致ARDS的發生 ^［7］。也有研究發現，AKI時炎癥介質釋放，氧化應激等誘導促凋亡FAS-caspases3與抗凋亡Bcl-2失衡，進而導致肺血管內皮、上皮細胞凋亡，導致ARDS ^［8］。總之，過多的肺上皮/內皮細胞的凋亡或肺炎癥細胞的延遲凋亡都會導致ARDS的發生。

ARDS本質上是非心源性肺水腫，肺泡上皮、內皮細胞通透性增高和肺間質及肺泡腔中的液體清除率的下降。肺胞Ⅰ型和Ⅱ型細胞表達頂端的鈉通道（ENaC）和底端的Na ⁺-K ⁺-ATP酶，主動地泵鈉進入肺間質內。為了達到平衡狀態，通過水通道蛋白，水順著滲透壓梯度被動地進入肺間質。水通道蛋白和鈉通道任何一個受到損傷都會影響肺泡的液體平衡。AKI大鼠模型中發現肺上皮鈉通道蛋白、水通道蛋白表達下調，Na ⁺-K ⁺-ATP酶活性下降 ^［9］，表明水鈉通道蛋白在AKI致ARDS的過程中發揮了一定的作用。

ARDS的患者常常合并有AKI，導致患者的病死率增加。Darmon等 ^［10］評估ARDS作為AKI的危險因素。8029例患者中ARDS患者1879例，AKI發生率為44.3%，非ARDS患者AKI發生率為27.4%（ P<0.001）。調整混雜因素后，ARDS是AKI的獨立危險因素（OR 11.01，95% CI 6.83～17.73）。住院病死率14.2%，ARDS病死率高于非ARDS患者（27.9%vs 10.0%， P<0.001）；ARDS患者AKI病死率高于非ARDS患者AKI病死率（42.3%vs 20.2%， P<0.001）。結論是ARDS和AKI獨立相關，可看作重癥患者AKI的獨立危險因素。

ARDS對腎功能影響的主要機制如下。

呼吸衰竭患者更易發生AKI，機械通氣是AKI發生的獨立危險因素 ^［11］。血流動力學和神經體液因素是機械通氣導致腎臟灌注下降和AKI的主要機制。機械通氣導致胸腔負壓減小，靜脈回心血量（前負荷）減少，同時機械通氣壓縮縱隔組織和肺血管系統，增加右心室后負荷，均可以導致心輸出量下降，和腎灌注減少；在胸腔壓力（肺損傷或胸壁僵直時）或腹壓增高的患者（病態肥胖、腹腔間隔室綜合征），機械通氣增加腎靜脈壓，減少腎灌注壓，降低腎血流量，從而導致AKI。機械通氣可改變神經體液系統，影響交感神經、腎素血管緊張素軸（RAS）、非滲透性血管加壓素（抗利尿激素，ADH）的釋放及心房利鈉肽（ANP）的產生 ^［12］。這些神經體液途徑的最終作用結果是導致腎血流量減少、腎小球濾過率（GFR）降低、水鈉潴留和少尿。

Van den Akker等 ^［13］納入31項臨床研究，就有創機械通氣作為AKI危險因素進行系統回顧和薈萃分析，研究機械通氣，潮氣量，呼吸末正壓（PEEP）對AKI的風險關系。按疾病進行分類顯示機械通氣使AKI發生的風險增加3倍（OR 3.16，95% CI 2.32～4.28， P<0.001），各個亞組（膿毒癥、胃腸疾病、H1N1、心臟疾病）分析也顯示機械通氣增加AKI發生風險。不同潮氣量和不同PEEP對AKI的發生沒有明顯影響，提示此兩種參數不能改變AKI發生風險。

低氧血癥和高碳酸血癥均可對腎臟功能產生明顯影響，導致腎功能惡化，發展為AKI。Darmon等 ^［14］就機械通氣治療的急性肺損傷（acute lung injury，ALI）患者腎功能進行研究。納入12例ALI患者，患者基礎血氧飽和度（SaO ₂）為96%，比較低氧組（SaO ₂在89%）和高氧組（SaO ₂在99%）時腎功能的變化。低氧組和高氧組比較，超聲發現腎臟阻力指數（renal resistive index，RI）增加（0.78vs 0.72， P=0.003），提示低氧血癥對腎功能有影響。缺血和膿毒癥時腎臟細胞由于缺氧可導致線粒體功能受到影響，進一步發展成AKI ^［15］。高碳酸血癥可直接影響腎灌注，鈉和水的清除。二氧化碳參與腎血管張力調節。高碳酸血癥可直接通過刺激腎血管收縮（釋放去甲腎上腺素）減少腎血流量，降低GFR；高碳酸血癥可間接導致全身血管擴張，觸發并激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統，導致有效腎灌注降低 ^［16］。

炎癥反應釋放的炎性介質和AKI發生和發展具有明顯的相關性。Liu等 ^［17］檢測ARDS患者中IL-6，IL-8，IL-10，血管血友病因子，腫瘤壞死因子α，Ⅰ和Ⅱ型可溶性腫瘤壞死因子受體（sTNFR-Ⅰ和-Ⅱ），蛋白C，纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1），表面活性蛋白A，表面活性蛋白D和細胞內黏附分子以及隨后AKI的發生情況。876例患者中，209例（24%）出現AKI。180天AKI患者病死率為58%，而非AKI患者為28%（ P<0.001）。IL-6、sTNFR-Ⅰ、sTNFR-Ⅱ和PAI-1在調整相關因素后和AKI具有獨立相關性，和疾病的嚴重程度相關聯。從而表明凝血障礙、炎癥、中性粒細胞-內皮細胞相互作用在AKI發生、發展中具有重要作用，這些生物和臨床風險因素對于AKI具有預測作用。

ARDS和AKI并非單一疾病，兩者交互作用，可互為因果，因此單一療法很難進行有效治療，往往需要綜合治療方案。體外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）聯合CRRT，加強血流動力學監測，有效管理容量；有效控制感染，避免腎毒性藥物使用；肺保護性通氣策略及俯臥位通氣；營養支持等都是綜合治療的重要內容。

總而言之，肺腎交互作用在ARDS和AKI的發生、發展中具有重要作用，多種作用機制參與其中，顯著影響患者的預后。雖然目前研究取得了一些進展，但仍需要對肺腎交互作用的具體作用機制及臨床防治方法進行深入研究。臨床醫師應充分認識其主要發生機制和重要性，在臨床過程中依據患者實際情況綜合考慮，兼顧肺腎臟器功能，合理選擇實施液體復蘇，血液凈化，ECMO等綜合治療方案，努力提高患者的生存率。

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