第一節　解熱鎮痛藥

按照化學結構分類，解熱鎮痛藥可以分為水楊酸類、苯胺類和吡唑酮類。

一、水楊酸類

1899年，德國拜耳公司開發得到阿司匹林，它的問世標志著人們大范圍使用合成藥物治療炎癥的開始。1971，約翰·文（John Vame）發現阿司匹林具有強效的抗血小板凝集的作用。因此，現在阿司匹林已經用于心血管系統疾病的預防和治療。2009年，有文獻報道阿司匹林可有效地預防結直腸癌的發生，為結直腸癌的化學預防提供了依據。阿司匹林的使用至今已經超過100年，但其影響力仍在延續。

阿司匹林對環氧化酶-1（COX-1）和環氧化酶-2（COX-2）的抑制沒有選擇性，因而在長期使用阿司匹林的過程中，抑制了炎癥介質，但同時使胃黏膜失去了腎上腺素的保護，導致胃潰瘍、胃出血甚至穿孔。為了降低阿司匹林的副作用，人們對其進行了一系列結構修飾，希望通過成鹽、酰胺化或酯化的方式做成前藥來降低副作用。如可與氫氧化鋁、精氨酸形成阿司匹林鋁和阿司匹林精氨酸鹽；也可以將阿司匹林水解后酰胺化得到水楊酰胺（Sali-cylamide），其活性是阿司匹林的7倍，且對胃幾乎不產生刺激性；也可與撲熱息痛上的羥基酯化得到貝諾酯（Benorilate），該藥副作用小，適用于老人和兒童使用。

進一步研究發現，在水楊酸羥基的對位接上含氟苯環得到氟苯柳（Flufenisal）及二氟尼柳（Diflunisal），消炎鎮痛作用均比阿司匹林強，不僅對胃腸道刺激性小，而且藥效持續時間延長。

［通用名］阿司匹林；Aspirin。

［化學名］2-（乙酰氧基）苯甲酸。

［CAS號］50-78-2。

［理化性質］本品為白色結晶或結晶性粉末，無臭或微帶醋酸味，味微酸；遇濕氣緩緩水解，生成水楊酸和醋酸。Mp.135～137℃。易溶于乙醇，可溶于三氯甲烷或乙醚，微溶于水；呈弱酸性，在氫氧化鈉溶液或碳酸鈉溶液中溶解，但同時分解生成水楊酸鹽和醋酸鹽，加熱分解更快。

阿司匹林水解后，用酸酸化即析出白色水楊酸沉淀，并有醋酸的特殊氣味產生。

檢驗阿司匹林中有沒有水楊酸的方法是加入三氯化鐵試液，如果產生紫堇色，表明其中含有水楊酸，因為水楊酸中的酚羥基能與三價鐵離子絡合顯色。

［合成］本品是以水楊酸為原料，與醋酸酐在濃硫酸催化下發生乙酰化反應得到。

上述反應中可能得到的雜質根據來源可分為：①原料水楊酸中本身含有的苯酚和水楊酸苯酯，它們再與醋酸酐反應分別得到乙酸苯酯和乙酰水楊酸苯酯等雜質。這些雜質由于不能溶于碳酸鈉溶液中，因而判斷阿司匹林中有沒有這些雜質的方法是將其溶于碳酸鈉溶液中，通過澄清度來判斷。②阿司匹林在醋酸酐作用下，會形成雜質乙酰水楊酸酐，當此物質的含量超過0.003％時，會引起哮喘、蕁麻疹等過敏反應。③產品貯存過程中阿司匹林水解后得到水楊酸，且容易在空氣中受到堿、光線、溫度及微量金屬離子的催化生成有色醌類物質，對人體毒害作用較大。

［代謝］本品為酸性物質，因而主要吸收部位在胃及小腸上部。被吸收后，阿司匹林被體內酯酶水解為水楊酸和醋酸，水楊酸大部分主要與甘氨酸、葡萄糖醛酸結合排出體外；一小部分發生氧化反應得到2,5-二羥基苯甲酸、2,3-二羥基苯甲酸和2,3,5-三羥基苯甲酸。

［臨床應用］本品為臨床常用解熱鎮痛和抗炎藥，用于傷風、感冒、頭痛、神經痛、關節痛及風濕痛等鈍痛的治療。近年來用于抑制血小板凝聚作用。長期服用會引起胃及十二指腸出血。

二、苯胺類

1886年，人們發現乙酰苯胺（Acetanilide）具有很好的解熱鎮痛作用，應用臨床后發現水解的苯胺會引起人體高鐵血紅蛋白癥和黃疸，故臨床已停用；1887年，將對氨基苯酚中的酚羥基乙醚化得到非那西丁，曾廣泛用于臨床，后來發現其對腎臟、膀胱及視網膜有毒副作用后逐漸停用；1893年，將對氨基苯酚乙酰化得到對乙酰氨基酚（撲熱息痛），它是一個毒性小、作用優良的解熱陣痛藥物。

［通用名］撲熱息痛；Paracetamol。

［化學名］對乙酰氨基苯酚。

［CAS號］103-90-2。

［理化性質］本品為白色結晶或結晶性粉末，無臭味微苦。Mp.168～172℃。易溶于熱水和乙醇，溶于丙酮，微溶于冷水。在空氣中穩定，以pH=6的水溶液中最為穩定，酸堿條件下穩定性下降，分解出對氨基苯酚，進一步氧化得到亞胺醌類化合物，顏色由粉紅色到棕色，最后變黑色。

與水楊酸類似，撲熱息痛分子中存在酚羥基，因而能與三價鐵離子作用顯藍紫色。

［合成］本品合成方法較多，可以用廉價的苯酚為原料，與醋酸酐發生乙酰化反應得到對乙酰基苯酚，再經過肟化、貝克曼重排得到撲熱息痛。

［代謝］本品在體內主要以葡萄糖醛酸結合物或硫酸酯的形式排出體外，小部分生成N-羥基乙酰氨基酚，進一步可轉化為毒性代謝物N-乙酰亞氨基醌。當過度服用撲熱息痛，N-乙酰亞氨基醌的產生速率大于人體產生谷胱甘肽的速率后，過量的N-乙酰亞氨基醌就會與肝中的酶和蛋白質分子作用發生不可逆結合，使肝細胞損傷或壞死。

［臨床應用］解熱作用與阿司匹林相當，但無抗炎作用；臨床常用于發熱、頭痛、關節痛和神經痛等，常作為復方感冒藥的成分之一。

三、吡唑酮類

在研究抗瘧疾藥物奎寧的過程中，人們發現5-吡唑酮類衍生物安替比林（Antipyrine）具有較好的解熱鎮痛作用，于1884年應用于臨床。后來由于其毒性較大，對其結構進行修飾，得到氨基比林（Aminopyrine）、安乃近（Analginum）和異丙基安替比林（Isopropyl-phenazone）。前面兩種藥物由于存在粒細胞缺乏癥、再生障礙性貧血等副作用，現大多數國家已經停止使用；而異丙基安替比林作為解熱鎮痛藥仍用于復方制劑中。

［通用名］異丙基安替比林；Isopropylantipyrine。

［化學名］1,5-二甲基-4-異丙基-2-苯基-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮。

［CAS號］479-92-5。

［理化性質］本品為白色或微黃色結晶性粉末；無臭，味苦。在水中難溶，在乙醇、氯仿、苯中易溶。Mp.102～105℃。

［合成］本品以乙酰乙酸乙酯為原料，與苯肼在醋酸中發生環合反應得到2-苯基-5-甲基吡唑烷酮，再與丙酮發生脫水反應，得到的產物還原就是異丙基安替比林。

［臨床應用］本品解熱作用大體與安替比林、氨基比林相同，鎮痛、抗炎作用則略低。本品多與其他解熱、鎮痛、消炎藥組成復方而增強治療效果，與麻黃堿、咖啡因配合也有協同作用。