1661年6月初，牛頓動身前往劍橋。這是他一生中最重要的分水嶺。往后十八年中，盡管他也偶爾回到伍爾索普，在瘟疫期間，有兩次時間呆得還比較長，但從精神上講，對這種鄉村愚昧，他是永遠地離開了。短短的三年將使他決無可能重歸故里。不過，要保證他能永遠留在劍橋，則還需要三年，也許時間更長一些。他曾在休斯特恩停留，是為了核查他在那里的財產；因為要繞過大沼澤，在斯蒂爾頓又過了一夜，于6月4日到達劍橋，第二天到三一學院報到。
當時英國的綜合性大學都是由學院組成的，劍橋大學在牛頓入校時共有十六個學院。每一所學院的創始人、學院的教學目的和學院的管理方法都不相同，各自成為獨立的學院。其中三一學院是圣父、圣子、圣靈三位一體的意思。
車到了倫敦，都市的繁華有些令牛頓應接不暇，車水馬龍的街道，更令他感覺有些不適，他感覺有些茫然，城市的喧鬧不免使他留戀起家鄉小鎮的清幽。那里確有不少值得留戀的記憶，那里有克拉克夫婦、斯托克校長、還有舅舅、母親，更有他生活了五六年的克拉克先生家閣樓上的自己的安樂窩，在屋中有自己的各式工具，多年積攢的手工作品，還有自己閑來無事創作的只有自己欣賞的繪畫“杰作”，好像走時墻上的作品還沒收起來呢。
不知不覺中，馬車已經來到了劍橋。牛頓提著他的舊皮箱，站在劍橋大學的門口。
校園中繁花遍地，綠草如茵，各種風格的古老建筑隱沒于各種綠意之間，石階路旁綠樹柳陰，不遠處的幽靜的湖面上有幾只戲水的白天鵝。牛頓被這美景深深地吸引，呆呆地望了好一陣。三一學院的大門前，矗立著英國國王亨利八世的雕像，他創立了英國國教，也是這個學院的創始人。站在門前下意識地覺得自己要開始一種全新的生活，頓時感覺有些緊張起來，一陣涼颼颼的感覺從脊背直透腳尖，不知未來的生活會是怎樣。是以“自費減費生”的身份進入三一學院的。所謂“自費減費生”就是要靠做服務工作維持生計的窮學生，服務對象有研究員，可與研究員同桌吃飯的大學生（花錢買特權——如與學院的研究員一道在高桌上就餐的特富學生）和自費生（一般富裕家庭的學生）。“校助減費生”和“自費減費生”是劍橋大學的專用詞，牛津大學稱“工讀生”，這倒是準確無誤地表明了他們的地位。三一學院的章程稱他們為減費生中的困難學生，規定他們的社會地位時參考了基督教徒要資助窮人的要求。章程允許招十三名校助減費生，其中三名替院長服務，另外十名為資歷最深的十名研究員服務。章程還規定：自費減費生與校助減費生錄取方法相同，規矩也一樣，但他們要付費聽課（比自費生的費用低），伙食自理。也就是說，自費減費生和校助減費生一樣，顯而易見都要為別人服務，但又沒有校方的資助，是侍候研究員，還是侍候可與研究員同桌吃飯的大學生和自費生，完全聽從別人的安排。兩種減費生的地位本質上是相同的，同在劍橋社會結構的底層，這是英國社會差別的翻版。怎么會成為減費生呢？他母親原先就不讓他繼續受教育，后來僅僅是在免去四十先令的學費后才送他回文法學校的；現在又不肯給他上大學的費用，盡管她輕易就拿得出。雖然她的年收入也許超過七百英鎊，牛頓記的賬卻表明，他每年頂多收到十英鎊的生活費。
大學四年里，牛頓只交了一個朋友，名叫約翰·威金斯。
這位同學和牛頓的性格十分相像，并且也有偉大的抱負。開始，他們兩個被分別安排到和其他富家子弟共處的寢室，每個寢室住三四個人。這些富家子弟大多數是不太看書的，他們到這里來完全是為了撈文憑鍍金，尋找進入上流社會的踏腳石。因為寢室里經常是摸牌賭博、酗酒吵嚷，完全不會好好地學一會。于是威金斯和牛頓商量了一個建議，兩個人向校方提出調換寢室申請，結果把愛吵鬧的學生調開，讓他們在一塊。牛頓和威金斯同窗共讀了四年。在這里，他就只有這么一個好朋友，牛頓和少年時代一樣，還是特別喜歡獨來獨往。所以，牛頓在劍橋學生時期的生活細節很少有人知道。威金斯是1663年1月進入三一學院的，提到的這次相遇至少應在牛頓入校十八個月之后。這十八個月中，三一學院的屋頂陽臺上經常會見到一個孤零零的身影，以后三十五年內也會常常見到。除威金斯外，牛頓與其他同學沒有建立起可在他生活中起一點作用的友誼，盡管他與一些同學同在三一學院生活到1696年，就連他與威金斯的關系也是一般。因此，在牛頓成為英格蘭最有名的哲學家時，沒有一個同學留下任何文字上的東西，說是知道他。格蘭瑟姆那位沉默冷靜、喜歡思索的少年成了劍橋大學孤獨的學者。
有意思的是，威金斯是個自費生。三一學院不像有些學院那樣把減費生嚴格區分開來，院方不給他們單獨規定校服，因此，減費生與自費生同室居住是可能的。乍看之下，牛頓似乎更可能在其他減費生中尋找志趣相同的伙伴。一般說來，他們都是嚴肅的學生。盡管進入劍橋的自費生中只有三分之一繼續讀學位，可減費生五個之中大約就有四個開始攻學士學位。然而，整體上看，他們又是單調乏味的一個群體，觀點狹隘務實，這些下層青年堅韌不拔地期望基督式的恩寵，以此作為進身之階。牛頓進三一學院時是十八歲，比平均年齡至少大一兩歲，這也是使他與他們隔離的又一因素。
像牛頓這樣的天才，在任何社會、任何年齡的人中都不容易找到伙伴。