（一）下鎮江，占常州
朱元璋在進占應天后，處境依然是危機四伏。元將平章定定扼守鎮江，別不花、楊仲英屯駐寧國（今安徽宣城市），青衣軍張明鑒據守揚州，八思爾不花駐扎徽州，石抹宜孫鎮守處州，農民起義軍領袖徐壽輝占據了池州，起義軍領袖張士誠攻陷了平江。朱元璋擔心張士誠、徐壽輝恃強將江左、浙右等地吞并，而鎮江又是京師應天的后障，如果不立即拿下而被張士誠占領的話，那后果將不堪設想。于是，朱元璋迅速做出決定，派遣徐達率兵乘勝進攻江南軍事重鎮 鎮江。
在朱元璋宣布改集慶為應天后不久，徐達即奉命統兵順長江而下，水陸并進，東攻鎮江。在隊伍出征前，朱元璋還為了提升徐達在部隊中的威信，導演了一場好戲。在出征這天，朱元璋把徐達等將領全部召集起來，歷數他們過去放縱部下擾害百姓的種種過錯，并要將他們繩之以法，下令軍正使擬定其罪。直到徐達率領諸將叩頭請罪，謀臣李善長也遵照朱元璋的吩咐佯裝出面求情，朱元璋才同意不再追究。其實，朱元璋深知，徐達用兵一向是對老百姓秋毫無犯的。他之所以要選擇在這個時候演出這場戲，正是為了整飭軍紀，使徐達有足夠的理由和權威約束部下將士。
至正十六年三月十六日，徐達率湯和等揮兵攻打鎮江。次日，即攻陷其城，駐守鎮江的元軍將領平章定定戰死。緊接著，徐達又分兵攻克了屬鎮江路管轄的金壇、丹陽等縣。徐達卓越的軍事才能和出色表現使朱元璋感到非常滿意。三月十九日，朱元璋在鎮江開設淮興翼元帥府，任命徐達為淮興翼統軍元帥，領兵守護其地。七月初一，朱元璋自稱“吳國公”，不久設置江南等處行樞密院，又晉升徐達為樞密院同僉。
就在徐達率兵攻克鎮江后，張士誠也調兵遣將占領了常州，并且其常州守將還暗中派間諜誘降朱元璋的前線將士，其勢力逐漸侵入鎮江。徐達偵察到這些情況后，立即派人報告朱元璋，并加緊了城池防護，嚴陣以待。
至正十六年七月，張士誠派水師進攻鎮江。徐達果斷出兵抵御，在龍潭成功地擊敗了來犯之敵。朱元璋得知消息后，派遣使者對徐達說：“張士誠是鹽販出身，奸猾狡詐，將軍要多加小心。”并命令徐達先機進取，率軍直逼張士誠所占領的常州。就在徐達合兵圍攻常州時，得到了張士誠派遣其弟張士德統兵數萬增援常州的消息。徐達深知張士德狡而善斗，遂決定以計取之。他先在城外十八里的地方設下埋伏，又命總管王均用率鐵騎為奇兵，然后親自督師迎戰張士德。戰斗打響后，王均用遵命率鐵騎橫沖敵陣，張士德的軍隊陣腳大亂，被迫退卻。徐達所設伏兵乘機殺出，張士德被活捉，其部下被殺被俘者數以萬計。雖然打敗了張士德的援軍，但常州城卻久攻不下。同年十一月初六，吳國公朱元璋因徐達無法攻克常州，又派精兵二萬前去增援。但張士誠的常州守將為了緩解常州之圍，千方百計引誘徐達軍前的將士，結果新歸順的義兵元帥鄭僉院率其部下七千人臨陣叛變，嚴重破壞了徐達的圍城計劃。常州守軍在鄭僉院叛軍的引導下，直搗徐達設在城南的大本營，幸虧徐達遇險不驚，率軍奮起抵御，加上常遇春、廖永安、胡大海等將領聞訊后的火速支援，才解了大本營之危。隨著常州城內的糧草的日益減少，張士誠的部下士氣也日漸低落。至正十七年三月，徐達所部終于占領了常州城。此役后不久，徐達因功由“江南等處行樞密院同僉”升任“僉院”。
同年三月十五日，在占領常州后，徐達又乘勝奪取了位于長江出海口處的馬馱沙（今江蘇靖江市），成功地將鎮江、常州、馬馱沙三處聯結起來，為吳國公朱元璋的政權中心應天府在東部構筑了一個有力的保護屏障。
（二）戰寧國，破池州
至正十七年（1357年）四月中旬，徐達奉吳國公朱元璋之命率兵攻打元軍盤踞的寧國路。駐守宣城的元長槍元帥謝國璽棄城出逃，但守臣別不花、楊仲英等率部閉城拒戰，于是徐達下令圍城。剛剛部署完畢，就有一支元兵趕來支援宣城，徐達發兵大敗敵軍，斬殺無數，余者四散逃跑。
可是，初戰告捷的徐達在隨后攻打宣城的戰斗中，卻遇到了意想不到的阻力。原來，宣城城市雖小，城墻卻堅固異常，加之城內守軍從城墻上發射和拋擲大量箭矢和石塊等反擊，使徐達幾次攻城，都沒有得手，部下死傷慘重，驍將常遇春也在交戰中身中流矢負傷。吳國公朱元璋得報后，立即親自統帥大軍前往增援，并下令制造“飛車”，在飛車前編竹為屏，以遮擋矢石。準備妥當后，朱元璋命令徐達等兵分數道，同時發起猛攻，城中元軍漸漸力不能支。至正十七年四月二十三日，孤軍奮戰的楊仲英等被迫開城投降。宣城告破后，寧國路所屬的太平、旌德、南陵、涇縣等也相繼歸入吳國公朱元璋的掌握之中。
至正十七年七月，徐達自應天率兵攻略宜興，奪取了常熟，降服了大批張士誠的士兵。徐達兵克常熟后，距離張士誠的統治中心平江（今江蘇蘇州市）已經不到一百里，因此平江大震。
至正十八年正月，吳國公朱元璋親征浙江婺州（今浙江金華一帶），徐達奉命留守應天。二月，朱元璋返回應天，即派徐達水陸并進，西征陳友諒據守的皖城（今安徽潛山縣北），并順勢占領池州（今安徽貴池市），大敗陳友諒增援池州的部隊。至正二十年（1360年）五月，陳友諒派重兵進攻池州，來勢極為兇猛。而徐達早已遵照朱元璋的指示做好了迎戰準備，守城的士兵在城上擊鼓吶喊，而早已埋伏在九華山上的伏兵也乘勢殺出，前后夾擊，大敗陳友諒兵，殲敵一萬余人，生擒三千人。然而，在大敗陳兵后，徐達和常遇春卻在如何處置三千名戰俘的問題上產生了嚴重的分歧。常遇春主張殺死全部戰俘，而徐達堅決反對，并說：“現在爭奪天下的戰爭剛剛開始，我們絕不能濫殺戰俘而斷絕了他們歸附我們的希望。”由于二人爭執不下，只好派使者請吳國公朱元璋來裁決。正如徐達所預料的一樣，朱元璋也不同意殺死戰俘。但是，在使者回到池州前，常遇春還是不顧徐達的勸阻，在一天夜里擅自下令將三千名戰俘坑殺掉十分之九。此事傳到朱元璋耳邊，朱元璋對常遇春非常不滿，命令徐達將剩下的三百名戰俘全部釋放，并對自己委派常遇春去池州與徐達共掌兵權的決定后悔不已，決定引以為戒，對身邊的人說，日后凡有征戰，只要徐達出馬，就命他一人獨掌兵權，統帥諸將。
（三）收復太平，升任相國
至正二十年閏五月，陳友諒挾持徒有虛位的農民軍領袖徐壽輝，統兵攻陷了朱元璋占據的太平城。隨后，他又弒殺徐壽輝，徹底掌握了蘄黃紅巾軍的領導權，并且暗中派人約張士誠合力攻打應天府。吳國公朱元璋知道如果陳、張二人聯手，自己的處境將會極其不利，于是決定在兩股敵軍聯手之前，主動出擊，變被動為主動。主意一定，便派遣陳友諒的故舊持信前往陳軍中，謊稱愿意為內應，引誘陳友諒迅速來攻應天。在得知陳友諒中計后，朱元璋立即調兵遣將，布下重重陷阱，只等陳友諒上鉤。
按照朱元璋的部署，徐達統兵駐扎在應天府城南門外，其他將領也各自領兵分據其他水陸要塞。十日，陳友諒率大軍乘船而至，發現中計后，便屯兵龍灣，與朱元璋對峙。徐達等統領水陸官兵奮勇夾擊，慌亂之中，陳友諒率領部分將士倉皇逃往安慶。徐達奉命追擊陳友諒，并在采石擊潰了陳友諒麾下素以能征善戰著稱的皂旗軍，陳友諒被迫收集殘兵敗將，放棄太平城，落荒而逃。徐達乘勢收復太平。
至正二十一年八月，朱元璋打著“吊民伐罪，納順招降”的旗號，率領徐達、常遇春等大將溯江而上，興師大舉討伐陳友諒。大軍所到之處，所向披靡，連克安慶、江州（今江西九江市）、洪都（今江西南昌市）等地。徐達也因在這些戰斗中功勞巨大而于至正二十一年升任為“江南等處行中書省右丞”。
經過幾年的艱苦努力，吳國公朱元璋不僅在應天站穩了腳跟，而且實力大為增強，形成了與張士誠、陳友諒三強并存的局面。在認真分析形勢后，朱元璋決定先除掉陳友諒，后消滅張士誠。
至正二十三年（1363年）四月，陳友諒再次興兵順江而下，直入江西，建造高數丈的巨艦，糾集號稱六十萬人的大軍，傾巢而出，進圍洪都。朱元璋守將朱文正、鄧愈、趙德勝、薛顯率領全城將士殊死搏戰，堅守八十五天，陳友諒軍仍未能攻破城池。南昌守軍浴血奮戰，為朱元璋從容調兵遣將，準備與陳友諒決戰贏得了寶貴的時間。
七月初六，徐達遵照朱元璋的指令，回師救援南昌。朱元璋在龍江（今江蘇南京興中門外）誓師，親率大軍二十萬進擊陳友諒。陳友諒聽說朱元璋親率大軍到來，遂解南昌之圍，東出鄱陽湖返戰。這是一場關系到雙方生死存亡的大決戰，史稱“鄱陽湖之戰”。徐達作為主攻部隊，率軍先行，首先與陳友諒相遇于康郎山（今江西南昌康山），兩軍依湖對陣。陳友諒軍人多勢眾，艦船高大，氣勢洶洶。徐達毫無懼色，親率諸將冒死闖陣，其部下將士大受鼓舞，無不以一當十，奮勇沖殺。徐達一舉擊敗陳友諒前鋒，斬殺一千五百余人，繳獲巨艦一艘，初戰告捷。接著俞通海等乘風發射火炮，焚毀敵船二十余艘，燒死、溺死很多敵軍。徐達在敵陣中奮力拼殺，連續酣戰。大火從敵船上燒到徐達的戰船上，他一面指揮士兵撲火，一面繼續與陳軍格斗，越戰越勇，并指揮戰船在敵陣中節節推進。雙方在康郎山鏖戰整整一天，湖水被血染成了紅色，天空也被炮火硝煙遮蔽得暗淡昏黑。朱元璋軍在徐達等勇將的率領下，殊死搏戰，擊退陳友諒的進攻。此戰，徐達首挫敵鋒，壯大全軍聲威，為朱元璋取得決戰勝利奠定了基礎。當天晚上，朱元璋為防止東線張士誠利用鄱陽湖大戰乘機入寇，命令徐達撤出戰斗，回守應天。徐達走后，朱元璋指揮將帥士卒繼續與陳友諒在鄱陽湖上血戰，終于擊斃陳友諒，全殲陳軍主力，取得鄱陽湖大戰的勝利。
徐達回到應天后，嚴格訓練部隊，加強東線守備力量。緝查奸細，修繕城池，張士誠無縫可鉆，未敢貿然進犯。后來朱元璋稱贊徐達說：“我讓徐達回守應天最為放心，無論遇到什么問題，他都能妥善處理。”可見朱元璋對徐達多么信任。
鄱陽湖大戰后，朱元璋還師應天。徐達等率軍攻克廬州，不久，奉命再返湖廣前線。徐達先后率兵攻取江陵（今湖北荊州）、夷陵（今湖北宜昌）、湘潭州（今湖南湘潭）、辰州（今湖南沅陵）、衡州（今湖南衡陽）、寶慶（今湖南邵陽）、靖州（今湖南靖縣）等地，徹底肅清陳友諒殘余勢力，占領湖湘地區。徐達在消滅陳友諒割據集團的戰役中，身經數十戰，建立了赫赫戰功，為表彰徐達的功績，朱元璋在至正二十四年正月稱吳王后，任命徐達為左相國，地位在眾將之上。
時至元至正二十五年秋，江淮流域的反元斗爭形勢發生了顯著的變化。吳王朱元璋在鏟除了陳友諒之后，已成為當時實力較為雄厚的一支力量，唯一可與之抗衡的就剩下了以平江為據點的張士誠部。
至正二十五年（1365年）十月，吳王朱元璋因張士誠屢犯其領土，決定興兵討伐。十四日，徐達等奉命率馬步舟師水陸并進，攻取淮東、泰州等地。大軍渡過長江，一舉攻克泰州海安壩（今江蘇海安），進圍泰州。經月余血戰，終于攻克泰州，擒守將嚴再興等五千余人。之后，徐達又攻下通州、興化、濠州等地。徐達在這些戰斗中，師出迅捷，變化無窮，表現出卓越的軍事指揮才能。
（四）攻取平江，受封國公
徐達統兵削平淮南地區，不僅達到了吳王朱元璋剪除張士誠肘翼的預期目標，而且進一步壯大了吳王政權的聲威，為吳王朱元璋隨后派兵消滅張士誠創造了良好的條件。至正二十六年八月初二，吳王朱元璋任命中書左相國徐達為大將軍，平章常遇春為副將軍，率軍二十萬討伐張士誠。徐達巧用反間計，使張士誠的老巢平江完全陷入孤立。在輕取湖州（今浙江湖州市）后，徐達乘勝揮師向平江進發。為了牽制張士誠的兵力，吳王朱元璋在至正二十六年九月特地派遣部將朱文忠率兵進攻杭州，支援徐達。同年十一月二十五日，徐達從太湖西側出兵平江城南，放火焚燒了張士誠停泊在湖中的一千余艘戰船及大量物資。隨后，率水陸大軍圍攻平江城。
為了截斷平江城與外界的聯系，封鎖其糧餉物資供應線等，徐達對圍城任務進行了周密的安排。但是，由于平江城堅固異常，張士誠親自督守等原因，徐達圍攻平江之初，成效并不顯著。為了進一步孤立平江城守敵，打擊張士誠的士氣，徐達又分兵攻取了平江附近的太倉等地，張士誠部下駐守崇明（今上海崇明縣）、嘉定（今上海嘉定區）、松江（今上海松江區）等地的守臣也紛紛歸降。就在此時，駐守無錫的張士誠麾下將軍莫天祐派出的聯系無錫與平江的奸細被徐達抓獲。徐達不但沒有把他當做奸細關起來或處以死刑，反而親自幫他解開了繩索，和他推心置腹地交談起來。徐達的誠意終于收到了效果，這名使者答應真心降服。徐達讓他繼續充當莫天祐和張士誠之間的信使，進一步掌握了張士誠的兵力虛實，從而也使得圍攻平江城的計劃更加完備。元至正二十七年八月，在徐達兵圍平江城長達九個月后，張士誠與外界的一切聯系幾乎全被切斷，內無糧草，外無援兵，幾次突圍又都慘遭失敗，已經到了山窮水盡的地步。而張士誠對徐達的勸降又心懷狐疑，不肯俯首就擒，徐達于是決定對平江城發起總攻。
九月初八，徐達親自督率將士攻克葑門，同時常遇春也率部攻破了閶門，直逼平江內城之下。張士誠坐鎮軍門，派遣樞密唐杰登城指揮戰斗，唐杰深知不是徐達的對手，平江城勢必不保，率先舉兵投降，其他將士見狀也相繼投降。至傍晚時分，徐達部下各路將士已成功地突破了敵軍的防守，進入平江城內。張士誠兀自率兵巷戰，但其手下將士已無斗志，紛紛投降。張士誠見大勢已去，縱火焚死其妻兒，自己上吊自殺，被其部將解救，徐達將其押送應天。破城之日，徐達嚴格約束部下，立下軍令：“掠民財者死，毀民居者死，離營二十里者死！”率軍入城，紀律嚴明，秋毫無犯，很受百姓的歡迎。就在平江城破、張士誠被俘后，原張士誠部下驍將、駐守無錫的莫天祐于元至正二十七年九月十四日率部投降。同年九月二十八日，徐達因功勛卓著封信國公，是此次封賞的最高爵位。