第四節(jié) 增加藥物溶解度的方法

一、溶解度與溶解速度

（一）溶解度與溶解速度的概念

1．藥物的溶解度（solubility）系指在一定溫度（氣體在一定壓力）下，在一定量溶劑的飽和溶液中溶解的溶質量，是反映藥物溶解性的重要指標。《中國藥典》2010年版關于藥物溶解度有七種提法：極易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、極微溶解、幾乎不溶或不溶。這些概念僅表示藥物大致的溶解性能。準確的溶解度，一般以一份溶質（1g或1mL）溶于若干毫升溶劑來表示，藥典分別將它們記載于各藥物項下。

2．溶解速度（dissolution rate）是指在某一溶劑中單位時間內溶解溶質的量。溶解速度取決于溶劑與溶質之間的引力以及溶質分子在溶劑中的擴散速度。溶解速度的大小影響藥物的吸收與療效。有些藥物雖然有較大的溶解度，但要達到溶解平衡卻需要較長時間，即溶解速度較小，將會直接影響到藥物的吸收與療效。

（二）影響藥物溶解度與溶解速度的因素

1．藥物的極性 藥物的極性取決于藥物自身的結構，藥物在溶劑中的溶解度是藥物分子與溶劑分子間相互作用的結果。若藥物分子間的作用力大于藥物分子與溶劑分子間作用力則藥物溶解度小；反之，則溶解度大，即“相似者相溶”。所謂相似除指化學性質的相似之外，主要是指其極性程度的相似。

2．溶劑 溶劑通過降低藥物分子或離子間的引力，使藥物分子或離子溶劑化而溶解，是影響藥物溶解度的重要因素。極性溶劑可使鹽類藥物及極性藥物產生溶劑化而溶解；極性較弱的藥物分子中的極性基團與水形成氫鍵而溶解；非極性溶劑分子與非極性藥物分子形成誘導偶極-誘導偶極結合；非極性溶劑分子與兩性藥物分子形成誘導偶極-永久偶極結合。

3．粒子大小 一般情況下藥物的溶解度與藥物粒子的大小無關。但對于難溶性藥物，在一定溫度下，固體藥物的溶解度和溶解速度與其比表面積成正比。因此，對溶解較慢的藥物先行粉碎再溶解。但有時當粒子過細，不僅不能提高溶解度，反而導致溶解度減小，這是因為粒子電荷的變化比減小粒子大小對溶解度的影響更大。

4．溫度 溫度對溶解度的影響取決于溶解過程是吸熱還是放熱。固體藥物溶解時，由于需要拆散晶格而必須吸收熱量，所以其溶解度通常隨溫度的升高而增加。而氣體在液體中的溶解一般屬于放熱過程，所以其溶解度隨溫度的升高而下降。由于溫度升高可加快溶質的擴散速度，所以溶解速度也相應加快。

5.pH值 多數(shù)藥物為有機弱酸、弱堿及其鹽類，這些藥物在水中溶解度受pH值影響很大。弱酸性藥物的溶解度隨著溶液pH升高而增大；弱堿性藥物的溶解度隨著溶液pH下降而增大。對于兩性化合物，在等離子點的pH值時溶解度最小。

6．同離子效應及其它物質的存在 若藥物的解離型或鹽型是限制溶解的組分，則其在溶液中的相關離子的濃度是影響該藥物溶解度大小的決定因素。一般向難溶性鹽類飽和溶液中，加入含有相同離子的化合物時，其溶解度降低，這就是同離子效應。如許多鹽酸鹽類藥物在0.9%氯化鈉溶液或0.1mol/L鹽酸中的溶解度比在水中低。當溶液中除藥物和溶劑外還有其他溶質時，常使難溶性藥物的溶解度受到影響。所以，在溶解過程中，宜把處方中難溶的藥物先溶解于溶劑中。

此外，多晶型現(xiàn)象在有機藥物中廣泛存在，晶型不同，導致晶格能不同，藥物的熔點、溶解速度、溶解度等也不同。

二、增加藥物溶解度的方法

（一）制成鹽類

一些難溶性弱酸或弱堿類藥物，因其極性較小，在水中溶解度很小或不溶，如加入適當?shù)膲A或酸，將其制成鹽類，使之成為離子型極性化合物，則可增加其溶解度。如水楊酸的溶解度為1∶500，而水楊酸鈉的溶解度則為1∶1。

含羧基、磺酰胺基、亞胺基等酸性基團的藥物，可用氫氧化鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、乙二胺、二乙醇胺等堿作用生成溶解度較大的鹽。天然及合成的有機堿，一般用鹽酸、醋酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫溴酸、枸櫞酸、水楊酸、馬來酸、酒石酸等制成鹽類。

通過制成鹽類來增加溶解度，還需考慮到溶液的pH、穩(wěn)定性、吸濕性、毒性及刺激性等因素。

（二）改變溶劑或選用混合溶劑

某些分子量較大、極性較小而在水中溶解度較小的藥物，如果更換非極性或極性較小的溶劑，就會使其溶解度增大。如樟腦不溶于水而能溶于醇、脂肪油等，故通常制成樟腦醑或樟腦搽劑，而不宜制成樟腦水溶液。

在液體制劑中，為使難溶性的藥物或制成鹽類在水中不穩(wěn)定的藥物得以溶解，通常采用混合溶劑，以改變溶劑的極性，促進藥物溶解。混合溶劑系指能與水以任意比例混合，與水分子能以氫鍵結合，能增加難溶性藥物溶解度的那些溶劑。如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等。在混合溶劑中各溶劑在某一比例時，藥物的溶解度比在各單純溶劑中溶解度出現(xiàn)極大值，這種現(xiàn)象稱為潛溶（cosolvency），這種溶劑稱為潛溶劑（cosolvent）。如苯巴比妥在90%乙醇中有最大溶解度。潛溶劑提高藥物溶解度的原因，一般認為是兩種溶劑間發(fā)生氫鍵締合，有利于藥物溶解。另外，潛溶劑改變了原來溶劑的介電常數(shù)。

（三）加入助溶劑

助溶（hydrotropy）系指難溶性藥物與加入的第三種物質在溶劑中形成可溶性絡合物、復鹽或締合物等，以增加藥物在溶劑（主要是水）中的溶解度，這第三種物質稱為助溶劑。助溶劑可溶于水，多為低分子化合物（不是表面活性劑），可與藥物形成絡合物。如碘在水中溶解度為1∶2950，如加適量的碘化鉀，可明顯增加碘在水中溶解度，能配成含碘5%（1∶20）的水溶液。碘化鉀為助溶劑，增加碘溶解度的機理是KI與碘形成分子間的絡合物KI3。

常用的助溶劑可分為三大類：第一類是某些有機酸及其鈉鹽，如苯甲酸鈉、水楊酸鈉、對氨基苯甲酸鈉等；第二類為酰胺類化合物，如烏拉坦、尿素、煙酰胺、乙酰胺等；第三類為無機鹽類，如碘化鉀、硼砂等。常見難溶性藥物及其應用的助溶劑見表2-3。

（四）加入增溶劑

系將藥物分散于表面活性劑形成的膠束中而增加藥物溶解度的方法。許多藥物，如揮發(fā)油、脂溶性維生素、甾體激素類、生物堿、抗生素類等均可用此法增溶。詳見本章第三節(jié)。

（五）藥物分子結構修飾

難溶性藥物分子中引入親水基團可增加其在水中的溶解度。引入的親水基團有：磺酸鈉基（—SO3Na）、羧酸鈉基（—COONa）、醇基（—OH）、氨基（—NH2）及多元醇或糖基等。如維生素K3（甲萘醌）不溶于水，但與亞硫酸氫鈉加成成為亞硫酸氫鈉甲萘醌后，溶解度增大為1∶2，可制成注射劑。但應注意，有些藥物在引入某種親水基團后，在溶解度有所增加的同時，其藥理作用也可能有所改變。