案例7　糖化血紅蛋白異常偏低的元兇

一、案例說明

患者，男，22歲。半年前無明顯誘因出現皮膚鞏膜黃染，無其他不適。半年來黃染癥狀持續加重，當地醫院就診后考慮“黃疸”，并建議至我院就診。磁共振提示膽囊多發結石，脾臟輕度腫大（磁共振檢查見圖1-6），故門診以“膽總管結石”收住院。

入院后查體：鞏膜黃染，其余無特殊。否認有既往病史、家族遺傳病史。實驗室檢查：總膽紅素85.8mmol/L（參考范圍：≤26.0mmol/L）、直接膽紅素12.4mmol/L（參考范圍：1.7～6.8mmol/L）、間接膽紅素73.4mmol/L（參考范圍：1.7～14.0mmol/L），HbA1c 2.0%（參考范圍：4.0%～6.0%，日本TOSOH公司HLC-723 G8高壓液相色譜法），空腹血糖3.55mmol/L（參考范圍：3.89～6.11mmol/L）。

臨床上，“膽石癥”所致的黃疸多為中、重度黃疸，且以直接膽紅素升高為主，這與該患者實際情況不符。雖然同一時期該患者空腹血糖和HbAlc均低，但考慮這是由于樣本采樣和檢測時間相距過長（達5個小時），血細胞的糖酵解現象導致了血糖的異常偏低（假陰性）。復查結果顯示空腹血糖為5.9mmol/L，多次餐后血糖水平在6.1～8.1mmol/L之間，故血糖水平應是正常的。然而，復查后的HbA1c仍為2.0%，高效液相色譜圖顯示該患者LA1c%高于SA1c%（與正常人剛好相反，HPLC對于洗脫過程中的組分，出峰時間依次是A1a、A1b、F、LA1c、SA1c和A0峰），提示存在大量不穩定的血紅蛋白（圖1-7，左側為正常人的血紅蛋白液相色譜圖，右側為患者的糖化血紅蛋白高效液相色譜圖）。如前所述，HbA1c水平主要由血液中的葡萄糖水平和紅細胞平均壽命決定，結合其他相關檢查結果（表1-7），AST、ALT等肝酶水平正常，可以排除肝細胞性黃疸，血常規提示輕度貧血，尿膽原陽性、尿膽紅素陰性，這些均提示該患者極大可能性存在溶血性貧血及由此引發的黃疸。

二、案例分析

經血液科會診后，補充相關檢查：直接抗人球蛋白實驗（Coomb’s試驗）未見異常，網織紅細胞百分率12.8%（參考范圍：0.5%～1.8%）、網織紅細胞計數0.480×1012/L（參考范圍：0.024×1012/L～0.084×1012/L）。這些結果提示骨髓增生旺盛，排除巨幼細胞性貧血，并考慮溶血性黃疸，該患者遂轉至血液科就診。血液科行骨髓穿刺活檢，并完善溶血性貧血九項等檢查。骨髓穿刺活檢結果顯示：粒、紅、巨三系細胞增生，紅系增生明顯活躍。溶血性貧血9項檢查結果（表1-8）顯示：高鐵血紅蛋白還原實驗為55%（參考范圍：＞75%），G6PD熒光斑點試驗顯示無熒光，提示G6PD嚴重缺乏，變性珠蛋白小體30%（參考范圍：＜30%）。故該患者診斷明確：G6PD缺乏癥導致的溶血性貧血，由于不穩定性血紅蛋白形成過多，導致HbA1c水平降低。該結論也完美地解釋了本案例中的兩個要點：以間接膽紅素升高為主的黃疸和低水平HbA1c。

三、評價

（1）葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏癥俗稱蠶豆病，是一種由于G6PD基因突變導致G6PD缺乏為特征的X染色體遺傳性疾病，是最為常見的酶缺陷病之一。當G6PD缺乏時，紅細胞無法提供還原性谷胱甘肽足夠的還原型輔酶Ⅱ（還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，NADPH），導致其生成減少，紅細胞無法抵抗氧化損傷而遭受破壞，形成慢性的溶血性疾病。大多數G6PD缺乏癥患者是無癥狀的，當患者接觸某些氧化性的物質時，如氧化性藥物、感染、攝食蠶豆等均會產生紅細胞損傷，導致急性溶血，出現貧血、疲勞、腰背酸痛、黃疸、脾大、血紅蛋白尿等臨床癥狀。

（2）糖化血紅蛋白（HbA1c）能反映近2～3個月的平均血糖水平，任何影響紅細胞壽命的因素均會導致HbA1c測定結果的異常偏低，如溶血、異常血紅蛋白病、輸血、急性失血、藥物影響、慢性肝臟疾病等。G6PD的缺乏會導致紅細胞氧化應激增加，導致紅細胞壽命縮短，從而使HbA1c測定結果與患者血糖水平出現不匹配的現象，對患者血糖水平的控制以及糖尿病病情的判斷產生誤導。

（3）目前，G6PD缺陷的篩查，尚未在各地區普及。據報道，至少有20%的G6PD缺陷女性存在漏檢的現象。漏檢人群中的糖尿病患者，其HbA1c結果則存在一定偏差。亦有研究表明，G6PD缺乏會導致相應的氧化應激水平增強，從而加重糖尿病及其并發癥的發生與發展，是糖尿病及其并發癥的危險因素之一。故校正G6PD缺乏對糖化血紅蛋白檢測的影響，為臨床提供準確可靠的信息至關重要。

（4）果糖胺是血漿中的蛋白質與葡萄糖發生反應形成的高分子化合物，常作為臨床上常見的評估患者較短時間內血糖濃度變化的指標。其反映了患者過去2～3周血糖濃度的平均水平。由于果糖胺為葡萄糖與血漿中蛋白質結合的產物，與紅細胞并無聯系，故當存在紅細胞壽命縮短現象時，果糖胺比HbA1c更可靠。因此，當患者患有G6PD缺乏癥時，果糖胺可作為HbA1c良好的替代指標。當然，果糖胺也存在一定的限制性，當患者存在低蛋白血癥現象時，由于血漿中白蛋白含量較低，無法與葡萄糖完全結合，果糖胺的測量結果將出現異常偏低。

G6PD缺乏與HbA1c檢測結果異常偏低呈正相關，因此果糖胺可作為HbA1c完美的替代品，用于監測患者某段時間內平均血糖濃度的變化與控制水平。事實上，空腹血糖濃度、餐后血糖濃度、血清胰島素水平、HbA1c、果糖胺等任一臨床常用的糖尿病診斷指標，均無法全面的評估患者血糖控制水平，以及評估其發生并發癥的風險，尤其對于存在多種不同疾病的患者。故當臨床對糖尿病患者進行診治時，需全面結合各項指標以及患者的臨床表現，制定針對該患者的個體化綜合診療方案。

（高國生　樓柯宏　編，

顧大勇　審）