第二節(jié)　制劑中藥物的化學降解途徑

藥物由于化學結構的差異，其降解反應也不一樣，水解和氧化是藥物降解的兩種主要途徑。其他如異構化、聚合、脫羧等反應，在某些藥物中也有發(fā)生。有時一種藥物還可能同時產生兩種或兩種以上的反應，如毒扁豆堿在溶液中先發(fā)生酯鍵的水解，再發(fā)生酚羥基的氧化。

一、水解

通過水解途徑降解的藥物主要包括酯類、內酯類、酰胺類、內酰胺類藥物。

1.酯類藥物的水解

含有酯鍵的藥物在水溶液中或吸收水分后容易水解，生成相應的酸和醇。主要包括鹽酸普魯卡因、阿司匹林、鹽酸丁卡因、鹽酸可卡因、普魯苯辛、阿托品、氫溴酸后馬托品、硝酸毛果蕓香堿、華法林鈉等。其中，鹽酸普魯卡因的水解可作為這類藥物的代表，水解生成對氨基苯甲酸與二乙胺基乙醇，此分解產物無明顯的麻醉作用；其次，阿司匹林不僅在水溶液中水解，在固體狀態(tài)下由于吸收空氣中的水分也能發(fā)生水解。

酯類藥物在水溶液中易水解，在H+、OH-或廣義酸堿的催化下，水解反應會加快。特別在堿性溶液中，反應比較完全。

2.酰胺類藥物

酰胺類藥物與酯類藥物相似，但一般情況下較酯類穩(wěn)定。水解以后生成相應的酸與胺，有內酰胺結構的藥物，水解后易開環(huán)失效。該類藥物主要包括青霉素類、氯霉素、頭孢菌素類、巴比妥類利多卡因、對乙酰氨基酚等。酰胺類藥物一般比酯類藥物更難水解，但在一定條件下，也可水解生成相應的酸和氨基化合物。

青霉素、氯霉素類藥物的分子中存在著不穩(wěn)定的內酰胺環(huán)，在H+、OH-影響下，很容易開環(huán)失效。如氯霉素的干燥粉末很穩(wěn)定，可密閉保持二年而不失效，但其水溶液易水解，在pH6時最穩(wěn)定，pH值小于2或大于8水解反應均加速。

3.其他藥物的水解

阿糖胞苷在酸性溶液中，脫氨水解為阿糖脲苷。在堿性溶液中，嘧啶環(huán)破裂，水解速度加速。另外，如維生素B、安定、碘苷等藥物的降解，也主要是水解作用。

二、氧化

藥物的氧化過程比水解過程更復雜，反應的難易與結構有密切關系，如酚類、烯醇類、芳胺類、吡唑酮類、噻嗪類等藥物易氧化。藥物氧化后，不僅含量降低，而且可能發(fā)生顏色變化或析出沉淀，使澄明度不合格，甚至產生有毒物質。

1.酚類藥物

酚類藥物分子中均有酚羥基，極易被氧化。主要包括腎上腺素、左旋多巴、嗎啡、水楊酸鈉等，這類藥物分子中均具有酚羥基。如腎上腺素氧化后先生成腎上腺素紅，最后變成棕紅色聚合物或黑色素；左旋多巴氧化后形成有色物質。因此，在擬定此類藥物片劑和注射劑的處方時，應采取防止氧化的措施。

2.烯醇類藥物

維生素C是這類藥物的代表，分子中含有烯醇基，極易氧化，在有氧和無氧條件下均易氧化。另外，金屬離子對維生素C的氧化有明顯的催化作用，特別是銅離子。所以維生素C注射劑在制備過程中，應加入抗氧劑、金屬離子絡合劑，并充入惰性氣體，防止維生素C氧化變黃。

3.其他類藥物

芳胺類（如磺胺嘧啶鈉）、吡唑酮類（如氨基比林、安乃近）、噻嗪類（如鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪）、含不飽和鍵的藥物如油脂、維生素A等在水分、光線、金屬離子、氧等的影響下，極易氧化變色，對于這些藥物，在制備、貯存時應特別注意光線、氧氣和金屬離子對它們的影響。

三、其他反應

1.異構化

異構化一般分光學異構化和幾何異構化兩種類型。藥物因分子中原子或原子團在空間排列不同，產生立體化學構型不同的異構現(xiàn)象，生成生理活性較小甚至無生理活性的異構體。在制備和貯存過程中應注意防止。光學異構化藥物如左旋腎上腺素、四環(huán)素等；幾何異構化如維生素A，其生理活性以全反式最高，若發(fā)生幾何異構，轉化為2，6-順式異構體，則生理活性降低。

2.聚合

聚合是指兩個或多個分子結合在一起形成復雜分子而產生沉淀或變色的現(xiàn)象。如甲醛溶液在長期貯存時會產生聚甲醛沉淀；葡萄糖溶液受熱分解后，分解產物5-羥甲基糠醛發(fā)生聚合，使溶液顏色變深；氨芐青霉素水溶液中若發(fā)生聚合反應，會生成雙聚合物，繼續(xù)反應形成高聚物，這種高聚物能誘發(fā)過敏反應。

3.脫羧

如對氨基水楊酸鈉在光、熱、水分存在的條件下容易脫羧，生成間氨基酚，后者還可進一步氧化變色。