第三節(jié) 藥物劑型與給藥系統(tǒng)

一、藥物劑型的重要性

藥物劑型是為適應(yīng)治療或預(yù)防的需要而制備的不同給藥形式，與給藥途徑、臨床治療效果有著密切的關(guān)系。縱觀人體，我們可以找到多個給藥途徑，如口腔、舌下、頰部、胃腸道、直腸、子宮、陰道、尿道、耳道、鼻腔、咽喉、支氣管、肺部、皮內(nèi)、皮下、肌肉、靜脈、動脈、皮膚、眼等。藥物劑型必須根據(jù)這些給藥途徑的生理特點來制備，例如，眼黏膜給藥途徑以液體、半固體劑型最為方便，注射給藥途徑須以液體劑型才能實現(xiàn)。有些劑型可多種途徑給藥，如溶液劑可口服、皮膚、鼻腔、直腸等途徑給藥。總之，藥物劑型必須與給藥途徑相適應(yīng)。

良好的藥物劑型可以發(fā)揮出良好的藥效，這可以從以下幾個方面明顯看出。

1．劑型可改變藥物的作用性質(zhì) 如硫酸鎂口服劑型用做瀉下藥，但5%注射液靜脈滴注，能抑制大腦中樞神經(jīng)，有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痙作用；又如依沙吖啶（Ethacridine，即利凡諾）1 %注射液用于中期引產(chǎn)，但0.1%～0.2%溶液局部涂敷有殺菌作用。

2．劑型能改變藥物的作用速度 劑型的不同，可使藥物的作用速度不同。如注射劑、吸入氣霧劑等，發(fā)揮藥效很快，常用于急救；丸劑、緩釋制劑、植入劑等屬于長效制劑。醫(yī)生可按疾病治療的需要選用不同作用速度的劑型。

3．改變劑型可降低（或消除）藥物的毒副作用 氨茶堿治療哮喘病效果很好，但有引起心跳加快的毒副作用，若改成栓劑則可消除這種毒副作用；緩釋、控釋制劑能保持血藥濃度平穩(wěn)，從而在一定程度上可降低藥物的毒副作用。

4．劑型可影響療效 固體劑型如片劑、顆粒劑、丸劑的制備工藝不同會對藥效產(chǎn)生顯著影響，藥物晶型、藥物粒子大小的不同，也可直接影響藥物的溶出與釋放，從而影響藥物的治療效果。

5．劑型可產(chǎn)生靶向作用 如脂質(zhì)體、微球、微囊是具有微粒結(jié)構(gòu)的制劑，在體內(nèi)能被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞所吞噬，使藥物在肝、脾等器官濃集性分布，即發(fā)揮出藥物劑型的肝、脾靶向作用。

二、藥物劑型的分類

常用劑型有40余種，其分類方法有如下多種。

（一）按分散系統(tǒng)分類

1．溶液型 藥物以分子或離子狀態(tài)（質(zhì)點的直徑小于1nm）分散于分散介質(zhì)中所形成的均勻分散體系，也稱為低分子溶液，如芳香水劑、溶液劑、糖漿劑、甘油劑、醑劑、注射劑等。

2．膠體溶液型 主要以高分子（質(zhì)點的直徑在1～100nm）分散在分散介質(zhì)中所形成的均勻分散體系，也稱高分子溶液，如膠漿劑、火棉膠劑、涂膜劑等。

3．乳劑型 油類藥物或藥物油溶液以液滴狀態(tài)分散在分散介質(zhì)中所形成的非均勻分散體系，如口服乳劑、靜脈注射乳劑等。

4．混懸型 固體藥物以微粒狀態(tài)分散在分散介質(zhì)中所形成的非均勻分散體系，如合劑、洗劑、混懸劑等。

5．氣體分散型 液體或固體藥物以微粒狀態(tài)分散在氣體分散介質(zhì)中所形成的分散體系，如氣霧劑。

6．微粒分散型 藥物以不同大小微粒呈液體或固體狀態(tài)分散，如微球制劑、微囊制劑、納米囊制劑等。

7．固體分散型 固體藥物以聚集體狀態(tài)存在的分散體系，如片劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、丸劑等。

（二）按給藥途徑分類

1．經(jīng)胃腸道給藥劑型 藥物經(jīng)口服給藥，經(jīng)胃腸道吸收發(fā)揮作用。如口服溶液劑、乳劑、混懸劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、片劑等。

2．非經(jīng)胃腸道給藥劑型 指除口服給藥途徑以外的其它劑型，包括以下幾類。

（1）注射給藥劑型 如注射劑，包括靜脈注射、肌內(nèi)注射、皮下注射、皮內(nèi)注射及腔內(nèi)注射等多種注射途徑。

（2）呼吸道給藥劑型 如噴霧劑、氣霧劑、粉霧劑等。

（3）皮膚給藥劑型 如外用溶液劑、洗劑、搽劑、軟膏劑、硬膏劑、糊劑、貼劑等。

（4）黏膜給藥劑型 如滴眼劑、滴鼻劑、眼用軟膏劑、含漱劑、舌下片劑、粘貼片及貼膜劑等。

（5）腔道給藥劑型 如栓劑、氣霧劑、泡騰片、滴劑等，用于直腸、陰道、尿道、鼻腔、耳道等。

（三）按制法分類

1．浸出制劑 是用浸出方法制成的劑型（如流浸膏劑、酊劑等）。

2．無菌制劑 是用滅菌方法或無菌技術(shù)制成的劑型（如注射劑等）。

這種分類方法不能包含全部劑型，故不常用。

（四）按形態(tài)分類

1．液體劑型 常使用溶解或分散的方法將藥物溶解或分散在一定的溶劑中制成。如芳香水劑、溶液劑、注射劑、合劑、洗劑等。

2．氣體劑型 如氣霧劑、噴霧劑等。

3．固體劑型 通常將藥物和一定的輔料經(jīng)過粉碎、過篩、混合、成型而制成，一般需要特殊的設(shè)備。如散劑、丸劑、片劑、膜劑等。

4．半固體劑型 將藥物和一定的基質(zhì)經(jīng)熔化或研勻混合制成。如軟膏劑、栓劑、糊劑等。

以上各種劑型分類方法各有特點，但均不完善或不全面，因此，本書采用綜合分類法。

三、藥物傳輸系統(tǒng)

藥物傳輸系統(tǒng)（drug delivery system, DDS）是藥劑學(xué)綜合應(yīng)用物理學(xué)、物理化學(xué)、生物學(xué)、生物醫(yī)學(xué)、高分子科學(xué)、材料科學(xué)、機械科學(xué)以及電子學(xué)等學(xué)科理論和技術(shù)的結(jié)晶和象征，代表了現(xiàn)代藥劑學(xué)的發(fā)展方向。

藥物傳輸系統(tǒng)是現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)進(jìn)步的結(jié)晶，無論口服緩釋、控釋給藥系統(tǒng)，經(jīng)皮給藥系統(tǒng)和靶向給藥系統(tǒng)等都具有其豐富的科學(xué)內(nèi)涵和技術(shù)基礎(chǔ)。近幾十年，這些給藥系統(tǒng)在理論研究、劑型設(shè)計及制備方法等多方面都得到迅速發(fā)展，與常規(guī)劑型及制劑相比，雖然目前在品種和數(shù)量上還不多，但在臨床治療和預(yù)防中正在逐漸顯現(xiàn)出重要作用。

（一）緩釋與控釋系統(tǒng)

緩釋與控釋系統(tǒng)（sustained-release and controlled-release systems）是發(fā)展最快的新型給藥系統(tǒng)，一般采用片劑、膠囊劑或混懸劑等口服給藥。除了對藥物的釋放速度進(jìn)行有效控制外，也出現(xiàn)了控制釋藥部位和控制釋藥時間的緩釋、控釋系統(tǒng)，例如結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)和脈沖給藥系統(tǒng)等。在這些給藥系統(tǒng)中，包含了多種物理化學(xué)原理、新技術(shù)、新材料和新設(shè)備的應(yīng)用，例如水凝膠骨架片，水不溶性膜控包衣片，利用滲透壓原理及激光技術(shù)的滲透泵片，利用離子交換原理制備的液體控釋制劑以及利用高分子黏附特性的胃滯留片、膠囊、微丸及口腔粘貼片等。這類系統(tǒng)也用于其他途徑的給藥，如用于長達(dá)1年甚至數(shù)年的體內(nèi)埋植系統(tǒng)、眼內(nèi)或鼻腔用藥的控釋膜片或微球等。

（二）經(jīng)皮傳遞系統(tǒng)

經(jīng)皮傳遞系統(tǒng)（transdermal drug delivery systems）是通過皮膚敷貼給藥達(dá)到體內(nèi)長時間穩(wěn)定有效血藥濃度和治療作用的緩釋或控釋系統(tǒng)。經(jīng)皮傳遞系統(tǒng)不同于外用皮膚制劑，雖然它們的共同特點是必須透過皮膚角質(zhì)層的屏障，但外用皮膚制劑的作用限于局部，而經(jīng)皮給藥制劑的目標(biāo)則在全身或組織深部。所以在劑型和制劑的設(shè)計思想上與口服途徑給藥和外用皮膚制劑的設(shè)計都有顯著差別。為了克服皮膚角質(zhì)層的屏障作用，對于藥物的選擇、經(jīng)皮滲透速度的促進(jìn)和皮膚部位滲透性等是其研究中的重要內(nèi)容。目前已經(jīng)有硝酸甘油、東莨菪堿、可樂定、芬太尼、煙堿、雌二醇、睪酮、二硝酸異山梨酯等藥物的不同規(guī)格和不同控釋材料或不同控釋技術(shù)的品種出現(xiàn)，控釋時間從每天給藥1次到每3天或7天給藥1次等。其中以膜控釋技術(shù)和黏膠骨架控釋技術(shù)為主。

控釋材料和粘貼材料的研究和開發(fā)，生產(chǎn)涂布和復(fù)合設(shè)備的革新等對于實現(xiàn)經(jīng)皮給藥并生產(chǎn)出完美的制劑無疑十分重要。為了突破角質(zhì)層對該類系統(tǒng)在藥物選擇上的嚴(yán)重局限性，探尋安全有效、無刺激性和過敏性的滲透促進(jìn)劑仍是對發(fā)展經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的重大挑戰(zhàn)。在尋找其他有效促滲方法方面，離子導(dǎo)入技術(shù)、電致孔技術(shù)、超聲波以及激光技術(shù)、高壓技術(shù)、脂質(zhì)體技術(shù)都成為可能的選擇，雖然其中一些技術(shù)的實際應(yīng)用還未取得突破性進(jìn)展，但無針高壓注射、離子導(dǎo)入給藥器已能成功地經(jīng)皮輸送某些藥物并付諸臨床應(yīng)用。

（三）靶向傳遞系統(tǒng)

靶向傳遞系統(tǒng)（targeting drug delivery systems）一般是指經(jīng)由血管注射給藥，利用脂質(zhì)體、微囊或微球、納米微粒等載體將藥物有目的地傳輸至某特定組織或部位的系統(tǒng)。國內(nèi)外幾十年艱難的脂質(zhì)體研究為今天的成功奠定了基礎(chǔ)，已經(jīng)有多柔比星、兩性霉素B、慶大霉素、柔紅霉素等脂質(zhì)體制劑用于臨床。為了提高脂質(zhì)體的靶向性，一些新方法還在不斷地出現(xiàn)，其中除了較早時期提出的免疫脂質(zhì)體、采用抗體或人工合成半乳糖配基或甘露糖配基對脂質(zhì)體進(jìn)行修飾外，近年來還出現(xiàn)了熱敏感脂質(zhì)體、pH敏感脂質(zhì)體、磁性脂質(zhì)體、長循環(huán)脂質(zhì)體或隱形脂質(zhì)體（stealth liposome）等概念及相關(guān)理論和技術(shù)。

微囊和微球是靶向給藥系統(tǒng)中另外兩個重要載體，將抗癌藥物包封入微球，經(jīng)血管導(dǎo)入栓塞于動脈末梢，對某些中晚期癌癥的治療具有一定臨床意義，大量的實驗研究和基礎(chǔ)臨床研究已表明其效果，包括阿柔比星、5-氟尿嘧啶、米托蒽醌、多柔比星等多種藥物的微球和納米粒。一次注射維持作用1～3個月的醋酸那法瑞林（nafarelin）緩釋微球埋植劑和醋酸亮丙瑞林（leuprorelin）緩釋微球埋植劑均已上市。

四、新輔料、新設(shè)備、新工藝與新技術(shù)

藥用輔料、制劑技術(shù)和制劑設(shè)備是構(gòu)成一個理想劑型和優(yōu)良制劑不可或缺的三大支柱。無論是速效制劑、緩釋控釋制劑或是靶向制劑，首先必須選擇優(yōu)良的輔料，新輔料也為新劑型和新制劑的開發(fā)奠定了基礎(chǔ)。表面活性劑、助懸劑和乳化劑的作用早已為人共識，除吐溫、司盤、十二烷基硫酸鈉這些常用的表面活性劑外，藥用聚合物的研究和開發(fā)為新劑型和新制劑的發(fā)展創(chuàng)造了必備的條件，例如泊洛沙姆、蔗糖酯、聚氧乙烯蓖麻油等的出現(xiàn)提供了更多的選擇。水凝膠材料如卡波姆，膜材料如丙烯酸樹脂，生物降解材料如聚乳酸，新型高分子材料醋酸纖維素，無毒塑料乙烯-醋酸乙烯共聚物等都具備了良好的物理化學(xué)性質(zhì)和生物性質(zhì)。為了適應(yīng)現(xiàn)代藥物劑型和制劑的發(fā)展，輔料將繼續(xù)向安全性、功能性、適應(yīng)性、高效性的方向發(fā)展。

自1969年第22屆世界衛(wèi)生組織大會提出“藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范”（GMP）以來，藥品生產(chǎn)設(shè)備在高效的同時，如何符合GMP要求已成為制劑設(shè)備發(fā)展的前提。為了獲得對藥品質(zhì)量的更大保障和用藥安全，制劑設(shè)備將向封閉性生產(chǎn)、高效、多功能、連續(xù)化和自動化方向發(fā)展。固體制劑生產(chǎn)中的流化床一步制粒設(shè)備和工藝在20世紀(jì)60—70年代已得到推廣應(yīng)用，在70—80年代又開發(fā)了移動缸式和固定缸式高速混合制粒機。此后又開發(fā)了混合、制粒、制丸、干燥、包衣為一體的高效流化制粒設(shè)備，還出現(xiàn)了擠出滾圓、離心造粒等設(shè)備，滿足了制作緩釋顆粒或微丸和包衣的需要。

在注射劑生產(chǎn)設(shè)備方面，新一代的生產(chǎn)設(shè)備與空氣潔凈技術(shù)裝備相結(jié)合，如入墻層流式注射劑灌裝生產(chǎn)線，高效噴淋式加熱滅菌器、粉針劑灌封機與無菌室組合整體凈化層流裝置等，都大大減少了污染，并提高了工作效率。

其他先進(jìn)的生產(chǎn)設(shè)備還有超微粉化設(shè)備、高效包衣機、高效干燥制粒機、連續(xù)在線混合機、多功能混合機等。新輔料和新設(shè)備帶來了新工藝和新技術(shù)，例如采用擠出-滾圓機可集混合、擠壓過篩、切割滾圓和干燥于一體，一步制得微丸。又如固體分散技術(shù)、球形結(jié)晶技術(shù)、環(huán)糊精包合技術(shù)等都在提高制劑質(zhì)量或制備新型制劑方面取得成功。固體分散技術(shù)不僅提高了許多難溶性藥物的溶出度和吸收，而且將這一技術(shù)與控釋技術(shù)結(jié)合也已成功用于制備一些難溶性藥物的緩釋和控釋制劑。

五、制劑設(shè)計理論和方法的應(yīng)用

隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，多學(xué)科結(jié)合的特征越來越明顯，對于藥劑學(xué)而言，其發(fā)展離不開其他學(xué)科理論、知識和技術(shù)的支撐。在藥物劑型及制劑研究過程中，利用生物藥劑學(xué)原理，深入開展藥物吸收、分布、代謝和排泄等體內(nèi)過程研究，尋求指導(dǎo)制劑設(shè)計的生物學(xué)、疾病治療學(xué)規(guī)律，以及在藥動學(xué)中采用大量的數(shù)學(xué)原理及方法等已是為人熟知的事實。在藥物劑型的設(shè)計中，逐步擺脫經(jīng)驗式的摸索方式，應(yīng)用各種數(shù)學(xué)方法可以減少盲目性，提高工作效率，取得理想結(jié)果。

在藥劑實驗研究中已十分普遍地應(yīng)用了均勻設(shè)計、正交設(shè)計、拓?fù)鋵W(xué)等數(shù)學(xué)方法。隨著計算機的普及、采集專家經(jīng)驗，建立制劑設(shè)計專家系統(tǒng)，實現(xiàn)劑型和制劑處方設(shè)計的計算機人工智能化、建立神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)則是一個值得探索的工作。例如膠囊劑處方專家系統(tǒng)和水凝膠型緩釋片劑的處方專家系統(tǒng)，利用計算機輔助，針對具有不同理化性質(zhì)的藥物進(jìn)行制劑處方設(shè)計，取得了滿意的結(jié)果。這些前導(dǎo)性的工作必將為藥劑學(xué)劑型和制劑的設(shè)計開創(chuàng)一個新的局面。

對于藥物劑型和制劑的設(shè)計，除了利用化學(xué)指標(biāo)進(jìn)行終點控制外，藥物及輔料的物理性質(zhì)同樣是一個重要的因素，例如晶型和粒徑大小直接影響藥物的溶出和吸收。加強對藥物物理性質(zhì)的認(rèn)識與控制藥物的含量指標(biāo)同等重要。應(yīng)用物理化學(xué)理論和物理分析方法以及建立一個客觀的物性標(biāo)準(zhǔn)對劑型設(shè)計、制劑生產(chǎn)及質(zhì)量具有非常重要的作用。例如粉體的流動性，混合后的物性變化，物料的可壓性等都需要有客觀的指標(biāo)才能對處方的優(yōu)劣和生產(chǎn)的可行性做出科學(xué)的評價。正確利用諸如粉體物性測定法、粒度測定法、近紅外在線監(jiān)測以及熱分析法等多種新技術(shù)和新方法無疑將有益于藥劑學(xué)的發(fā)展。