第四節　藥物制劑穩定性試驗方法

一、概述

穩定性試驗的目的是考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規律，為藥品的生產、包裝、貯存、運輸提供科學依據，同時通過試驗建立藥品的有效期。國內目前大多采用兩種方法來測定藥物制劑的穩定性，即留樣觀察法和加速試驗法。無論選擇何種試驗方法，試驗前都應選擇一種靈敏度高、專屬性強、能區別反應物和分解產物的定量分析方法。穩定性試驗的基本要求如下。

1.穩定性試驗包括影響因素試驗、加速試驗與長期試驗。影響因素試驗適用于原料藥考察，用一批原料藥進行；加速試驗和長期試驗適用于原料藥與制劑，用三批供試品進行。

2.原料藥供試品應是一定規模生產的，其合成工藝路線、方法、步驟應與大生產一致；藥物制劑的供試品應是一定規模生產的（如片劑或膠囊劑至少在1萬～2萬片），其處方、生產工藝與大生產一致。

3.供試品的質量標準應與各項基礎研究及臨床試驗所使用的供試品質量標準一致。

4.加速試驗與長期試驗所用供試品的容器、包裝材料、包裝應與上市產品一致。

5.要有專屬性強、準確、精密、靈敏的藥物分析方法和有關物質（含降解產物和其他變化所生成的產物）的檢查方法。

二、藥物制劑穩定性試驗方法

（一）影響因素試驗

影響因素試驗在比加速試驗更激烈的條件下進行（如高溫、高濕、光照、酸、堿、氧化等）。原料藥要求進行此項試驗，其目的是通過給予原料藥較為劇烈的試驗條件，探討藥物的固有穩定性、了解影響其穩定性的因素及可能的降解途徑與降解產物，為制劑生產工藝、包裝、貯存條件與建立有關物質分析方法提供科學依據。供試品可以用一批原料藥進行，將供試品置于適宜的開口容器中（如稱量瓶或培養皿），攤成≤5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成≤10mm厚薄層，進行以下實驗。

1.高溫試驗

供試品開口放置于適宜的潔凈容器中，60℃溫度下放置10天，于第0、5、10天取樣，按穩定性重點考察項目進行檢測，同時準確稱量試驗前后供試品的重量，以考察供試品風化失重的情況。若供試品有明顯變化（如含量下降5％），則在40℃條件下同法進行試驗。若60℃無明顯變化，不再進行40℃試驗。

2.高濕度試驗

供試品開口置于恒濕密閉容器中，在25℃、相對濕度90％±5％條件下放置10天，于第0、5、10天取樣，按穩定性重點考察項目檢測，同時準確稱量試驗前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解性能。若吸濕增重5％以上，則在相對濕度75％±5％條件下，同法進行試驗；若吸濕增重5％以下且其他條件符合要求，則不再進行此項試驗。

恒濕條件可在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液來達到不同相對濕度的要求。如NaCl飽和溶液在15.5～60℃時，相對濕度75％±1％；KNO3飽和溶液在25℃時，相對濕度92.5％。

3.強光照射試驗

供試品開口放置在光櫥或其他適宜的光照儀器內，于照度為5000Lx±500Lx的條件下放置10天，于第0、5、10天取樣，按穩定性重點考察項目進行檢測，特別要注意供試品的外觀變化。

以上為影響因素試驗研究的一般要求。根據藥品的性質必要時可以設計其他試驗，如考察pH值、氧、低溫、凍融等因素對藥品穩定性的影響。

對于需要溶解或者稀釋后使用的藥品如注射用無菌粉末等，還應考察臨床使用條件下的穩定性。

（二）加速試驗

加速試驗是在超常條件下進行的，目的是通過加快市售包裝中藥品的化學或物理變化速率來考察藥品穩定性，為藥品審評、包裝、運輸及貯存提供必要的資料，并初步預測樣品在一定的貯存條件下的有效期。

供試品3批，按市售包裝，在溫度40℃±2℃，相對濕度75％±5％的條件下放置6個月。在試驗期間第0、1、2、3、6個月取樣一次，按穩定性重點考察項目檢測。在上述條件下，如6個月內供試品經檢測不符合質量標準要求或發生顯著變化，則應在中間條件下，即在溫度30℃±2℃，相對濕度65％±5％的情況下進行6個月試驗。

（三）長期試驗

在上市藥品規定的貯存條件下進行，目的是考察藥品在運輸、保存、使用過程中的穩定性，能直接反映藥品的穩定性特征，是確定有效期和貯存條件的最終依據。

取供試品3批，按市售包裝，在25℃±2℃、相對濕度60％±10％的條件下放置12個月。每3個月取樣1次，分別于第0、3、6、9、12個月，按穩定性重點考察項目進行檢測。12個月以后，仍需繼續考察，分別于第18、24、36個月取樣進行檢測。將結果與0個月比較以確定藥品的有效期。

對溫度特別敏感的藥品，長期試驗可在溫度6℃±2℃條件下放置12個月，按要求進行檢測，12個月以后，仍需按規定繼續考察，制定在低溫貯存條件下的有效期。