第七節 膠體溶液型液體制劑

膠體型液體制劑是指某些固體藥物以1～500nm大小的質點，分散于適當的分散介質中形成的均相或非均相液體制劑，具有膠體特有的性質。膠體分散系制劑所用的分散介質多數為水，少數為非水溶劑如乙醇、乙醚、丙酮等。

膠體可按膠粒可按膠粒與分散介質之間的親和力的不同分為親水性膠體液體制劑（高分子溶液劑或膠漿劑）和疏水性膠體液體制劑（溶膠劑）。

一、高分子溶液劑

高分子溶液劑系指高分子化合物溶解于溶劑中制成的均勻分散的液體制劑。以水為溶劑時，稱為親水性高分子溶液劑，或稱膠漿劑；以非水溶劑制備時，稱為非水性高分子溶液劑。親水性高分子溶液在藥劑中的應用較多，高分子溶液劑屬于熱力學穩定系統。

（一）高分子溶液的性質

1．高分子化合物的帶電性 很多高分子化合物在溶液中帶有電荷，主要是由于高分子化合物結構的某些基團因解離而帶電，由于種類不同，所帶電荷也不一樣。帶正電的高分子水溶液有：血紅素、瓊脂、明膠、堿性染料（甲基紫、亞甲藍）等；帶負電的高分子水溶液有：阿拉伯膠、西黃蓍膠、淀粉、鞣酸、樹脂、酸性染料（靛藍、伊紅）纖維素及其衍生物、海藻酸鈉等。某些高分子化合物如蛋白質分子中含有羧基和氨基，在水溶液中隨pH值不同可帶正電或負電。當溶液pH值小于等電點時，蛋白質帶正電荷；溶液的pH值大于等電點時，蛋白質帶負電荷；在等電點時，蛋白質不帶電，這時高分子溶液的黏度、滲透壓、溶解度、電導等都變為最小值。由于高分子化合物在溶液的荷電，所以具有電泳現象。

2．高分子化合物的穩定性 親水性高分子化合物含有大量親水基，能與水形成牢固的水化膜，這種水化膜能阻止高分子化合物分子之間的相互凝聚，使溶液處于穩定狀態。如果出現能破壞高分子化合物水化作用的因素，則使高分子溶液不穩定。主要有以下幾種情況：①向溶液中加入大量電解質，由于電解質具有比高分子化合物更強烈的水化作用，使高分子化合物的水化膜被破壞，使高分子化合物凝結而沉淀，此過程稱為鹽析；②向溶液中加入脫水劑，如乙醇、丙酮等，也能破壞高分子化合物水化膜而發生聚結。在制備高分子代血漿如右旋糖酐、羧甲基淀粉鈉時，就是利用加入大量乙醇的方法，使其失去水化膜而沉淀，加入乙醇的濃度不同，可將不同分子量的產品分離出來；③其他原因，如鹽類、pH值、絮凝劑、射線等的影響將使高分子化合物凝結沉淀，稱為絮凝現象；④帶相反電荷的兩種高分子溶液混合時，由于相反電荷中和而產生凝結沉淀。高分子溶液放置過久也會自發地凝聚而沉淀，稱為陳化現象。

3．高分子溶液的其他性質 ①親水性高分子溶液與溶膠不同，有較高的滲透壓，滲透壓的大小與高分子溶液的濃度有關。②高分子溶液是黏稠性流體，其黏度與分子量大小有關。③一些親水性高分子溶液，如明膠水溶液、瓊脂水溶液，在溫熱條件下為黏稠性流動液體，當溫度降低時高分子溶液就形成網狀結構，分散介質水被全部包含在網狀結構中，形成了不流動的半固體狀物，稱為凝膠（如軟膠囊的囊殼就是這種凝膠）。形成凝膠的過程稱為膠凝。凝膠失去網狀結構中的水分時體積縮小，形成干燥固體，稱為干膠。

（二）高分子溶液的制備

制備高分子溶液時，首先要經過溶脹過程。溶脹是指水分子滲入到高分子化合物分子間的空隙中，與高分子中的親水基團發生水化作用而使其體積膨脹，此時，高分子空隙間充滿了水分子，這一過程稱有限溶脹。由于高分子空隙間存在水分子，降低了高分子化合物分子間的作用力（范德華力），溶脹過程繼續進行，最后高分子化合物完全分散在水中形成高分子溶液，這一過程稱為無限溶脹。無限溶脹常需攪拌或加熱才能完成。形成高分子溶液的這一過程稱為膠溶。膠溶過程的快慢取決于高分子的性質以及工藝條件。

各種高分子化合物在水中溶脹過程與速度不盡相同，制法也不完全相同。如制備明膠溶液時，需先將明膠碎成小塊，放于水中泡浸3～4h，使其吸水膨脹，然后加熱并攪拌使其形成明膠溶液。甲基纖維素的有限溶脹過程和無限溶脹過程在冷水中即可完成。淀粉遇水立即膨脹，但無限溶脹過程必須加熱至60～70℃才能完成，即形成淀粉漿。胃蛋白酶等高分子藥物，其有限溶脹和無限溶脹過程都很快，將其撒于水面，待其自然溶脹后再攪拌可形成溶液，如果將它們撒于水面后立即攪拌則形成團塊，給制備過程帶來困難。

二、溶膠劑

溶膠劑系指固體藥物以膠粒狀態分散在液體分散介質中形成的非均勻狀態的液體分散體系，又稱疏水膠體溶液。溶膠劑中分散的微細粒子在1～100nm之間，膠粒是多分子聚集體，有極大的分散度，但水化作用弱，屬熱力學不穩定系統。將藥物分散成溶膠狀態，可改善藥物的吸收，使藥效發生顯著的變化，對藥物的刺激性也會產生影響。目前溶膠劑很少使用，但其性質對藥劑學卻有著十分重要的意義。

（一）溶膠的構造與性質

1．溶膠的雙電層構造 由于溶膠劑中的固體微粒解離或吸附溶液中某種離子而帶有電荷，帶電的微粒表面必然吸引帶相反電荷的離子，稱為反離子。吸附的帶電離子和反離子構成了吸附層。少部分反離子擴散到溶液中，形成擴散層。吸附層和擴散層分別是帶相反電荷的帶電層，稱為雙電層，也稱擴散雙電層。雙電層之間的電位差稱為ζ電位。ζ電位的高低決定于反離子在吸附層和溶液中分布量的多少。吸附層中反離子愈多則溶液中的反離子愈少，ζ電位就愈低。相反，進入吸附層的反離子愈少，ζ電位就愈高。由于膠粒電荷之間排斥作用和在膠粒周圍形成的水化膜，可防止膠粒碰撞時發生聚結。ζ電位愈高斥力愈大，溶膠也就愈穩定。ζ電位降至25mV以下時，溶膠產生聚結不穩定性。

2．溶膠的性質

（1）光學效應 當強光線通過溶膠劑時，從側面可見到圓錐形光束，稱為丁鐸爾（Tyndall）效應。這是由于膠粒對光線的散射作用而產生的。溶膠劑的混濁程度用濁度表示，濁度愈大表明散射光愈強。不同溶膠劑對不同波長的光線有特定的吸收作用，使溶膠劑呈現不同的顏色，如蛋白銀溶膠呈棕色，碘化銀溶膠呈黃色等。

（2）電學性質 溶膠劑由于雙電層結構而帶有電荷。因膠粒可帶正電，也可帶負電，在電場的作用下膠粒或分散介質產生移動，在移動過程中產生電位差，這種現象稱為界面動電現象。溶膠的電泳現象就是界面動電現象所引起的。

（3）動力學性質 溶膠劑中的膠粒在分散介質中存在不規則的運動，這種運動稱為布朗運動。布朗運動是由于膠粒受分散介質水分子的不規則撞擊產生的。膠粒越小，布朗運動越劇烈，其動力學穩定性就越大。溶膠粒子的擴散速度、沉降速度及分散介質的黏度等都與溶膠的動力學性質有關。

（4）穩定性 溶膠劑屬熱力學不穩定系統。但由于膠粒表面所帶相反電荷的排斥作用、膠粒荷電所形成的水化膜以及膠粒的布朗運動，增加了溶膠劑的穩定性。溶膠劑的穩定性主要受到以下因素的影響：①電解質的作用：溶膠劑對電解質極其敏感，將電解質加入溶膠劑中，由于電荷被中和使ζ電位降低，同時又減少了水化層，使溶膠劑產生聚結進而產生沉降。②溶膠的相互作用：將帶相反電荷的溶膠劑混合，由于電荷被中和使ζ電位降低，也會產生沉淀。當兩種溶膠所帶的相反電荷量相等時，才會完全沉淀。③保護膠體的作用：向溶膠劑中加入親水性高分子溶液，使溶膠劑具有親水膠體的性質而增加穩定性，這種膠體稱為保護膠體。

（5）可過濾性 溶膠劑的膠粒大小在1～100nm之間，能透過濾紙、棉花，而不能透過半透膜。因此，可用透析法或電滲析法除去膠體溶液中的鹽類雜質。

（二）溶膠劑的制備

1．分散法 系將藥物的粗粒子分散達到溶膠粒子大小范圍的制備過程。

（1）機械分散法 適用于脆而易碎的藥物，常采用膠體磨進行制備。膠體磨以10000r/min轉速高速旋轉將藥物粉碎成膠體粒子范圍。可制成質量很好的溶膠劑。

（2）膠溶法 亦稱解膠法，它不是使粗粉分散成溶膠，而是在細小的（膠體粒子范圍）沉淀中加入電解質使沉淀粒子吸附電荷后逐漸分散的方法。

（3）超聲波分散法 采用20000Hz以上超聲波所產生的能量，使粗分散粒子分散成溶膠劑的方法。

2．凝聚法 系利用物理條件的改變或化學反應使分子或離子分散的物質結合成膠體粒子的方法。

（1）物理凝聚法 通過改變分散介質的性質，使溶解的藥物凝聚成為溶膠的方法。

（2）化學凝聚法 借助氧化、還原、水解、復分解等化學反應制備溶膠的方法。