第二節(jié)　非甾體抗炎藥

非甾體抗炎藥的研究始于19世紀(jì)末的水楊酸鈉的使用。從1948年發(fā)現(xiàn)保泰松后，抗炎鎮(zhèn)痛藥的研究和開發(fā)取得了長足發(fā)展。按照化學(xué)結(jié)構(gòu)分類，非甾體抗炎藥可分為3,5-吡唑烷二酮類、鄰氨基苯甲酸類、吲哚乙酸類、芳基烷酸類及1,2-苯并噻嗪類。

一、3,5-吡唑烷二酮類

1948年出現(xiàn)第一個(gè)吡唑酮類的藥物保泰松（Phenylbutazone），因具有良好的消炎鎮(zhèn)痛作用及促尿酸排泄作用應(yīng)用于治療關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)。但臨床使用中發(fā)現(xiàn)它對胃腸道的毒性很大，長期服用可損傷腎功能，且對骨髓有嚴(yán)重毒害作用。1961年發(fā)現(xiàn)保泰松在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物羥布宗（Oxyphenbutazone），也有消炎抗風(fēng)濕作用，但其毒副作用比保泰松低。隨后又發(fā)現(xiàn)γ-酮基保泰松（γ-Ketophenylbutazone），其消炎抗風(fēng)濕作用弱于保泰松，但卻具有很好的尿酸排泄作用。后來又發(fā)現(xiàn)非普拉宗（Feprazone），其消炎鎮(zhèn)痛效果好于保泰松，且毒性只有保泰松的1/6。

3,5-吡唑烷二酮類藥物構(gòu)效關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，其結(jié)構(gòu)能否烯醇化是抗炎活性的重要因素。而隨著酸性的增強(qiáng)，該類藥物的抗炎活性降低，而尿酸排泄活性卻增強(qiáng)。

二、鄰氨基苯甲酸類

鄰氨基苯甲酸類又稱芬那酸類或滅酸類藥物，臨床上用于治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。此類藥物的主要特點(diǎn)是分子中的兩個(gè)苯環(huán)不共面，這樣的構(gòu)型可能適合于抗炎受體的要求。常用的藥物是甲芬那酸（Mefenamic Acid）、氯芬那酸（Clofenamic Acid）、甲氯芬那酸和氟芬那酸（Flufenamic Acid）等。其中甲氯芬那酸活性最強(qiáng)，是甲芬那酸的25倍。

三、吲哚乙酸類

吲哚乙酸類的研究開始于對體內(nèi)內(nèi)源性致痛物質(zhì)5-羥色胺的研究，發(fā)現(xiàn)其來源于色氨酸的代謝，因而對吲哚乙酸類化合物進(jìn)行研究，在300多個(gè)合成物中得到吲哚美辛（Indo-metacin），其藥效強(qiáng)于阿司匹林和保泰松，其價(jià)格低廉。對吲哚美辛結(jié)構(gòu)進(jìn)行進(jìn)一步改造，得到舒林酸（Sulindac）和齊多美辛（Zidometacin）。

［通用名］吲哚美辛；Indometacin。

［化學(xué)名］2-甲基-1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸。

［CAS號］53-86-1。

［理化性質(zhì)］本品為白色或微黃色結(jié)晶性粉末；無臭，無味。溶于丙酮，在甲醇、乙醇和乙醚中略溶，不溶于水。Mp.158～162℃。本品在pH為2～8下穩(wěn)定，但遇強(qiáng)酸強(qiáng)堿酰胺鍵容易發(fā)生水解，得到5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸，進(jìn)一步被氧化成有色物質(zhì)。

檢驗(yàn)吲哚美辛的方法有：將吲哚美辛的稀堿溶液加重鉻酸鈉溶液共熱，經(jīng)硫酸酸化并緩緩加熱顯紫色；或與亞硝酸鈉共熱，再用鹽酸酸化呈綠色，放置后漸變成黃色。

［合成］以對甲氧基苯肼和乙醛為原料，得到相應(yīng)的希夫堿，然后再與對氯苯甲酰氯反應(yīng)，得到的產(chǎn)品再與乙酰丙酸在醋酸下發(fā)生縮合反應(yīng)得到吲哚美辛。

［代謝］本品代謝失活，得到去甲基衍生物和去酰基衍生物，進(jìn)一步與葡萄糖醛酸結(jié)合排出體外。

［臨床應(yīng)用］本品對水楊酸類療效不明顯或不易耐受的風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性關(guān)節(jié)炎有較好療效，但具有較嚴(yán)重的胃腸道毒副作用，嚴(yán)重時(shí)會(huì)導(dǎo)致潰瘍出血。

四、芳基烷酸類

芳基烷酸類藥物是所有非甾體抗炎藥物里臨床應(yīng)用藥物較多的一類。此類藥物的代表是布洛芬（Ibuprofen）。臨床上應(yīng)用的還有布洛芬衍生物，統(tǒng)稱為芳基丙酸類，如酮洛芬（Ketoprofen）、氟比洛芬（Flurbiprofen）、萘普生（Naproxen）和吡洛芬（Pirprofen）等，它們的活性都大于布洛芬。此類藥物一般含有一個(gè)手性碳，研究表明一般S-（+）-右旋體的活性大于其對映體R-（-）-左旋體，如布洛芬和萘普生的S型比R型分別強(qiáng)28倍和35倍。

對芳基丙酸類藥物的丙酸結(jié)構(gòu)進(jìn)行進(jìn)一步修飾得到芬布芬（Fenbufen）、萘丁美酮（Nabumetone）以及雙氯芬酸鈉（Diclofenac Sodium）為代表的芳基乙酸類藥物。其中雙氯芬酸鈉具有的解熱、陣痛、抗炎的活性很強(qiáng)，是環(huán)氧化酶和脂氧化酶的雙重抑制劑。芬布芬和萘丁美酮都是前藥，需要到體內(nèi)代謝后產(chǎn)生相應(yīng)的芳基乙酸才能產(chǎn)生活性，其中萘丁美酮屬于COX-2的選擇性抑制劑。

［通用名］布洛芬；Ibuprofen。

［化學(xué)名］α-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸。

［CAS號］15687-27-1。

［理化性質(zhì)］本品為白色結(jié)晶性粉末；稍有異味。溶于乙醇、丙酮和氯仿，不溶于水，易溶于氫氧化鈉和碳酸鈉試液。Mp.74.5～77.5℃。

［合成］本品合成方法較多，現(xiàn)在最常用的是以異丁基苯為原料，通過乙酰化、還原、氧化三步得到布洛芬，由于此路線步驟少，原子利用率高，因而獲得了1997年“美國總統(tǒng)綠色化學(xué)挑戰(zhàn)獎(jiǎng)”。

［代謝］本品有兩條主要代謝途徑，一是通過羧基與葡萄糖醛酸結(jié)合，二是在異丁苯基側(cè)鏈上發(fā)生氧化反應(yīng)，得到一系列的羥基或羧基衍生物。

［臨床應(yīng)用］本品藥用其消旋體，R-（-）-異構(gòu)體在體內(nèi)能夠部分轉(zhuǎn)化為S-（+）-異構(gòu)體。本品除了良好的解熱鎮(zhèn)痛之外，還能治療各種關(guān)節(jié)炎癥，如骨關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、咽喉炎及上呼吸道感染等。

五、1,2-苯并噻嗪類

1，2-苯并噻嗪類藥物又稱為昔康類藥物。最早應(yīng)用于臨床的是吡羅昔康（Piroxicam），屬于可逆的環(huán)氧化酶抑制劑，療效顯著，副作用小，作為長效抗風(fēng)濕病藥使用。將吡羅昔康分子中的吡啶環(huán)用其他芳雜環(huán)代替可得到一系列吡羅昔康類似物，如舒多昔康（Sudoxicam）、伊索昔康（Isoxicam）、美洛昔康（Meloxicam）。它們的活性都好于吲哚美辛。其中美洛昔康是COX-2選擇性抑制劑，幾乎沒有胃腸道和腎臟的副作用。