第四節(jié) 空氣凈化技術(shù)

空氣凈化系指以創(chuàng)造潔凈空氣為目的的空氣調(diào)節(jié)措施。根據(jù)不同行業(yè)的要求和潔凈標(biāo)準(zhǔn)，可分為工業(yè)凈化和生物凈化?？諝鈨艋夹g(shù)系指為達(dá)到某種凈化要求所采用的凈化方法。工業(yè)凈化系指除去空氣中懸浮的塵埃粒子，以創(chuàng)造潔凈的空氣環(huán)境，如電子工業(yè)等。在某些特殊環(huán)境中，可能還有除臭、增加空氣負(fù)離子等要求。生物凈化系指不僅除去空氣中懸浮的塵埃粒子，而且要求除去微生物等以創(chuàng)造潔凈的空氣環(huán)境。如制藥工業(yè)、生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室、醫(yī)院手術(shù)室等均需要生物潔凈。空氣凈化技術(shù)是一項(xiàng)綜合性技術(shù)，該技術(shù)不僅著重采用合理的空氣凈化方法，而且必須對(duì)建筑、設(shè)備、工藝等采用相應(yīng)的措施和嚴(yán)格的維護(hù)管理。

一、注射劑車間的基本要求

注射劑生產(chǎn)，要求潔凈的生產(chǎn)環(huán)境，這取決于注射劑的車間設(shè)計(jì)及生產(chǎn)過程的管理。

（一）設(shè)計(jì)要求

注射劑車間的設(shè)計(jì)是一種綜合性的建筑物設(shè)計(jì)，需對(duì)房間布局、管道、下水道、通風(fēng)、照明，空氣凈化及設(shè)備安裝等作系統(tǒng)的考慮。

1．位置選擇 注射劑車間應(yīng)選擇空氣潔凈的地方，遠(yuǎn)離灰塵量大的馬路煙囪等。周圍環(huán)境應(yīng)安靜、開闊、光線充足，無泥土外露，可種植草坪，但不能種花。

2．房間布局 首先房間應(yīng)按照注射劑的生產(chǎn)工藝流程及所要求的潔凈度級(jí)別合理布局，如注射劑車間按工序一般劃分為洗滌室、配濾室、灌封室、滅菌室、質(zhì)檢室等，工序之間應(yīng)相互銜接，同時(shí)人流、物流應(yīng)嚴(yán)格分開；其次根據(jù)各工序?qū)崈舳鹊囊蟛煌?，將注射劑車間按潔凈度劃分為一般生產(chǎn)區(qū)、控制區(qū)及潔凈區(qū)，各區(qū)域的潔凈度標(biāo)準(zhǔn)及適用范圍見空氣凈化技術(shù)的表3-2及表3-3。

3．內(nèi)部結(jié)構(gòu) 室內(nèi)的電氣線路，抽氣管道應(yīng)全部嵌入墻內(nèi)，內(nèi)表面應(yīng)平整光滑、無縫隙、接口嚴(yán)密、無顆粒脫落，并能耐受清洗與消毒。墻壁與天棚及地板連接處應(yīng)砌成弧形或采取其他措施，以減少灰塵積聚和便于清洗。

（二）車間管理

1．生產(chǎn)工藝規(guī)程 其內(nèi)容包括品名、劑型、處方、生產(chǎn)工藝的操作要求，物料、中間產(chǎn)品、成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、技術(shù)參數(shù)及貯存事項(xiàng)，成品容器、包裝材料的要求等。

2．批生產(chǎn)記錄 系指一個(gè)批次的成品的所有生產(chǎn)記錄，以提供該批產(chǎn)品的生產(chǎn)歷史以及與質(zhì)量有關(guān)的情況。注射劑及其他制劑生產(chǎn)記錄的具體形式參看《GMP實(shí)施細(xì)則》。

3．潔凈室的管理 潔凈室是注射劑車間的核心及注射劑生產(chǎn)的關(guān)鍵部位，因此，對(duì)潔凈室的管理就顯得非常重要。

二、潔凈室的凈化標(biāo)準(zhǔn)與測(cè)定方法

（一）潔凈室空氣凈化標(biāo)準(zhǔn)

1．含塵濃度 即單位體積空氣中所含粉塵的個(gè)數(shù)（計(jì)數(shù)濃度）或毫克量（重量濃度）。

2．凈化方法 常見的可分為三大類。

（1）一般凈化 以溫度、濕度為主要指標(biāo)的空氣調(diào)節(jié)，可采用初效過濾器。

（2）中等凈化 除對(duì)溫度、濕度有要求外，對(duì)含塵量和塵埃粒子也有一定指標(biāo)（如允許含塵量為0.1 5～0.25mg/m2，塵埃粒子不得≥1.0μm）。可采用初、中效二級(jí)過濾。

（3）超凈凈化 除對(duì)溫、濕度有要求外，對(duì)含塵量和塵埃粒子有嚴(yán)格要求，含塵量采用計(jì)數(shù)濃度。該類空氣凈化必須經(jīng)過初、中、高效過濾器才能滿足要求。

3．潔凈室的凈化度標(biāo)準(zhǔn) 目前世界各國在凈化度標(biāo)準(zhǔn)方面尚未統(tǒng)一。我國《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范》中凈化度標(biāo)準(zhǔn)見表3-2。從表3-2可知，潔凈室必須保持正壓，即按潔凈度等級(jí)的高低依次相連，并有相應(yīng)的壓差，以防止低級(jí)潔凈室的空氣逆流至高級(jí)潔凈室中。除有特殊要求外，我國潔凈室要求：室溫為18～26℃，相對(duì)濕度為40%～60%。

（二）浮塵濃度測(cè)定方法和無菌檢查法

1．浮塵濃度測(cè)定方法 測(cè)定空氣中浮塵濃度和粒子大小的常用方法有：光散射法、濾膜顯微鏡法和比色法。

（1）光散射式粒子計(jì)數(shù)法 當(dāng)含塵氣流以細(xì)流束通過強(qiáng)光照射的測(cè)量區(qū)時(shí)，空氣中的每個(gè)塵粒發(fā)生光散射，形成光脈沖信號(hào)，并轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的電脈沖信號(hào)。根據(jù)散射光的強(qiáng)度與塵粒表面積成正比，脈沖信號(hào)次數(shù)與塵粒個(gè)數(shù)相對(duì)應(yīng)，最后由數(shù)碼管顯示粒徑和粒子數(shù)目。

（2）濾膜顯微鏡計(jì)數(shù)法 采用微孔濾膜真空過濾含塵空氣，捕集塵粒于微孔濾膜表面，用丙酮蒸氣熏蒸至濾膜呈透明狀，置顯微鏡下計(jì)數(shù)。根據(jù)空氣采樣量和粒子數(shù)計(jì)算含塵量。該法可直接觀察塵埃的形狀、大小、色澤等物理性質(zhì)，這對(duì)分析塵埃來源及污染途徑具有較高的價(jià)值，但取樣、計(jì)數(shù)較繁瑣。

（3）光電比色計(jì)數(shù)法 采用濾紙真空過濾含塵空氣，捕集塵粒于濾紙表面，測(cè)定過濾前后的透光度。根據(jù)透光度與積塵量成反比（假設(shè)塵埃的成分、大小和分布相同），計(jì)算含塵量。常用于中、高效過濾器的滲漏檢查。

2．無菌檢查法 系指檢查藥品與輔料是否無菌的方法，是評(píng)價(jià)無菌產(chǎn)品質(zhì)量必須進(jìn)行的檢測(cè)項(xiàng)目。無菌制劑必須經(jīng)過無菌檢查法檢驗(yàn)，證實(shí)已無微生物生存后，才能使用?！吨袊幍洹芬?guī)定的無菌檢查法有“直接接種法”和“薄膜過濾法”。

（1）直接接種法 將供試品溶液接種于培養(yǎng)基上，培養(yǎng)數(shù)日后觀察培養(yǎng)基上是否出現(xiàn)混濁或沉淀，與陽性和陰性對(duì)照品比較或直接用顯微鏡觀察。

（2）薄膜過濾法 取規(guī)定量供試品經(jīng)薄膜過濾器過濾后，取出濾膜在培養(yǎng)基上培養(yǎng)數(shù)日，觀察結(jié)果，并進(jìn)行陰性和陽性對(duì)照試驗(yàn)。該方法可過濾較大量的樣品，檢測(cè)靈敏度高，結(jié)果較“直接接種法”可靠，不易出現(xiàn)“假陰性”結(jié)果。但應(yīng)嚴(yán)格控制過濾過程中的無菌條件，防止環(huán)境微生物污染而影響檢測(cè)結(jié)果。

三、空氣過濾

空氣過濾是潔凈室的空氣凈化一般常用的方法，當(dāng)含塵空氣通過多孔過濾介質(zhì)時(shí)，粉塵被微孔截留或孔壁吸附，達(dá)到與空氣分離的目的。該方法是空氣凈化中經(jīng)濟(jì)有效的關(guān)鍵措施之一。

（一）過濾方式

空氣過濾屬于介質(zhì)過濾，可分為表面過濾和深層過濾。

1．表面過濾 系指大于過濾介質(zhì)微孔的粒子截留在介質(zhì)表面，使其與空氣得到分離的方法。常用的過濾介質(zhì)有醋酸纖維素、硝酸纖維素等微孔濾膜。主要用于無塵、無菌潔凈室等高標(biāo)準(zhǔn)空氣的末端過濾。

2．深層過濾 系指小于過濾介質(zhì)微孔的粒子吸附在介質(zhì)內(nèi)部，使其與空氣得到分離。常用的介質(zhì)材料有：玻璃纖維、天然纖維、合成纖維、粒狀活性炭、發(fā)泡性濾材等。

（二）空氣過濾機(jī)理及影響因素

1．空氣過濾機(jī)理 按塵粒與過濾介質(zhì)的作用方式，可將空氣過濾機(jī)理大體分為攔截作用和吸附作用。

（1）攔截作用 系指當(dāng)粒徑大于纖維間的間隙時(shí)，由于介質(zhì)微孔的機(jī)械屏障作用截留塵粒，屬于表面過濾。

（2）吸附作用 系指當(dāng)粒徑小于纖維間隙的細(xì)小粒子通過介質(zhì)微孔時(shí)，由于塵埃粒子的重力、分子間范德華力、靜電、粒子運(yùn)動(dòng)慣性及擴(kuò)散等作用，與纖維表面接觸被吸附，屬于深層過濾。

2．空氣過濾的主要影響因素

（1）粒徑 粒徑愈大，攔截、慣性、重力沉降作用愈大，愈易除去；反之，愈難除去。

（2）過濾風(fēng)速 在一定范圍內(nèi)，風(fēng)速愈大，粒子慣性作用愈大，吸附作用增強(qiáng)，擴(kuò)散作用降低，但過強(qiáng)的風(fēng)速易將附著于纖維的細(xì)小塵埃吹出，造成二次污染，因此風(fēng)速應(yīng)適宜；風(fēng)速愈小，擴(kuò)散作用愈強(qiáng)，小粒子愈易與纖維接觸而吸附，常用極小風(fēng)速捕集微小塵粒。

（3）介質(zhì)纖維直徑和密實(shí)性 纖維愈細(xì)、愈密實(shí)，攔截和慣性作用愈強(qiáng)，但阻力增加，擴(kuò)散作用減弱。

（4）附塵 隨著過濾的進(jìn)行，纖維表面沉積的塵粒增加，攔截作用提高，但阻力增加，當(dāng)達(dá)到一定程度時(shí)，塵粒在風(fēng)速的作用下，可能再次飛散進(jìn)入空氣中，因此過濾器應(yīng)定期清洗，以保證空氣質(zhì)量。

（三）常用的空氣過濾器

空氣過濾器常以單元形式制成，即將濾材裝入金屬或木質(zhì)框架內(nèi)組成一個(gè)單元過濾器，再將一個(gè)或多個(gè)單元過濾器安裝到通風(fēng)管道或空氣過濾箱內(nèi)，組成空氣過濾系統(tǒng)。單元過濾器一般可分為：板式、契式、袋式和折疊式空氣過濾器（圖3-9）。

1．板式空氣過濾器 是最常用的初效過濾器，亦稱預(yù)過濾器。通常置于上風(fēng)側(cè)的新風(fēng)過濾，主要濾除粒徑大于5μm的浮塵，且有延長中、高效過濾器壽命的作用。

2．契式和袋式空氣過濾器 用于中效過濾，兩種空氣過濾器的外形、結(jié)構(gòu)相似，僅濾材不同，主要用于濾除大于1μm的浮塵，一般置于高效過濾器之前。

3．折疊式空氣過濾器 由于濾材折疊裝置，減小了通過濾材的有效風(fēng)速，對(duì)微米級(jí)塵粒捕集效率高，用于高效過濾，主要濾除小于1μm的浮塵，對(duì)粒徑0.3μm的塵粒的過濾效率在99.97%以上，一般裝于通風(fēng)系統(tǒng)的末端，必須在中效過濾器保護(hù)下使用。其特點(diǎn)是效率高、阻力大、不能再生、有方向性（正反方向不能倒裝）。

四、潔凈室（區(qū)）的設(shè)計(jì)

制藥企業(yè)應(yīng)按照藥品生產(chǎn)種類、劑型、生產(chǎn)工藝和要求等，將生產(chǎn)廠區(qū)合理劃分區(qū)域。通常可分為一般生產(chǎn)區(qū)、控制區(qū)、潔凈區(qū)和無菌區(qū)。根據(jù)GMP設(shè)計(jì)要求，一般生產(chǎn)區(qū)無潔凈度要求；控制區(qū)的潔凈度要求為10萬級(jí)；潔凈區(qū)的潔凈度要求為1萬級(jí)（亦稱一般無菌工作區(qū)）；無菌區(qū)的潔凈度要求為100級(jí)。

（一）潔凈區(qū)基本布局

潔凈區(qū)一般由潔凈室、風(fēng)淋、緩沖室、更衣室、洗澡室和廁所等區(qū)域構(gòu)成（如圖3-10所示）。各區(qū)域的連接必須在符合生產(chǎn)工藝的前提下，明確人流、物流和空氣流的流向（潔凈度從高到低），確保潔凈室內(nèi)的潔凈度要求?；驹瓌t是：潔凈室面積應(yīng)合理，室內(nèi)設(shè)備布局盡量緊湊，盡量減少面積；同級(jí)別潔凈室盡可能相鄰；不同級(jí)別的潔凈室由低級(jí)向高級(jí)安排，彼此相連的房間之間應(yīng)設(shè)隔離門，門應(yīng)向潔凈度高的方向開啟，各級(jí)潔凈室之間的正壓差一般設(shè)計(jì)在10Pa左右；潔凈室內(nèi)一般不設(shè)窗戶，若需窗戶，應(yīng)以封閉式外走廊隔離窗戶和潔凈室；潔凈室門應(yīng)密閉，人、物進(jìn)出口處裝有氣閥；光照度應(yīng)大于300Lx；無菌區(qū)紫外燈一般安裝在無菌工作區(qū)上方或入口處。

（二）潔凈室對(duì)人員、物件及內(nèi)部結(jié)構(gòu)的要求

潔凈室的設(shè)計(jì)方案、所用材料是保證潔凈室潔凈度的基礎(chǔ)，但潔凈室的維護(hù)和管理同樣重要。一般認(rèn)為，設(shè)備和管理不善造成的污染各占50%。

1．人員要求 人員是潔凈室粉塵和細(xì)菌的主要污染源。如人體皮屑、唾液、頭發(fā)、纖維等污染物質(zhì)。為了減少人員污染，操作人員進(jìn)入潔凈室之前，必須水洗（洗手、洗臉、淋浴等），更換衣、鞋、帽，風(fēng)淋。服飾應(yīng)專用，頭發(fā)不得外露，盡量減少皮膚外露；衣料采用發(fā)塵少、不易吸附、不易脫落的緊密尼龍、滌綸等化纖織物。

2．物件要求 物件包括原料、儀器、設(shè)備等，這些物件在進(jìn)入潔凈室前均需潔凈處理。長期置于潔凈室內(nèi)的物件應(yīng)定時(shí)凈化處理，流動(dòng)性物料一般按一次通過方式，邊滅菌邊送入無菌室內(nèi)。如安瓿和輸液瓶經(jīng)洗滌、干燥、滅菌后，采用輸送帶將滅菌容器經(jīng)潔凈區(qū)隔墻的傳遞窗送入無菌室。由于傳遞窗一般設(shè)有氣幕或紫外線，以及潔凈室內(nèi)的正壓，可防止塵埃進(jìn)入潔凈室。亦可將滅菌柜（一般為隧道式）安裝在傳遞窗內(nèi)，一端開門于生產(chǎn)區(qū)，另一端開門于潔凈室，物料從生產(chǎn)區(qū)裝入滅菌柜，滅菌后經(jīng)另一端（潔凈室）取出。

3．內(nèi)部結(jié)構(gòu)要求 主要對(duì)地面和墻壁所用材料以及設(shè)計(jì)有一定的要求，材料應(yīng)具備防濕、防霉，不易塊裂、燃燒，耐磨性、導(dǎo)電性好，經(jīng)濟(jì)實(shí)用等性質(zhì)，設(shè)計(jì)應(yīng)滿足不易染塵、便于清洗等。

五、潔凈室的空氣凈化系統(tǒng)

（一）空氣凈化系統(tǒng)的設(shè)計(jì)要求

空氣凈化系統(tǒng)是保證潔凈室潔凈度的關(guān)鍵，該系統(tǒng)的優(yōu)劣直接影響產(chǎn)品質(zhì)量?？諝庵兴瑝m粒的粒徑分布較廣，為了有效地濾除各種不同粒徑的塵埃，高效空氣凈化系統(tǒng)采用三級(jí)過濾裝置：初效過濾→中效過濾→高效過濾（見圖3-11）。中效空氣凈化系統(tǒng)采用二級(jí)過濾裝置：初效過濾→中效過濾（圖3-12）。系統(tǒng)中風(fēng)機(jī)不僅具有送風(fēng)作用，而且使系統(tǒng)處于正壓狀態(tài)。潔凈室常采用側(cè)面和頂部的送風(fēng)方式，回風(fēng)一般安裝于墻下。

局部凈化是徹底消除人為污染，降低生產(chǎn)成本的有效方法，特別適合于潔凈度需100級(jí)要求的區(qū)域。一般采用潔凈操作臺(tái)、超凈工作臺(tái)、生物安全柜和無菌小室等，安裝在10000級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)。局部凈化對(duì)輸液和注射劑的灌封、滴眼劑和粉針的分裝等局部工序具有較好的實(shí)用價(jià)值。

超凈工作臺(tái)（圖3-8）是最常用的局部凈化裝置，其工作原理是使?jié)崈艨諝猓ń?jīng)高效過濾器后）在操作臺(tái)形成低速層流氣流，直接覆蓋整個(gè)操作臺(tái)面，以獲得局部100級(jí)的潔凈環(huán)境。送風(fēng)方式有水平層流和垂直層流。其特點(diǎn)是設(shè)備費(fèi)用少，可移動(dòng)，對(duì)操作人員的要求相對(duì)較少。

（二）氣流要求

由高效過濾器送出的潔凈空氣進(jìn)入潔凈室后，其流向的安排直接影響室內(nèi)潔凈度。氣流形式有層流和亂流。

1．層流 系指空氣流線呈同向平行狀態(tài)，各流線間的塵埃不易相互擴(kuò)散，亦稱平行流。該氣流即使遇到人、物等發(fā)塵體，進(jìn)入氣流中的塵埃也很少擴(kuò)散到全室，而是隨平行流迅速流出，保持室內(nèi)潔凈度，常用于100級(jí)潔凈區(qū)。

層流分為水平層流和垂直層流（圖3-13）。垂直層流以高效過濾器為送風(fēng)口，布滿頂棚，地板全部為回風(fēng)口，使氣流自上而下地流動(dòng)；水平層流的送風(fēng)口布滿一側(cè)墻面，對(duì)應(yīng)墻面為回風(fēng)口，氣流以水平方向流動(dòng)圖，圖3-14為水平層流潔凈室空氣示意圖。

2．亂流 系指空氣流線呈不規(guī)則狀態(tài)，各流線間的塵埃易相互擴(kuò)散，亦稱紊流。亂流可獲得1000～100000級(jí)的潔凈空氣。