第六節 輸液

輸液（infusion solution）系指供靜脈滴注輸入人體血液中的大容量（一次給藥在100mL以上）注射液，通常包裝在玻璃（或塑料）輸液瓶（或袋）中，不含防腐劑或抑菌劑。使用時，通過輸液器調整滴速，持續而穩定地進入靜脈，以補充體液、電解質或提供藥物和營養物。由于其用量大而直接進入血液，故質量要求較高，生產工藝亦與小容量注射劑不同。

一、輸液的種類與質量要求

（一）輸液的種類

1．電解質輸液 用以補充體內水分、電解質，糾正體內酸堿平衡等，如氯化鈉注射液、復方氯化鈉注射液、乳酸鈉注射液等。

2．營養輸液 較長時期不能經口服吸收營養時可采用營養輸液，有糖類輸液、氨基酸輸液、維生素輸液、脂肪乳輸液等。糖類輸液中最常用的為葡萄糖注射液，此外還有果糖、木糖醇等。氨基酸輸液主要是提供機體生物合成蛋白質所需的氨基酸，并保證氨基酸有效的利用。脂肪乳輸液是胃腸道外的一種高能輸液劑。

3．膠體輸液 為一類代血漿輸液劑，具有與血球近似的滲透壓和黏度。當外傷引起大量失血時，常用于全血來源及輸血前的配血試驗等均需一定時間，因此在搶救時可先輸注代血漿。由于這些高分子化合物的分子較大，不易透過血管壁，輸入后可以在血管內停留較長時間，故有維持血容量和提高血壓的作用。但應注意膠體輸液不能代替血漿。

（二）質量要求

輸液的質量要求與注射劑基本上是一致的，但因其直接進入血液，而且劑量又大，因而對其無菌、無熱原及澄明度的要求更應特別注意。靜脈滴注用注射液水溶液除符合注射劑一般要求外，應無熱原，不溶性微粒應符合規定，并盡可能與血液等滲。靜脈滴注用乳劑要求其分散相球粒的粒度大多數（80%）在1μm以下，不得有大于5μm的微粒，應無熱原，能耐熱壓滅菌，貯存期間穩定，不得用于椎管注射。此外，有些輸液要求不能有產生過敏反應的異性蛋白及降壓物質。

二、輸液的生產工藝

（一）工藝流程

輸液雖有玻璃容器與塑料容器兩種包裝，但其制備工藝流程大致相同。其工藝流程見圖3-20所示。

（二）工藝過程及設備

1．輸液瓶的質量要求和清潔處理 輸液瓶口內徑必須符合要求，光滑圓整，大小合適，否則將影響密封程度，在貯存期間，可能污染長菌。輸液瓶應用硬質中性玻璃制成，物理化學性質穩定，其質量要求應符合國家標準。除玻璃輸液瓶外，現已開始采用聚丙烯塑料瓶，此種輸液瓶耐水耐腐蝕，具有無毒、質輕、耐熱性好、機械強度高、化學穩定性強的特點，可以熱壓滅菌。國內已采用塑料袋作輸液容器，它有重量輕、運輸方便、不易破損、耐壓等優點。但是在臨床的使用過程中也常常發生一些問題很值得研究，如濕氣和空氣可透過塑料袋，影響貯存期的質量。目前塑料瓶的應用較多而塑料袋的應用較少。

輸液容器洗滌潔凈與否，對澄明度影響較大，洗滌工藝的設計與容器原來的潔凈程度有關。一般有直接水洗、酸洗、堿洗等方法，如制瓶車間的潔凈度較高，瓶子出爐后立即密封，只需用過濾注射用水沖洗即可。塑料袋一般不洗滌，直接采用無菌材料壓制。其他情況一般認為用硫酸重鉻酸鉀清潔液洗滌效果較好。因為它既有強力的消滅微生物及熱原的作用，還能對瓶壁游離堿起中和作用。但其主要缺點是對設備腐蝕性大。堿洗法是用2%氫氧化鈉溶液（50～60℃）沖洗，也可用1%～3%碳酸鈉溶液，由于堿對玻璃有腐蝕作用，故堿液與玻璃接觸時間不宜過長（數秒鐘內）。

2．附件的處理 橡膠塞的處理：橡膠塞的主要成分為天然橡膠，為便于成形并賦予它一定的理化性質，加了大量的附加劑。這些附加劑主要有填充劑（如氧化鋅、碳酸鈣）、硫化劑（如硫磺）、防老劑（如N-苯基β-萘胺）、潤滑劑（如石蠟、礦物油）、著色劑（如立德粉）等。總之，膠塞的組成比較復雜，注射液與膠塞接觸后，其中一些物質能進入藥液，使藥液出現混濁或產生異物，有些藥物還可與膠塞發生化學反應。

橡膠塞的質量要求：①富于彈性及柔軟性；②針頭刺入和拔出后應立即閉合，能耐受多次穿刺而無碎屑脫落；③具耐溶性，不致增加藥液中的雜質；④可耐受高溫滅菌；⑤有高度的化學穩定性；⑥對藥物或附加劑作用應達最低限度；⑦無毒性，無溶血作用。

3．輸液的配制 原輔料的質量好壞對輸液質量影響較大。原料應選用優質注射用原料。配液必須用新鮮注射用水，要注意控制注射用水的質量，特別是熱原、pH與銨鹽。

配制藥液多采用濃配法，即先配成較高濃度的溶液，經過濾處理之后，再行稀釋，有利于除去雜質。輸液配制時，通常加入0.01%～0.5%的針用活性炭，具體用量視品種不同而異。活性炭具有吸附熱原、雜質和色素的作用，并可用作助濾劑。根據經驗，活性炭分次吸附較一次吸附好。原料質量好的，也可采用稀配法。輸液的配制操作注意點與小針劑相同。

配制用具與小容量注射劑基本相同，藥廠多用帶夾層的不銹鋼或搪玻璃罐，可以加熱。用具的處理要特別注意，避免污染熱原，特別是管道閥門等部位，不得遺留死角。

4．輸液的過濾 輸液過濾方法及過濾裝置與小容量注射劑基本相同，多采用加壓過濾法，并在密閉的連通管道中進行，效果更好。一般用陶瓷濾棒、玻璃濾棒或板框式壓濾機進行預濾，也可用微孔鈦濾棒或濾片，還可用預濾膜，此膜系用超細玻璃纖維或超細聚丙烯纖維在特殊工藝條件下加工制成。在預濾時，濾棒上應先吸附一層炭層，并在過濾開始后，反復進行回濾，至濾液澄明度合格為止。過濾過程中，不要隨便中斷，以免沖動濾層，影響過濾質量。精濾目前多采用微孔濾膜，常用濾膜孔徑為0.65μm或0.8μm。目前生產多采用加壓三級（砂棒-G3濾球-微孔濾膜）過濾裝置；也可采用雙層微孔濾膜過濾，上層為3μm微孔膜，下層為0.8μm微孔膜，這些裝置可大大提高產品質量。

5．輸液的灌封 輸液灌封由藥液灌注、加膜、塞膠塞和軋鋁蓋4步組成。灌封是制備輸液的重要環節，必須按照操作規程連續完成。要嚴格控制室內的潔凈度，應達到10000級、局部層流100級的要求，防止細菌粉塵的污染。過濾和灌封都應采取在持續保溫條件下進行。灌封完成后，應進行檢查，對于軋口不緊或松動的輸液，應剔出處理，以免滅菌時冒塞或貯存時變質。

目前藥廠生產多用旋轉式自動灌封機、自動翻塞機、自動落蓋軋口機完成整個灌封過程，實現了聯動機械化生產，提高了工作效率和產品質量。

6．輸液的滅菌 為了減少微生物污染繁殖的機會，輸液從配制到滅菌，一般以不超過4h為宜。目前輸液滅菌廣泛采用蒸汽滅菌柜。根據輸液的質量要求及輸液容器大且厚的特點，輸液滅菌開始應逐漸升溫，一般預熱20～30min，以保證瓶的內外均達到滅菌所需的溫度，也不致因驟然升溫而引起輸液瓶爆炸；待達到滅菌溫度115℃，在68.64kPa下維持30min，然后停止升溫；待鍋內壓力下降至零，放出鍋內蒸汽，使鍋內壓力與大氣相等后，才緩慢（約1 5min）打開滅菌鍋門，絕對不能帶壓操作，否則將發生嚴重的人身安全事故。為了減少爆破和漏氣的可能，也有在滅菌時間達到后用不同溫度的無鹽熱水噴淋而使其逐漸降溫，以減少輸液瓶內外壓力差，保證產品密封完整。對于塑料輸液袋的滅菌，國內一些藥廠采用109℃滅菌45min。由于滅菌溫度較低，生產過程應注意防止污染。為了防止滅菌時輸液袋膨脹破裂，有些采用外加布袋，或在達到滅菌時間后，通過壓縮空氣驅逐鍋內蒸汽，待冷卻后，再打開滅菌器取出。

7．輸液的質量檢查 輸液的質量檢查與小針劑基本相同，內容包括含量、裝量、澄明度、不溶性微粒、pH、細菌、熱原等。由于肉眼只能檢出50μm以上的粒子，為了提高輸液產品的質量，《中國藥典》2010年版規定100mL以上的靜脈滴注用注射液，在澄明度符合規定后，再進行不溶性微粒檢查，除另有規定外，顯微計數法與光阻法分別要求每1mL中含10μm以上的微粒不得超過12粒、25粒，含25μm以上的微粒不得超過2粒、3粒。

8．輸液的包裝 經檢查合格的產品，貼上印有品名、規格、批號的標簽，裝箱后入庫。裝箱時應注意裝嚴裝緊，以便于運輸。

三、輸液存在的問題及解決方法

輸液生產中主要存在三個問題，即細菌污染、熱原反應和澄明度問題。

（一）細菌污染

有些輸液染菌后出現霉團、云霧狀、渾濁、產氣等現象，也有些即使細菌數很多，但外觀上沒有變化。如果使用這種輸液，將會造成嚴重后果，會引起膿毒癥、敗血癥、內毒素中毒甚至死亡。輸液染菌的原因主要是在生產過程中嚴重污染、滅菌不徹底、瓶塞不嚴或松動、漏氣等。輸液制備過程要特別注意防止污染，因為有些芽孢菌需經120℃滅菌30～40min，而某些放射線菌要經過140℃滅菌15～20min才能殺死。染菌越嚴重，這些耐熱芽孢菌類污染的可能性就越大。同時，輸液多為營養物質，細菌易于滋生繁殖，即使最后經過滅菌，但大量細菌尸體存在，也會引起發熱反應。因此，根本辦法是盡量減少制備過程中的污染，同時還要嚴格滅菌、嚴密包裝。

（二）熱原反應

輸液的熱原反應在臨床上時有發生，因此使用過程中的污染必須引起注意。據有人統計，在25例熱原反應中，有84%由輸液器和輸液管道引起。因此，一方面要加強生產過程的控制，同時更應該重視使用過程中的污染。現已生產并使用全套輸液器，包括插管、導管、調速、加藥裝置、末端過濾、排除氣泡及針頭等，并在輸液器出廠前進行滅菌，為在使用過程中解決熱原問題創造了有利的條件。

（三）澄明度問題

1．異物與微粒的危害 影響澄明度的主要因素是異物與微粒的污染。目前人們對輸液中不溶性微粒引起了廣泛注意。實驗證明，輸液中存在的異物與微粒進入人體之后，較大的微粒可造成局部循環障礙，引起血管栓塞；微粒過多，造成局部堵塞和供血不足，組織缺氧而產生水腫和靜脈炎；異物侵入組織，由于巨噬細胞的包圍和增殖引起肉芽腫。此外，微粒還可引起過敏反應、熱原樣反應。因此，輸液中含有大量肉眼看不見的微粒、異物，其危害是潛在的、長期的。注射液中的微粒已經鑒別出來的有：炭黑、碳酸鈣、氧化鋅、纖維素、紙屑、黏土、玻璃屑、細菌、真菌、真菌芽孢和結晶體等。為了保證產品質量，我國藥典對微粒大小及允許限度做了規定。

2．微粒產生的原因及解決的方法

（1）工藝操作中的問題 如車間空氣潔凈度差；輸液瓶、塞、膜、洗滌不凈；工作衣質量差；濾器選擇不當，過濾方法不合理；灌封操作不合要求等。解決辦法除采用層流凈化技術外，選擇優質的容器及符合要求的工作衣、加強工藝操作管理、使用微孔薄膜過濾或超濾技術及生產聯動化等都可提高輸液的澄明度。

（2）橡膠塞與輸液容器質量問題 橡膠塞和輸液容器在貯存期中會污染藥液。曾對輸液中的“小白點”進行分析，發現有鈣、鋅、硅酸鹽與鐵等物質，還有人從貯存11年的氯化鈉輸液中檢出鈣、鎂，這些物質主要來自橡膠塞和玻璃輸液容器。也有人對聚氯乙烯袋裝輸液與玻璃瓶裝輸液進行對比試驗，將檢品不停振搖2h，發現前者產生的微粒（2.3～5μm）比后者多5倍，經薄層層析及紅外光譜分析，表明微粒為增塑劑二乙鄰苯二甲酸酯（DEHP），是一種對人體有害的物質。要解決這類問題，主要是提高輸液容器及膠塞質量。

（3）原輔料質量對澄明度有顯著影響 如注射用葡萄糖有時可能含有少量蛋白質、水解不完全的糊精、鈣等雜質，氯化鈉、碳酸氫鈉中含有較高的鈣鹽、鎂鹽和硫酸鹽，氯化鈣中含有較多的堿性物質，這些雜質的存在，可使輸液產生乳光、小白點、渾濁。若活性炭中的雜質多，就會影響輸液的澄明度及其穩定性。因此，原輔料的質量必須嚴格控制，國內已制訂了輸液用的原輔料質量標準。

（4）臨床輸液時污染 主要是由靜脈滴注裝置不凈、無菌操作不嚴及不適當的輸液配伍等引起。故輸液時安裝終端過濾器（0.8μm孔徑的薄膜）是解決使用過程中微粒污染的重要措施。