第三節　影響藥物制劑降解的因素及穩定化方法

一、影響藥物制劑降解的因素

處方是一個制劑穩定與否的關鍵。制劑處方組成比較復雜，除主藥外，加入的各種輔料種類和比例，對制劑的穩定性影響較大，如處方環境中的pH值、緩沖鹽的濃度、溶劑、離子強度、表面活性劑及處方中的其他輔料均可能影響主藥的穩定性。

（一）處方因素對藥物制劑穩定性的影響及解決方法

1.pH值的影響

藥物溶液的pH值不僅影響藥物的水解，而且影響藥物的氧化反應。研究液體制劑pH值對穩定性的影響，具有重要意義。

酯類藥物水解速度主要由pH值決定，在堿性條件下水解較完全，在酸性條件下影響較小，如鹽酸普魯卡因溶液，pH值在3.4～4時最穩定，pH值升高，水解反應加快。因此，酯類藥物通常在中性或弱酸性時比較穩定。酰胺類藥物的水解主要受OH-的催化，pH值越高，水解越快。苷類藥物易受H+催化水解，在偏酸性溶液中加熱易發生水解。

除水解外，藥物的氧化反應與溶液的pH值也有密切關系：當pH值增大時，氧化反應易于進行，pH值較低時比較穩定。

很多藥物的降解反應可為H+或OH-催化，藥液的穩定只限于一定pH值范圍，因此在配制藥物溶液，尤其是配制注射液時，要慎重考慮pH值調節問題。一般通過檢索資料或通過實驗確定藥物最穩定的pH值，以pHm表示。當然，藥液pH值的調節除考慮穩定性外，還需考慮藥物的溶解性、刺激性及藥效，故藥液最終pH值未必一定是pHm。

2.廣義酸堿催化的影響

除了H+和OH-催化藥物的水解反應外，一些廣義酸堿對藥物的水解反應亦具催化作用，稱之為廣義酸堿催化。

液體制劑中，常用一些緩沖劑如HAc、NaAc、NaH2PO4、枸櫞酸鹽、硼酸鹽等調節溶液pH值，但它們往往會催化某些藥物的水解反應。如醋酸鹽、枸櫞酸鹽催化氯霉素的水解，對青霉素G鉀鹽有催化作用。一般應選擇沒有催化作用的緩沖系統，或選擇較低濃度的緩沖溶液等。

3.溶劑的影響

溶劑作為化學反應的介質，對藥物的水解有較大的影響。其極性和介電常數均能影響藥物的降解反應，尤其對藥物的水解反應影響較大。

當藥物離子與催化水解的離子電荷相同時，采用介電常數低的溶媒如甘油、乙醇、丙二醇等，可降低水解速度；反之，則采用介電常數高的溶媒較好。如用介電常數較低的60％丙二醇制成的苯巴比妥鈉注射液，穩定性提高，有效期可達一年；氯霉素的水解產物極性較小，其水溶液的穩定性比丙二醇溶液好。

4.表面活性劑的影響

一些易水解的藥物加入表面活性劑后，穩定性增加。如苯佐卡因易受堿催化水解，當加入5％的十二烷基硫酸鈉后，半衰期可以增加18倍，這是因為膠團起了“屏障”作用，阻止了催化離子的接近和進入。但要注意，表面活性劑有時使某些藥物分解速度加快，如吐溫-80可使維生素D穩定下降。因此，應通過實驗正確選擇表面活性劑。

5.處方中基質或賦形劑的影響

栓劑、軟膏劑中藥物穩定性與基質有關，如PEG能促進氫化可的松、乙酰水楊酸的分解。某些賦形劑對藥物穩定性也產生影響，如潤滑劑硬脂酸鎂可促進乙酰水楊酸的水解。賦形劑中的水分、微量金屬離子有時也能對藥物的穩定性產生間接的影響。

（二）外界因素對藥物制劑穩定性的影響及穩定化方法

外界因素包括溫度、光線、空氣（氧）、金屬離子、濕度與水分、包裝材料等，這些非處方因素也是藥物制劑研制、生產、貯存中用于考察藥品穩定性的主要條件。其中溫度對各種降解途徑均有影響，光線、空氣、金屬離子主要影響氧化反應，濕度、水分主要影響固體制劑，包裝材料是各種產品均應考慮的問題。

1.溫度的影響

溫度是外界環境中影響藥物制劑穩定性的最主要因素之一，對水解、氧化等反應影響較大。根據范得霍夫規則，溫度每升高10℃，反應速度約增加2～4倍。對不同反應，速度增大的倍數不同，用這個經驗規律，可以粗略估計溫度對反應速度的影響。

關于溫度與反應速度之間的定量關系，阿倫尼烏斯提出了如下方程：

k=Ae-E/RT　　（2-1）

式中，k是反應速率常數；A和R為常數；E為活化能；T是溫度。這就是著名的阿倫尼烏斯指數定律，此式是藥物穩定性預測的主要理論依據。

溫度越高，藥物降解反應越快，如青霉素水溶液的水解，在4℃時貯存，7天后損失效價16％；而在24℃貯存，7天后損失效價高達78％。因此，在藥物制劑制備過程中如有加熱溶解、滅菌等操作，應考慮溫度對藥物穩定性的影響。如對易水解或易氧化的藥物制成注射劑時，在保證完全滅菌的前提下，應適當減低滅菌的溫度或縮短時間，以防止藥物過快的水解或氧化；對熱敏感的藥物如某些生物制品、抗生素等，可采取特殊工藝如無菌操作、冷凍干燥、低溫貯存等，以確保制劑質量。

2.光線的影響

光是一種輻射能，波長越短，能量越大，該能量能激發許多藥物的氧化反應，并使反應加快。有些藥物分子受輻射作用使分子活化而產生分解，此種反應叫光化降解，其速度與系統的溫度無關。藥物結構與光敏感性有一定的關系，如酚類和分子中有雙鍵的藥物，一般對光敏感。主要包括氯丙嗪、異丙嗪、核黃素、氫化可的松、強的松、葉酸、維生素A、維生素B、輔酶Q10、硝苯吡啶等。對光敏感的藥物制劑，在制備過程中要避光操作，宜采用棕色玻璃瓶包裝或容器內襯墊黑紙，并避光貯存。如有人對抗組胺藥物用透明玻璃容器加速實驗，8周含量下降36％，而用棕色瓶包裝幾乎沒有變化。

3.空氣（氧）的影響

空氣中的氧是引起制劑中藥物氧化的主要因素。各種藥物制劑幾乎都有與氧接觸的機會，因此對于易氧化藥物，除去氧氣是防止氧化的根本措施。生產上一般在溶液中和容器空間通入惰性氣體如二氧化碳或氮氣，置換其中的空氣；或者采用加抗氧劑的方法來消耗氧。

4.金屬離子的影響

微量的金屬離子尤其是二價以上的金屬離子，如銅、鐵、鉑、錳等，對制劑中藥物的自氧化反應有顯著催化作用，如0.0002mol/L的銅能使維生素C的氧化速度增大10000倍。制劑中金屬離子的來源主要是原輔料、溶媒、容器及生產操作中所用的工具、設備。

為避免金屬離子的影響，除應選擇純度較高的原輔料，盡量不使用金屬器具外，常在藥液中加入金屬離子絡合劑，如依地酸鹽、枸櫞酸、酒石酸等，以消減金屬離子。

5.濕度與水分的影響

空氣濕度與物料含水量對固體藥物制劑的穩定性影響較大。化學穩定性差的固體制劑，由于濕度和水分影響，在固體表面吸附了一層液膜，藥物在液膜中發生降解反應，如維生素C片、乙酰水楊酸片、維生素B12、青霉素鹽類粉針等。因此，這些固體制劑原料藥物的水分含量一般控制在1％左右，否則原料藥物的水分含量越高，藥物分解速度越快。

一般固體藥物受水分影響的降解速度與相對濕度成正比，相對濕度越大，反應越快。所以在藥物制劑的生產過程和貯存過程中應特別注意控制濕度和水分。

6.包裝材料的影響

包裝材料的選擇對藥品受外界環境影響及藥物內在穩定性都非常關鍵。在選擇包裝材料時，不僅要考慮排除熱、光、水及空氣（氧）因素的干擾，還要考慮包裝材料與藥物制劑的相互作用。必須以實驗結果和實踐經驗為依據，并經過“裝樣試驗”來確定合適的包裝材料。常用包裝材料材質有玻璃、塑料、橡膠及金屬。

玻璃不透氣，理化性質穩定，不易與藥物相互作用，是目前應用最多的一類容器材質。但有些玻璃會釋放堿性物質或脫落不溶性玻璃碎片等。對光敏感的藥物可用棕色玻璃瓶包裝，因為棕色玻璃能阻擋波長小于470nm的光線透過。

塑料容器質輕、價格低廉，但有兩向穿透性，有些藥物能與塑料中的附加劑發生理化作用，或有藥液黏附在容器中。不同種類塑料所加附加劑成分不同，穿透性能有差異，選用時應經過必要的試驗，確認該塑料對藥物制劑無影響才能使用。

金屬容器牢固、密封性能好，藥物不易受污染。但易被氧化劑、酸性物質所腐蝕，選用時注意內表面要涂環氧樹脂層，以耐腐蝕。

橡膠常用來作塞子、墊圈、滴頭等，使用時應注意橡膠可能吸收主藥和防腐劑，或橡膠中的某些成分進入藥液中而影響制劑質量。如橡膠塞用環氧樹脂涂覆，可有效地阻止橡膠塞中成分溶入溶液中而產生白點，干擾藥物分析。

二、藥物制劑穩定化的其他方法

前面結合影響因素對藥物制劑穩定化也做相應的討論，但有些方法還不能概括，故在此做進一步的討論。

（一）改進藥物劑型或生產工藝

1.制成固體劑型

凡在水溶液中不穩定的藥物一般可制成固體劑型，如供口服的做成片劑、膠囊劑、顆粒劑等，供注射的做成注射用無菌粉末，可使其穩定性大大提高。

2.制成微囊或包合物

某些藥物制成微囊可增加藥物的穩定性。如維生素A微囊穩定性有很大提高。也有將維生素C、硫酸亞鐵制成微囊，防止氧化。有些藥物可以用環糊精制成包合物，從而防止藥物氧化，水解，減少揮發，提高藥物穩定性。

3.采用直接壓片或包衣工藝

一些對濕熱不穩定的藥物，可以采用直接壓片或干法制粒。包衣是解決片劑穩定性的常規方法之一，如氯丙嗪、非那根、對氨基水楊酸鈉等，均可做成包衣片。個別對光、熱、水敏感的藥物如酒石麥角胺，一些藥廠采用聯合式干壓包衣機制成包衣片等。

（二）制成難溶性鹽

一般藥物在固體狀態比溶液狀態下更穩定。混懸劑中藥物以不溶性固體粒子形式存在，不受溶液降解影響。將易水解的藥物制成難溶性鹽或難溶性酯類衍生物，可增加其穩定性。水溶性越低，穩定性越好。例如青霉素G鉀鹽，可制成溶解度小的普魯卡因青霉素G（水中溶解度為1:250），穩定性顯著提高。青霉素G還可與N，N-雙芐乙二胺生成芐星青霉素G（長效西林），其溶解度進一步減小（1:6000），故穩定性更佳，可口服。

（三）加入干燥劑及改善包裝

易水解的藥物可與某些吸水性較強的物質混合壓片，這些物質吸收水分，起到干燥劑的作用，從而提高藥物的穩定性。如用3％二氧化硅作干燥劑可提高阿司匹林的穩定性。由于包裝材料與藥物制劑穩定性關系較大，因此在產品試制過程中，選擇包裝材料要進行“裝樣試驗”。在一定的貯存條件下進行加速試驗，確定合適的包裝材料。