第一章　抗菌藥物與感染性疾病藥學(xué)監(jiān)護(hù)概述

第一節(jié)　抗菌藥物藥學(xué)監(jiān)護(hù)概述

一、抗菌藥物概述

抗感染藥物是治療微生物及寄生蟲(chóng)感染的最主要的藥物，根據(jù)病原體不同可分為抗病毒藥、抗細(xì)菌藥、抗真菌藥及抗寄生蟲(chóng)藥等。其中，抗細(xì)菌藥和抗真菌藥通常并稱(chēng)為抗菌藥物。1929年Fleming在《英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了其在真菌培養(yǎng)濾液中提取的青霉素，此后抗菌藥物的發(fā)展進(jìn)入突飛猛進(jìn)的嶄新時(shí)期?？咕幬锓N類(lèi)繁多，選擇難度和涉及的專(zhuān)業(yè)范圍較大，臨床應(yīng)用時(shí)需結(jié)合藥物的藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)特征及患者特征進(jìn)行個(gè)體化選擇。

（一）抗菌藥物的作用原理

依據(jù)抗菌藥物對(duì)細(xì)菌作用方式和靶點(diǎn)的不同，經(jīng)典的抗菌藥物可分為影響細(xì)菌細(xì)胞壁合成藥物（如β-內(nèi)酰胺類(lèi)和糖肽類(lèi)）、損傷細(xì)菌細(xì)胞膜藥物（如達(dá)托霉素和兩性霉素B）、影響細(xì)菌蛋白質(zhì)合成藥物（如大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)和氨基糖苷類(lèi)）、抑制細(xì)菌核酸合成藥物（如喹諾酮類(lèi)和利福霉素）和抑制細(xì)菌葉酸代謝藥物（磺胺類(lèi)）等。隨著對(duì)抗菌藥物作用機(jī)制和細(xì)菌耐藥機(jī)制研究的深入，人們認(rèn)識(shí)到細(xì)菌在遭受抗菌藥物帶來(lái)的環(huán)境變化時(shí)，除具有特殊的應(yīng)對(duì)機(jī)制（靶標(biāo)特異性）外，更多的是調(diào)動(dòng)生命體的整個(gè)蛋白網(wǎng)絡(luò)來(lái)應(yīng)對(duì)外界的刺激和壓力。這種蛋白網(wǎng)絡(luò)的變化或?qū)е录?xì)菌死亡，或提高細(xì)菌抵御抗菌藥物壓力繼而導(dǎo)致細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性。

（二）抗菌藥物的藥動(dòng)學(xué)特征

在細(xì)菌耐藥迅速變遷、新抗菌藥物研發(fā)滯后的情況下，抗菌藥物的藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）理論對(duì)指導(dǎo)臨床抗菌藥物合理應(yīng)用的重要性得到關(guān)注。因此，對(duì)抗菌藥物的藥動(dòng)學(xué)特征的了解尤為重要。

1.抗菌藥物的吸收

非靜脈途徑給藥后進(jìn)入血液循環(huán)的過(guò)程中，影響藥物吸收的因素包括藥物的解離度和脂溶性、胃排空時(shí)間、腸蠕動(dòng)功能、血流量及首過(guò)效應(yīng)等，這些因素影響抗菌藥物的吸收速度和吸收程度。氨基糖苷類(lèi)、糖肽類(lèi)、替加環(huán)素、達(dá)托霉素等口服基本不吸收，氯唑西林、頭孢呋辛酯、頭孢克肟、克拉霉素、伊曲康唑等口服吸收率約為50%，頭孢克洛、阿莫西林、左氧氟沙星、莫西沙星、甲硝唑、利奈唑胺、氟康唑、伏立康唑、利福平、異煙肼等口服后生物利用度可達(dá)80%以上。當(dāng)與質(zhì)子泵抑制劑合用時(shí)，需關(guān)注胃液pH的改變對(duì)抗菌藥物的影響，如泊沙康唑混懸液與質(zhì)子泵抑制劑合用時(shí)吸收利用率下降。食物也會(huì)影響藥物的吸收，如伊曲康唑膠囊在餐后立即服用吸收利用率較高，而伊曲康唑口服液則不應(yīng)與食物同服。

2.抗菌藥物的分布

吸收后的抗菌藥物隨著血流分布到各組織和器官中，不同的抗菌藥物由于分子結(jié)構(gòu)、與蛋白質(zhì)的親和力不同等因素，在組織中的分布情況不盡相同。由于血腦屏障的存在，大部分抗菌藥物在腦脊液內(nèi)的濃度較低。存在顱內(nèi)感染時(shí)，部分抗菌藥物能較好地透過(guò)血腦屏障達(dá)到治療濃度，如頭孢曲松、萬(wàn)古霉素、利奈唑胺、氟胞嘧啶、氟康唑、伏立康唑、異煙肼、吡嗪酰胺、利福平。血供較少的組織如骨關(guān)節(jié)或骨髓感染需選擇骨濃度較高的抗菌藥物，如克林霉素、利福平、第一代頭孢菌素類(lèi)、磺胺類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)、四環(huán)素類(lèi)等。

3.抗菌藥物的代謝

部分抗菌藥物進(jìn)入體內(nèi)通過(guò)各種途徑進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化、失活，其中最主要的途徑是肝細(xì)胞的細(xì)胞色素P450。貝達(dá)喹啉、伊曲康唑、大部分抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物是CYP3A4底物，伏立康唑是CYP2C9、2C19、3A4底物，異煙肼是CYP2E1底物。上述抗菌藥物與細(xì)胞色素P450抑制劑或誘導(dǎo)劑合用時(shí)，或細(xì)胞色素P450基因多態(tài)性都可能影響抗菌藥物的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。

4.抗菌藥物的排泄

大部分藥物經(jīng)腎臟或膽汁排出體外，如青霉素類(lèi)、大部分頭孢菌素類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)等主要經(jīng)腎臟排泄，頭孢曲松、頭孢哌酮、四環(huán)素類(lèi)、伏立康唑、利福平等主要經(jīng)膽汁-糞便排泄。

（三）細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的耐藥性

經(jīng)典的細(xì)菌耐藥機(jī)制包括抗菌藥物選擇壓力理論、抗菌藥物作用靶標(biāo)的改變致使親和力降低及細(xì)菌產(chǎn)生特異性的酶破壞抗菌藥物。長(zhǎng)期以來(lái)抗菌藥物被廣泛用于人、牲畜的抗感染治療，大量殘留的抗菌藥物隨著工業(yè)和醫(yī)療途徑流入環(huán)境，導(dǎo)致耐藥菌泛濫和傳播，最后造成患者抗感染治療失敗的宏觀間因果關(guān)聯(lián)雖已被人們接受，但是這種聯(lián)系已經(jīng)無(wú)法用經(jīng)典的細(xì)菌耐藥機(jī)制解釋。近些年來(lái)，有關(guān)細(xì)菌耐藥機(jī)制的研究成果不斷豐富，主要分為以下幾種：

1.特異性靶標(biāo)的突變

從遺傳角度可以將細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的耐藥性分為可遺傳和不可遺傳2種?？蛇z傳的耐藥菌包括組成型和誘導(dǎo)型，其耐藥機(jī)制往往直接與抗菌藥物及其作用靶位有關(guān)，這些傳統(tǒng)的細(xì)菌耐藥機(jī)制包括：①細(xì)菌細(xì)胞膜上孔蛋白的改變阻止藥物進(jìn)入胞內(nèi)；②外排泵蛋白對(duì)已經(jīng)進(jìn)入胞內(nèi)藥物的排出作用；③鈍化（修飾或水解）酶對(duì)抗菌藥物的滅活；④抗菌藥物作用靶標(biāo)的改變阻止藥物的結(jié)合；⑤改變藥物作用靶標(biāo)的代謝途徑等。在高劑量抗菌藥物選擇壓力下，細(xì)菌因誘導(dǎo)突變對(duì)抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性而從敏感菌群體中被選擇出來(lái)；同樣，細(xì)菌在接觸低劑量抗菌藥物后，也會(huì)使部分敏感菌發(fā)生隨機(jī)的自發(fā)突變而成為耐藥菌。越來(lái)越多的研究顯示，即使極低劑量的抗菌藥物也能夠有效地富集高度耐藥的細(xì)菌，即抗菌藥物可以作為誘變劑致使高突變細(xì)菌接觸后發(fā)生某些基因突變，造成對(duì)藥物的耐受性。

2.蛋白網(wǎng)絡(luò)的變化

所謂不可遺傳的耐藥，即由“環(huán)境”引起（環(huán)境依賴(lài)型）的對(duì)抗菌藥物產(chǎn)生“非遺傳”性的耐藥菌，通常稱(chēng)為“持留菌（persisters）”，即非傳統(tǒng)意義上的“抗性（resistance）”而是“持留性（persistence）”，但無(wú)論是抗性還是持留性，其對(duì)抗菌藥物都表現(xiàn)出一定程度的耐受性（tolerance），宏觀上都表現(xiàn)為耐藥性。持留菌是目前臨床上細(xì)菌感染治療失敗的主要原因。首先，細(xì)菌為了適應(yīng)不同環(huán)境，會(huì)選擇性地表達(dá)或抑制某些基因。例如由SOS介導(dǎo)的遺傳網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)是導(dǎo)致細(xì)菌在抗菌藥物壓力下適應(yīng)性生存的主要策略。SOS反應(yīng)作為一種可誘導(dǎo)的DNA修復(fù)和損傷耐受體系，是細(xì)菌對(duì)DNA損傷的應(yīng)激反應(yīng)。RecA阻遏蛋白和LexA誘導(dǎo)蛋白在調(diào)節(jié)SOS中起主要作用。SOS系統(tǒng)至少編碼40個(gè)以上的蛋白，用于DNA保護(hù)、修復(fù)、復(fù)制、致突變及代謝。其次，微生物能感知環(huán)境脅迫信號(hào)，通過(guò)觸發(fā)嚴(yán)緊反應(yīng)（stringent response）對(duì)生長(zhǎng)速率進(jìn)行調(diào)節(jié)。例如當(dāng)營(yíng)養(yǎng)缺乏時(shí)，ppGpp調(diào)節(jié)引起嚴(yán)緊反應(yīng)，細(xì)胞停止大部分代謝活動(dòng)，僅保留維持生存必需的代謝活動(dòng)，RNA含量下降，使細(xì)胞能在不利環(huán)境中生存。高度磷酸化的鳥(niǎo)苷四/五磷酸（ppGpp/pppGpp）作為信號(hào)分子對(duì)微生物的生理功能具有廣泛的調(diào)節(jié)作用，ppGpp介導(dǎo)的全局性調(diào)控對(duì)逆境生存起到重要作用。再者，營(yíng)養(yǎng)饑餓能夠引起細(xì)菌對(duì)抗菌藥物產(chǎn)生耐受性，其主要機(jī)制是由于環(huán)境缺乏營(yíng)養(yǎng)而介導(dǎo)細(xì)菌生長(zhǎng)停滯，從而導(dǎo)致抗菌藥物作用靶位的鈍化。

（四）抗菌藥物的不良反應(yīng)

任何一種藥物都存在不良反應(yīng)，抗菌藥物也不例外。抗菌藥物在控制感染治療時(shí)顯示的強(qiáng)大作用容易使醫(yī)務(wù)人員在臨床工作中忽視其可能帶來(lái)的不良后果?？咕幬锏牟涣挤磻?yīng)范圍廣，包括毒性反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、二重感染、“三致”作用（致畸、致癌、致突變）等。常見(jiàn)不良反應(yīng)以毒性反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、二重感染為主。其中，常見(jiàn)的毒性反應(yīng)有：

1.腎毒性

腎臟是多數(shù)抗菌藥物的排泄器官，藥物在腎臟中的濃度往往高于血藥濃度，因此臨床中可觀察到不同程度的腎損害。頭孢菌素類(lèi)的腎毒性主要表現(xiàn)為血尿、蛋白尿、管型尿和腎功能不全，急性腎損傷可繼發(fā)于過(guò)敏性間質(zhì)性腎炎和急性腎小管壞死，往往呈非少尿型。氨基糖苷類(lèi)在腎皮質(zhì)內(nèi)濃度可達(dá)血漿內(nèi)的10倍以上，并與腎小管上皮細(xì)胞膜結(jié)合，引起膜磷脂代謝障礙，誘發(fā)急性腎小管壞死?；前奉?lèi)在尿中易形成結(jié)晶導(dǎo)致梗阻性急性腎損傷。兩性霉素B的腎毒性與引起腎小球血管收縮及對(duì)腎小管內(nèi)皮細(xì)胞膜的直接作用有關(guān)。

2.肝毒性

肝臟是多數(shù)藥物代謝和部分藥物排泄的器官，藥物及其代謝產(chǎn)物可導(dǎo)致不同類(lèi)型的肝損傷。抗結(jié)核藥是引起肝損傷報(bào)道最多的抗菌藥物。在一線抗結(jié)核藥中異煙肼最容易引起肝損傷，吡嗪酰胺的肝毒性最強(qiáng)。替加環(huán)素可引起肝功能障礙、膽汁淤積性肝損傷。唑類(lèi)抗真菌藥引起的多為氨基轉(zhuǎn)移酶升高的肝細(xì)胞型肝損傷。

3.耳毒性

第Ⅷ對(duì)腦神經(jīng)和內(nèi)耳毒性是氨基糖苷類(lèi)最主要的毒性反應(yīng)之一，其他引起耳毒性的抗菌藥物還有萬(wàn)古霉素和多黏菌素。由于內(nèi)耳中的藥物濃度較血中高，耳蝸毒性可能導(dǎo)致患者永久性耳聾和平衡失調(diào)。

4.神經(jīng)毒性

氟喹諾酮類(lèi)可使中樞神經(jīng)興奮性增高甚至誘發(fā)癲癇。亞胺培南/西司他丁在腦組織中的藥物濃度較其他碳青霉烯類(lèi)高，更易阻止γ-氨基丁酸與受體結(jié)合導(dǎo)致癲癇發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。異煙肼、乙胺丁醇、利奈唑胺可通過(guò)導(dǎo)致維生素B₆缺乏、直接刺激末梢神經(jīng)等引起周?chē)窠?jīng)炎。乙胺丁醇、伏立康唑可通過(guò)導(dǎo)致鋅缺乏、視神經(jīng)乳頭水腫等引起視力下降、視野改變、色覺(jué)異常。

5.光敏性

含氟的抗菌藥物如左氧氟沙星、伏立康唑等具有光敏性，長(zhǎng)期使用可導(dǎo)致患者的膚色加深，可能與皮膚癌的發(fā)生有關(guān)。其他不含氟的抗菌藥物如多黏菌素也會(huì)導(dǎo)致患者的膚色加深。

6.血液系統(tǒng)毒性

抗菌藥物可抑制骨髓造血功能，也可直接作用于外周血細(xì)胞使血細(xì)胞減少?；前奉?lèi)、氟胞嘧啶、β-內(nèi)酰胺類(lèi)可通過(guò)抑制骨髓造血功能導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少、再生障礙性貧血，利奈唑胺可通過(guò)抑制成熟巨核細(xì)胞釋放血小板導(dǎo)致血小板減少。

7.心臟毒性

雖然抗菌藥物造成心臟毒性并不常見(jiàn)，但造成的不良后果足以引起臨床工作者的警惕。喹諾酮類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、三唑類(lèi)抗真菌藥可造成Q-T間期延長(zhǎng)。

二、抗菌藥物藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)的基本概念及影響因素

（一）抗菌藥物藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)的基本概念

抗菌藥物藥動(dòng)學(xué)（PK）與藥效學(xué)（PD）的某些重要參數(shù)對(duì)于治療方案的優(yōu)化有非常重要的作用?？咕幬锏乃巹?dòng)學(xué)參數(shù)主要用于描述抗菌藥物在體內(nèi)的吸收（absorption，A）、分布（distribution，D）、代謝（metabolism，M）、排泄（excretion，E），即ADME隨時(shí)間動(dòng)態(tài)變化的過(guò)程。常用的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)包括以下幾個(gè)：

1.藥峰濃度（peak concentration，C_max）　指給藥后能達(dá)到的最高血藥濃度。

2.達(dá)峰時(shí)間（peak time，t_max）　指給藥后達(dá)到血藥峰濃度所需要的時(shí)間。

3.藥-時(shí)曲線指藥物進(jìn)入人體后其濃度隨時(shí)間變化的動(dòng)態(tài)曲線，該曲線下面積即為藥-時(shí)曲線下面積（area under the concentration-time curve，AUC）。

4.生物利用度（bioavailability，F）　指藥物吸收進(jìn)入血液循環(huán)的程度和速度。一般采用C_max和t_max表示吸收速度，AUC表示吸收程度。

5.半衰期（half life，t_1/2）　指藥物自體內(nèi)吸收、分布、消除一半所需的時(shí)間，有吸收半衰期、消除半衰期等。

6.表觀分布容積（apparent volume of distribution，V_d）　指血藥濃度與給藥劑量或體內(nèi)藥量間的比值，反映藥物分布的廣泛程度或藥物與組織結(jié)合的程度。

7.清除率（clearance，Cl）　常以總體清除率表示，即單位時(shí)間內(nèi)從體內(nèi)消除的藥物表觀分布容積。

抗菌藥物的藥效通常反映在對(duì)病原體的殺滅或抑制作用上。常用的主要藥效學(xué)參數(shù)包括以下幾個(gè)：

1.最低抑菌濃度（minimum inhibitory concentration, MIC）

是指能抑制病原菌生長(zhǎng)所需要的最低抗菌藥物濃度。

2.最低殺菌濃度（minimum bactericidal concentration, MBC）

是指能殺死99.9%的病原菌所需要的最低抗菌藥物濃度。

3.抗生素后效應(yīng)（post-antibiotic effect, PAE）

是指抗菌藥物與細(xì)菌短暫接觸后，細(xì)菌受到非致死性損傷，當(dāng)藥物清除后，細(xì)菌恢復(fù)生長(zhǎng)仍然持續(xù)受到抑制的效應(yīng)。

4.劑量依賴(lài)性敏感（susceptible-dose dependent, SDD）

在藥敏試驗(yàn)中，當(dāng)菌株的藥敏試驗(yàn)結(jié)果位于SDD區(qū)間時(shí)，意味著該菌株的抗菌藥物治療成功率取決于藥物劑量。SDD的臨床意義在于若致病菌屬于SDD，在基于患者病理生理學(xué)特點(diǎn)的前提下，盡可能地給予最大允許劑量，以保證達(dá)到最高的達(dá)標(biāo)概率。

（二）抗菌藥物的殺菌活性分類(lèi)及藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)評(píng)價(jià)參數(shù)

抗菌藥物的體內(nèi)殺菌活性可以分為以下3類(lèi)：

1.濃度依賴(lài)型

即藥物濃度越高，殺菌活性越強(qiáng)。此類(lèi)藥物常具有較長(zhǎng)的抗生素后效應(yīng)（PAE），如氨基糖苷類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)、兩性霉素B、達(dá)托霉素等。評(píng)價(jià)此類(lèi)藥物的PK/PD指數(shù)主要有C_max/MIC或AUC_0~24/MIC。

2.時(shí)間依賴(lài)型（短PAE或無(wú)PAE）

藥物濃度在一定范圍內(nèi)與殺菌活性有關(guān)，通常在藥物濃度達(dá)到對(duì)細(xì)菌MIC的4~5倍時(shí)，殺菌速率達(dá)到飽和狀態(tài)，藥物濃度繼續(xù)增高時(shí)，其殺菌活性及速率并無(wú)明顯改變，但殺菌活性與藥物濃度超過(guò)細(xì)菌MIC時(shí)間的長(zhǎng)短有關(guān)，如青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)、碳青霉烯類(lèi)、氨曲南等。評(píng)價(jià)此類(lèi)藥物的PK/PD指數(shù)主要有%T＞MIC，對(duì)于此類(lèi)藥物應(yīng)以提高%T＞MIC來(lái)增加臨床療效。

3.時(shí)間-濃度依賴(lài)型（長(zhǎng)PAE）

該類(lèi)藥物呈現(xiàn)時(shí)間依賴(lài)性的特性，但其殺菌作用呈現(xiàn)持續(xù)效應(yīng)，即有明顯的PAE，如阿奇霉素、克拉霉素、四環(huán)素類(lèi)、萬(wàn)古霉素、利奈唑胺等。評(píng)價(jià)此類(lèi)藥物的PK/PD指數(shù)主要為AUC_0~24/MIC。

抗菌藥物的PK/PD評(píng)價(jià)參數(shù)見(jiàn)圖1-1。常用抗菌藥物的PK/PD評(píng)價(jià)參數(shù)及最佳靶值見(jiàn)表1-1。

（三）抗菌藥物藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)的影響因素

特殊病理生理?xiàng)l件下如膿毒癥患者可以影響抗菌藥物的PK參數(shù)，此時(shí)用藥方案必須加以調(diào)整以獲得最優(yōu)的PK/PD靶值。有關(guān)抗菌藥物PK/PD的影響因素包括如下：

1.表觀分布容積

V_d是一個(gè)假想的容積，它不代表體內(nèi)具體的生理性容積，反映藥物分布的廣泛程度或與組織中大分子的結(jié)合程度。V_d越小，藥物排泄越快，在體內(nèi)存留的時(shí)間越短；反之，V_d越大，藥物排泄越慢，在體內(nèi)存留的時(shí)間越長(zhǎng)。V_d主要決定抗菌藥物的負(fù)荷劑量。

氨基糖苷類(lèi)、β-內(nèi)酰胺類(lèi)、糖肽類(lèi)、利奈唑胺等屬于親水性抗菌藥物，它們不能通過(guò)脂質(zhì)細(xì)胞膜，主要分布于血液與體液系統(tǒng)中，正常情況下其V_d較小，一般為0.2~0.6L/kg。當(dāng)血管內(nèi)的液體向第三間隙轉(zhuǎn)移時(shí)，藥物的V_d增加。親水性抗菌藥物通常主要經(jīng)腎臟清除。氟喹諾酮類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、替加環(huán)素、林可霉素、克林霉素等屬于親脂性抗菌藥物，主要分布于脂肪組織中，可以穿過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。由于人體具有豐富的脂肪組織，親脂性抗菌藥物的V_d較大，一般為0.6~3.6L/kg，其中替加環(huán)素的V_d可高達(dá)7~10L/kg。親脂性抗菌藥物的V_d不受體內(nèi)液體分布的影響，通常主要經(jīng)肝臟清除。

膿毒癥狀態(tài)下，患者的血管內(nèi)皮細(xì)胞受到損傷，出現(xiàn)毛細(xì)血管滲漏綜合征，導(dǎo)致血管內(nèi)的液體大量轉(zhuǎn)移至第三間隙，特別是感染性休克患者。由于患者不得不接受輸液以維持有效的循環(huán)血量，親水性抗菌藥物的V_d顯著增加，此時(shí)需要提高抗菌藥物的負(fù)荷劑量以盡快達(dá)到PK/PD靶值。

2.藥物清除率

藥物清除率越大，所需的藥物總劑量就越大，因此藥物清除率決定抗菌藥物的維持劑量。膿毒癥患者易并發(fā)急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）。一旦出現(xiàn)AKI，患者的肌酐清除率顯著降低，如果藥物主要經(jīng)腎臟清除，常規(guī)劑量給藥會(huì)導(dǎo)致藥物在體內(nèi)蓄積，從而誘發(fā)不良反應(yīng)，此時(shí)需要降低藥物的維持劑量。對(duì)于需要腎臟替代治療（renal replacement therapy，RRT）的AKI患者，藥物的維持劑量取決于非RRT清除率和RRT清除率。非RRT清除率是殘余腎功能對(duì)藥物的清除率與藥物非腎清除率（通常指肝臟對(duì)藥物的清除率）之和；RRT清除率與RRT模式、劑量、稀釋方式、濾膜吸附特性和表面積、藥物篩選系數(shù)有關(guān)。當(dāng)肌酐清除率超過(guò)130ml/min時(shí)，即腎清除率增強(qiáng)（augmented renal clearance，ARC）現(xiàn)象，經(jīng)腎清除的抗菌藥物被過(guò)快清除，血藥濃度迅速降低，從而影響治療效果。當(dāng)ARC發(fā)生時(shí)，應(yīng)當(dāng)增加抗菌藥物劑量以維持有效的血藥濃度和組織濃度。

對(duì)于肝功能障礙患者，如果藥物主要經(jīng)肝臟清除，常規(guī)劑量給藥會(huì)導(dǎo)致藥物在體內(nèi)蓄積，此時(shí)應(yīng)適當(dāng)降低藥物的維持劑量。腎功能障礙患者應(yīng)盡量選擇主要經(jīng)肝臟清除的藥物，此時(shí)無(wú)須調(diào)整劑量。同理，肝功能障礙患者應(yīng)盡量選擇主要經(jīng)腎臟清除的藥物。

3.組織穿透力

特殊病理生理?xiàng)l件下如嚴(yán)重膿毒癥時(shí)，由于組織低灌注，抗菌藥物到達(dá)感染部位的能力下降。研究發(fā)現(xiàn)，感染性休克患者感染部位組織的抗菌藥物濃度較正常情況下低80%~90%，即抗菌藥物在感染部位的組織穿透能力下降，這就解釋了有些患者使用適宜的抗菌藥物和常規(guī)的劑量后抗感染療效仍然欠佳的原因。此時(shí)，不僅要考慮增加藥物劑量，更重要的是要改善組織灌注。

4.血漿蛋白結(jié)合率

抗菌藥物的血漿蛋白結(jié)合率是指其與血漿蛋白（主要是白蛋白和α₁-酸性糖蛋白）的結(jié)合百分比。通常將血漿蛋白結(jié)合率＞70%、30%~70%和＜30%的抗菌藥物分別稱(chēng)為高、中和低血漿蛋白結(jié)合率抗菌藥物。膿毒癥患者易出現(xiàn)低蛋白血癥，導(dǎo)致抗菌藥物與血漿蛋白結(jié)合減少，血漿游離藥物增加，使抗菌藥物更多地分布到血管外組織而增加V_d，同時(shí)Cl隨其血漿游離藥物濃度升高而增加。

高血漿蛋白結(jié)合率抗菌藥物的PK在低蛋白血癥時(shí)發(fā)生顯著變化。中、高血漿蛋白結(jié)合率抗菌藥物如頭孢曲松、氟氯西林、厄他培南、達(dá)托霉素等在低蛋白血癥患者中的V_d可能增加1倍。對(duì)于濃度依賴(lài)性抗菌藥物，V_d增加導(dǎo)致血藥濃度降低，從而降低抗菌藥物的療效；對(duì)于時(shí)間依賴(lài)型β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素，Cl增加會(huì)導(dǎo)致給藥間隔時(shí)間內(nèi)的血藥濃度降低，從而影響其抗感染療效。對(duì)于高血漿蛋白結(jié)合率抗菌藥物，在低蛋白血癥時(shí)應(yīng)適當(dāng)提高抗菌藥物的負(fù)荷劑量和/或給藥頻率。例如頭孢曲松的血漿蛋白結(jié)合率超過(guò)90%，在低蛋白血癥時(shí)V_d增加90%、Cl增加100%，提示藥物的負(fù)荷劑量和維持劑量均需要增加大約1倍才能達(dá)到與維持有效的PK/PD靶值。

（四）藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)指導(dǎo)下抗菌藥物給藥方案優(yōu)化

1.β-內(nèi)酰胺類(lèi)

不同β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物針對(duì)不同感染部位達(dá)到抑菌效果的%T＞MIC往往相似，但對(duì)不同病原體的%T＞MIC卻存在差異。對(duì)于大多數(shù)患者，如果病原菌對(duì)碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物敏感，亞胺培南或美羅培南1g q.8h. 30分鐘靜脈滴注可以達(dá)到足夠的%T＞MIC。對(duì)于重癥患者，美羅培南采用2g負(fù)荷劑量，延長(zhǎng)滴注時(shí)間（3~4小時(shí)）或3~4g 24小時(shí)連續(xù)滴注可以提高臨床治愈率及微生物清除率。

2.氨基糖苷類(lèi)

一旦血藥濃度超過(guò)（8~10）×MIC，應(yīng)優(yōu)化氨基糖苷類(lèi)的藥峰濃度目標(biāo)，且臨床使用療程超過(guò)經(jīng)驗(yàn)性用藥療程，繼續(xù)用藥時(shí)間應(yīng)≤9日。推薦對(duì)于重癥成年患者，妥布霉素的劑量為30mg/（kg·d）、慶大霉素為8mg/（kg·d）。對(duì)于阿米卡星，建議目標(biāo)峰值為60~80mg/L，當(dāng)C_min＜2.5mg/L時(shí)應(yīng)再次給藥；而對(duì)于慶大霉素和妥布霉素，目標(biāo)峰值為30~40mg/L，當(dāng)C_min＜0.5mg/L時(shí)應(yīng)再次給藥。國(guó)內(nèi)相關(guān)研究缺乏，需要結(jié)合患者情況綜合考慮。

3.氟喹諾酮類(lèi)

有學(xué)者對(duì)20例重癥患者使用400mg環(huán)丙沙星的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)患者的AUC_0~24/MIC約為15.36（4.8~108.95），只有33%的患者可以達(dá)到AUC_0~24/MIC＞125，因此建議重癥患者需調(diào)整給藥劑量。

4.多黏菌素

為親水性抗菌藥物，肺部濃度較低。近年研究發(fā)現(xiàn)，霧化吸入多黏菌素在肺泡上皮內(nèi)的濃度明顯升高。結(jié)合多黏菌素的PK特點(diǎn)，有學(xué)者建議多黏菌素E與多黏菌素B應(yīng)給予負(fù)荷劑量，多黏菌素E的給藥間隔需根據(jù)腎功能不全程度及腎臟替代治療情況進(jìn)行調(diào)整，而多黏菌素B在腎功能不全時(shí)無(wú)須調(diào)整。體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)多黏菌素單用易產(chǎn)生耐藥性，聯(lián)合給藥可減少耐藥性的發(fā)生。

5.達(dá)托霉素

對(duì)耐萬(wàn)古霉素治療的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）及耐萬(wàn)古霉素腸球菌（VRE）具有抗菌作用，但可被肺表面活性物質(zhì)滅活，不適用于肺部感染。常用的給藥方案為4~6mg/（kg·d）；而對(duì)于MRSA菌血癥，推薦8~10mg/（kg·d）。

6.利奈唑胺

對(duì)呼吸道的滲透性高于萬(wàn)古霉素，臨床研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于MIC為2~4mg/L的病原菌，利奈唑胺600mg q.12h.給藥方案的AUC_0~24/MIC可達(dá)到50~80，成功清除病原微生物。

7.萬(wàn)古霉素

臨床對(duì)于腎功能正常的成人在應(yīng)用萬(wàn)古霉素治療MRSA感染時(shí)的推薦劑量為15~20mg/kg q.8~12h.，單次劑量不超過(guò)2g。另有臨床研究發(fā)現(xiàn)，萬(wàn)古霉素持續(xù)靜脈滴注與間歇靜脈滴注相比，治療結(jié)果無(wú)明顯差異。

8.替加環(huán)素

為親脂性抗菌藥物，目前其與增加全因死亡率風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系尚未完全闡明，這可能與次優(yōu)劑量的給藥方案導(dǎo)致病情進(jìn)展有關(guān)。有學(xué)者通過(guò)蒙特卡洛模擬發(fā)現(xiàn)，當(dāng)替加環(huán)素的MIC為2mg/L時(shí)，400mg/L負(fù)荷劑量后給予200mg q.12h.的給藥方案可使AUC_0~24/MIC達(dá)17.9。然而，使用高劑量的替加環(huán)素時(shí)，不良反應(yīng)發(fā)生率也會(huì)隨之增加。

9.磷霉素

體外試驗(yàn)證實(shí)單用磷霉素易誘導(dǎo)耐藥性，與其他藥物聯(lián)合具有協(xié)同作用，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中可減輕氨基糖苷類(lèi)和糖肽類(lèi)的腎毒性。對(duì)于耐碳青霉烯類(lèi)肺炎克雷伯菌，磷霉素與多黏菌素E或阿米卡星聯(lián)合的抗菌活性最佳，能明顯抑制耐藥菌的出現(xiàn)。現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)磷霉素對(duì)金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌呈現(xiàn)時(shí)間依賴(lài)性殺菌方式，但對(duì)大腸埃希菌、奇異變形桿菌、肺炎鏈球菌、肺炎克雷伯菌則表現(xiàn)出濃度依賴(lài)性殺菌方式。目前磷霉素的PK/PD參數(shù)尚不完全明確。

三、特殊人群抗菌藥物的使用

（一）肝功能不全患者

肝功能不全是指各種導(dǎo)致肝損傷的因素使肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞及肝組織的正常結(jié)構(gòu)長(zhǎng)期、反復(fù)地遭受破壞，最終嚴(yán)重影響肝臟的各種生理功能，導(dǎo)致肝臟的物質(zhì)代謝、膽汁合成與分泌、解毒及免疫功能障礙。肝功能不全可能影響藥物的吸收、分布、代謝和排泄過(guò)程，進(jìn)而影響藥物的療效，甚至引起不良反應(yīng)。因此，肝功能不全患者用藥時(shí)需謹(jǐn)慎，必要時(shí)需通過(guò)調(diào)整藥物劑量或換用藥物達(dá)到應(yīng)有的療效。

1.肝功能受損時(shí)藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程的變化

健康人經(jīng)胃腸道給藥途徑攝入藥物后，口服藥物在胃腸道吸收進(jìn)入毛細(xì)血管后進(jìn)入肝門(mén)靜脈，此時(shí)藥物濃度較高，進(jìn)入肝臟后代謝滅活，再進(jìn)入血液循環(huán)。經(jīng)過(guò)吸收入血的藥物一般都會(huì)通過(guò)血液循環(huán)被轉(zhuǎn)運(yùn)到身體的不同部位，進(jìn)入不同組織、器官的細(xì)胞間液或細(xì)胞內(nèi)液中，進(jìn)入體內(nèi)的藥物在肝臟中經(jīng)藥物代謝后，最后通過(guò)腎臟和糞便排泄出體外。

相比慢性活動(dòng)性肝炎、原發(fā)性或繼發(fā)性肝癌及肝脾性血吸蟲(chóng)病等，肝硬化對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響較大。肝硬化是一個(gè)彌漫性纖維化的過(guò)程，肝臟的正常結(jié)構(gòu)將轉(zhuǎn)變?yōu)楫惓＝Y(jié)節(jié)，使得通過(guò)肝臟的血流量下降。隨著肝硬化進(jìn)展，不可避免地導(dǎo)致食管靜脈曲張、水腫、腹水及肝實(shí)質(zhì)損害等，從而導(dǎo)致藥物的吸收、分布、代謝和排泄都會(huì)發(fā)生一系列改變，進(jìn)而直接影響藥物的藥動(dòng)學(xué)過(guò)程。

（1）吸收：

肝硬化時(shí)可能伴隨胃腸道受損，所有經(jīng)胃腸道吸收的藥物在進(jìn)入體循環(huán)之前會(huì)經(jīng)代謝酶和膽汁排泄運(yùn)輸系統(tǒng)代謝。肝提取率較高的口服藥物由于藥物肝臟首過(guò)效應(yīng)使得口服生物利用度增高。

（2）分布：

慢性肝病時(shí)白蛋白和α₁-酸糖蛋白合成減少，可能還伴有蛋白變性，導(dǎo)致藥物和蛋白結(jié)合減少，一些內(nèi)源性物質(zhì)如膽紅素會(huì)干擾血漿蛋白和藥物結(jié)合，這都可能導(dǎo)致游離的血藥濃度增高。血漿蛋白結(jié)合減少，使得某些藥物的分布容積變大。此外，肝硬化患者由于存在腹水，使得親水性藥物的表觀分布容積變大。白蛋白合成減少，將導(dǎo)致藥物與血漿蛋白結(jié)合下降、血藥濃度上升。肝外膽道受損時(shí)，膽汁酸、膽紅素和其他有機(jī)陰離子分泌受阻。膽小管及其細(xì)胞骨架膜發(fā)生改變，細(xì)胞旁通路滲透性增加，微管膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性發(fā)生改變，從而使得藥物及其代謝產(chǎn)物經(jīng)膽汁分泌減少。肝硬化時(shí)，血管血流動(dòng)力學(xué)的改變可能會(huì)導(dǎo)致肝腎綜合征，從而使得腎功能受損、藥物排泄減少。

（3）代謝：

肝臟是藥物代謝的主要器官，肝臟的內(nèi)在清除率取決于代謝酶和微管轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的活性。慢性肝病時(shí)，肝細(xì)胞數(shù)量或肝藥酶活性下降會(huì)導(dǎo)致藥物代謝能力受損。此外，由于肝臟的灌注下降等原因?qū)е氯毖?，這對(duì)CYP450酶活性的影響較Ⅱ相結(jié)合酶更大。Frye等研究了肝硬化時(shí)CYP1A1、CYP2C19、CYP2D6及CYP2E1 4種酶的活性變化，發(fā)現(xiàn)酶的活性改變并不一致。早期肝臟疾病時(shí)，CYP2C19的活性下降最多，而其他3種酶的活性并未受較大影響。隨著肝臟疾病進(jìn)展，酶的活性各有下降，但下降程度均不同，CYP2E1的活性只有到了失代償期的終末期肝病階段才會(huì)顯著下降。酶的活性改變程度不同也會(huì)不同程度地影響藥物的代謝程度。

膽總管結(jié)石、硬化性膽管炎或膽道胰腺系統(tǒng)來(lái)源的腫瘤可能阻礙膽汁流動(dòng)，造成肝外膽汁淤積。膽汁形成或分泌減少會(huì)導(dǎo)致經(jīng)膽汁排泄的藥物清除率下降，如氨芐西林、哌拉西林、某些頭孢菌素類(lèi)、克林霉素和環(huán)丙沙星在膽道梗阻患者膽汁中的分泌明顯下降，因此主要通過(guò)肝臟代謝排泄的藥物在膽汁淤積患者中可能需要調(diào)整劑量。

（4）排泄：

終末期肝臟疾病通常伴有腎功能損害，嚴(yán)重肝病時(shí)常伴有肌肉質(zhì)量下降和肌酸代謝受損，通過(guò)肌酐來(lái)計(jì)算肌酐清除率通常是不準(zhǔn)確的，即使是測(cè)定的肌酐清除率也會(huì)高估真實(shí)的腎小球?yàn)V過(guò)率。對(duì)于終末期慢性肝病患者，不僅要考慮經(jīng)肝臟清除的藥物需進(jìn)行劑量調(diào)整，還需考慮經(jīng)腎臟排泄的藥物也需進(jìn)行劑量調(diào)整。

2.肝功能損害時(shí)抗菌藥物的應(yīng)用

肝功能損害時(shí)應(yīng)盡量選擇不受肝功能損害影響的藥物，通常原型經(jīng)腎臟排泄的藥物受肝功能損害的影響較小。若必須選擇受肝功能損害影響的藥物，需參考藥品說(shuō)明書(shū)、國(guó)內(nèi)外經(jīng)典權(quán)威的藥學(xué)著作及相關(guān)藥動(dòng)學(xué)文獻(xiàn)調(diào)整藥物劑量。但目前大多藥品說(shuō)明書(shū)在藥物肝功能損害時(shí)的藥物劑量調(diào)整信息有限，即使有也多為“禁用”或“慎用”（表1-2）。在藥品說(shuō)明書(shū)和臨床研究資料缺乏肝功能損害劑量調(diào)整信息的情況下，還可根據(jù)藥物的肝提取率、血漿蛋白結(jié)合率等特性來(lái)調(diào)節(jié)藥物劑量。

（1）根據(jù)藥品說(shuō)明書(shū)信息調(diào)整劑量：

CTP評(píng)分是臨床廣泛使用的肝功能不全分級(jí)系統(tǒng)，部分藥品說(shuō)明書(shū)中羅列了根據(jù)CPT評(píng)分調(diào)整藥物劑量的方法。例如卡泊芬凈在CTP評(píng)分為A級(jí)時(shí)無(wú)須調(diào)整劑量，B級(jí)時(shí)負(fù)荷劑量為70mg、維持劑量為35mg/d；伏立康唑在CTP評(píng)分為A級(jí)和B級(jí)時(shí)建議維持劑量減半；替加環(huán)素在CTP評(píng)分為A級(jí)和B級(jí)時(shí)無(wú)須調(diào)整劑量，C級(jí)時(shí)建議維持劑量減半。

除根據(jù)CTP評(píng)分調(diào)整劑量外，部分藥品說(shuō)明書(shū)中還列舉了根據(jù)生化檢驗(yàn)指標(biāo)來(lái)調(diào)整藥物劑量。例如莫西沙星由于缺乏患有肝功能?chē)?yán)重?fù)p傷的患者和氨基轉(zhuǎn)移酶升高＞5倍正常值上限的患者的臨床使用數(shù)據(jù)，故該藥禁止在這類(lèi)患者中使用。

（2）根據(jù)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)調(diào)整劑量：

藥物從體內(nèi)的清除主要依靠肝臟和腎臟2條途徑，對(duì)于大多數(shù)藥物，肝臟代謝是主要清除途徑。藥物的肝臟清除率Cl_H與肝臟的血流量Q_H和肝提取率E_H相關(guān)，可表示為Cl_H=Q_H×E_H。其中肝臟清除率（Cl_H）是指單位時(shí)間內(nèi)有多少量（ml）血漿所含的藥物被肝臟所清除，可以用公式Cl_H=Q_H×E_H=（Q_H×f_p×Cl_int）/（Q_H+f_p×Cl_int）表示。Q_H指的是肝臟的血流速度，E_H指的是肝提取率，f_p指的是血液中的游離藥物，Cl_int指的是肝臟內(nèi)的肝藥酶對(duì)藥物的清除能力。Pena等根據(jù)藥物的肝提取率E_H將藥物分為3類(lèi)，即提取率較高的藥物（E_H＞0.7）、提取率中等的藥物（0.3＜E_H＜0.7）及提取率較低的藥物（E_H＜0.3）。對(duì)于肝提取率較高的藥物，它的清除率取決于血流速度，肝功能不全時(shí)，血流速度下降導(dǎo)致其清除率下降，且口服后首過(guò)效應(yīng)非常顯著。對(duì)于肝提取率較低、血漿蛋白結(jié)合率較高的藥物，清除率取決于肝細(xì)胞數(shù)量、肝藥酶活性和血漿蛋白結(jié)合率。肝功能不全時(shí)，游離藥物的濃度變化大，藥物劑量取決于游離藥物濃度。對(duì)于肝提取率較低、血漿蛋白結(jié)合率較低的藥物，除肝細(xì)胞數(shù)量、肝藥酶活性和血漿蛋白結(jié)合率外，清除率還受升高的膽紅素水平的影響，肝臟清除率總體表現(xiàn)為下降。

（二）腎功能不全患者

腎臟是最重要的藥物排泄器官，大部分藥物及其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎臟排泄。腎功能不全由多種病因引起，可導(dǎo)致身體在排泄代謝廢物和調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)和酸堿平衡等方面出現(xiàn)紊亂，可分為急性腎功能不全和慢性腎功能不全，是威脅生命的主要病癥之一。腎功能受損時(shí)，以腎臟排泄為主要消除途徑的藥物排泄減慢。腎功能不全的感染患者治療時(shí)應(yīng)盡量避免使用腎毒性抗菌藥物，使用主要經(jīng)腎排泄的抗菌藥物時(shí)應(yīng)注意相應(yīng)調(diào)整劑量，避免藥物蓄積。

1.腎功能受損對(duì)藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的影響

腎臟對(duì)藥物的體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的影響主要在于藥物排泄，藥物的主要排泄方式為腎小球?yàn)V過(guò)和腎小管分泌，而腎小管重吸收可對(duì)已經(jīng)進(jìn)入尿液內(nèi)的藥物進(jìn)行回收再利用。腎功能不全時(shí)，往往上述環(huán)節(jié)中的任何一個(gè)出現(xiàn)異常均可導(dǎo)致腎功能不全，影響藥物排泄。

（1）腎小球?yàn)V過(guò)功能的影響：

腎小球毛細(xì)血管膜孔較大，除與血漿蛋白結(jié)合的結(jié)合藥物外，游離藥物及其代謝產(chǎn)物均可經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)。濾過(guò)速度受藥物分子大小、血漿內(nèi)的藥物濃度及腎小球?yàn)V過(guò)率影響。腎功能受損時(shí)腎血流量減少、腎小球有效濾過(guò)壓降低、腎小球?yàn)V過(guò)面積減少均可導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)率降低，而當(dāng)腎單位大量破壞時(shí)往往伴有腎小球?yàn)V過(guò)膜完整性破壞導(dǎo)致通透性改變，從而影響抗菌藥物排泄。

（2）腎小管功能的影響：

腎小管具有重吸收、分泌和排泄功能。近曲小管細(xì)胞能以主動(dòng)方式將藥物自血漿分泌入腎小管內(nèi)。除特異性轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制分泌葡萄糖、氨基酸外，腎小管有2種非特異性轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制分別分泌有機(jī)陰離子（酸性藥物離子）和有機(jī)陽(yáng)離子（堿性藥物離子）。近曲小管功能障礙可導(dǎo)致藥物分泌入腎小管內(nèi)的量減少，藥物在血漿中的濃度升高。

（3）腎功能不全對(duì)其他體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程的影響：

腎功能不全對(duì)藥物排泄的影響顯而易見(jiàn)，而對(duì)藥物的吸收、分布及代謝過(guò)程也存在不同影響。腎功能不全時(shí)由于腎單位減少及腎實(shí)質(zhì)破壞，往往導(dǎo)致藥物吸收減少。腎功能損害時(shí)藥物與血漿蛋白結(jié)合率變化，藥物的分布容積因多種因素改變而變化，導(dǎo)致藥物的分布變化。雖然多數(shù)藥物經(jīng)肝臟代謝，但部分經(jīng)腎臟代謝的藥物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化發(fā)生障礙可導(dǎo)致藥物蓄積，可能增加藥物不良反應(yīng)發(fā)生。

2.腎功能不全時(shí)抗菌藥物的應(yīng)用

腎功能不全患者在選擇抗菌藥物時(shí)應(yīng)根據(jù)抗菌藥物的體內(nèi)過(guò)程特點(diǎn)及其腎毒性調(diào)整。主要由肝膽系統(tǒng)排泄，或者同時(shí)經(jīng)腎臟與肝膽系統(tǒng)排泄的抗菌藥物一般可維持原治療劑量或劑量略減；主要經(jīng)腎臟排泄，自身無(wú)腎毒性或有輕微腎毒性的抗菌藥物可按照腎功能不全程度調(diào)整給藥方案；如確需要使用有腎毒性的抗菌藥物，建議進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)，以實(shí)行個(gè)體化給藥，并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)腎功能。腎功能不全患者抗菌藥物的應(yīng)用見(jiàn)表1-3。

腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）是衡量腎臟濾過(guò)功能的重要指標(biāo)，一般認(rèn)為GFR≥90ml/min屬于腎功能正常，60ml/min≤GFR＜90ml/min屬于輕度腎功能不全，30ml/min≤GFR＜60ml/min屬于中度腎功能不全，15ml/min≤GFR＜30ml/min屬于重度腎功能不全，GFR＜15ml/min屬于腎衰竭。對(duì)于在腎功能不全時(shí)抗菌藥物的劑量選擇，藥品說(shuō)明書(shū)中通常建議根據(jù)腎小球?yàn)V過(guò)率或肌酐清除率進(jìn)行調(diào)整。

3.腎臟替代治療下的抗菌藥物劑量調(diào)整

腎功能不全（包括急性腎功能不全與慢性腎功能不全）患者均可通過(guò)腎臟替代治療，利用體外循環(huán)方式連續(xù)或間斷進(jìn)行血液凈化，排出體內(nèi)代謝物。與非腎途徑排泄藥物相比，進(jìn)行腎臟替代治療可明顯增加經(jīng)腎排泄的藥物清除率。目前臨床常用的腎臟替代治療主要包括血液透析與血液濾過(guò)模式。血液透析的清除機(jī)制主要為彌散作用，指溶質(zhì)依靠濃度梯度從高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)，小分子物質(zhì)如氯化鈉、尿素、葡萄糖、肌酐、尿酸等可通過(guò)彌散機(jī)制清除。血液濾過(guò)的清除機(jī)制主要為對(duì)流作用，指溶質(zhì)伴隨溶劑一起通過(guò)半透膜移動(dòng)，不受溶質(zhì)分子量和濃度梯度差的影響，跨膜的動(dòng)力是膜兩側(cè)的靜水壓差。血液濾過(guò)對(duì)中、大分子的清除效果較好。血液透析濾過(guò)結(jié)合彌散與對(duì)流機(jī)制，溶質(zhì)通過(guò)濃度梯度及壓力梯度清除，治療同時(shí)需要使用透析液與置換液。血液透析可有效清除分子量＜500Da的小分子藥物，而血液濾過(guò)可清除分子量＜15 000Da的中、大分子藥物。臨床應(yīng)用不同的腎臟替代治療模式應(yīng)根據(jù)抗菌藥物的特性調(diào)整劑量。多數(shù)抗菌藥物的分子量＜750Da，如左氧氟沙星的分子量為361Da，在血液透析模式下可被有效清除；而萬(wàn)古霉素及替考拉寧的分子量較大，分別為1 448Da與2 000Da，血液透析無(wú)法有效清除，而在濾過(guò)模式下可有效濾過(guò)上述中、大分子抗菌藥物。

（三）兒童患者

兒童因免疫功能不完善，易患感染性疾病，且多為急性感染，病情變化快?？咕幬锸莾和腥拘约膊≈委熯^(guò)程中強(qiáng)有力的武器，但可供兒童使用的安全、有效的抗菌藥物品種較少，因此兒童群體中的抗菌藥物藥學(xué)監(jiān)護(hù)尤為重要。合理使用抗菌藥物既是為了達(dá)到更安全、有效、經(jīng)濟(jì)的治療目的，同時(shí)也是為了保護(hù)抗菌藥物這一有限的資源，細(xì)菌一旦產(chǎn)生耐藥性，將帶來(lái)幾乎無(wú)法挽回的危害。

1.兒童感染性疾病的年齡特點(diǎn)

兒童的疾病譜及易感病原體均與成人有差異。兒童時(shí)期感染性疾病的種類(lèi)、致病病原體與年齡特點(diǎn)關(guān)系密切。如細(xì)菌性腦膜炎在新生兒中最常見(jiàn)的病原體是無(wú)乳鏈球菌（B組鏈球菌，GBS）和大腸埃希菌；1月齡以上兒童和成人中最常見(jiàn)的病原體則為肺炎鏈球菌和腦膜炎球菌。因此在未獲得細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)結(jié)果前，抗菌藥物治療需充分考慮該年齡群體與原發(fā)病群體的流行病學(xué)特點(diǎn)，以及當(dāng)?shù)丶?xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)情況。

2.抗菌藥物的兒童藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)

兒童在體格和器官功能等各個(gè)方面都處于不斷發(fā)育的時(shí)期，不同年齡階段其解剖、生理和生化功能都有一系列迅速和連續(xù)的變化，尤其是肝、腎、神經(jīng)和內(nèi)分泌功能與成人差異很大，對(duì)藥物的體內(nèi)處置過(guò)程有極大的影響。兒童時(shí)期代謝旺盛，循環(huán)時(shí)間相對(duì)較短，一般對(duì)藥物的排泄相對(duì)較快。如研究顯示伏立康唑的藥動(dòng)學(xué)特征在2~12歲兒童（線性）與成人（非線性）中是不同的，兒童的伏立康唑清除率較成人更高。兒童的維持劑量8mg/（kg·次）q.12h.與成人4mg/（kg·次）q.12h.時(shí)的暴露量相當(dāng)。此外，新生兒的器官功能隨日齡增加而迅速生長(zhǎng)變化，抗菌藥物的藥動(dòng)學(xué)變化較大，因此還需按日齡調(diào)整給藥方案。

3.兒童對(duì)抗菌藥物不良反應(yīng)的易感性

兒童的肝腎功能尚不成熟，抗菌藥物應(yīng)用不當(dāng)可致不良反應(yīng)或中毒，也可能對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中的患兒帶來(lái)永久性的影響。兒童常用的抗菌藥物為β-內(nèi)酰胺類(lèi)和大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)等，磺胺類(lèi)、四環(huán)素類(lèi)、喹諾酮類(lèi)和氨基糖苷類(lèi)等均因安全性問(wèn)題而在兒科中的使用受到不同程度的限制。新生兒期器官功能最為稚嫩，應(yīng)避免應(yīng)用可能發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)、毒性大的抗菌藥物，包括可導(dǎo)致腦性核黃疸及溶血性貧血的磺胺類(lèi)藥物和呋喃類(lèi)藥物，主要經(jīng)肝代謝的氯霉素等，以及主要經(jīng)腎排泄的氨基糖苷類(lèi)、萬(wàn)古霉素等。確有應(yīng)用指征時(shí)，對(duì)于不良反應(yīng)與濃度相關(guān)的藥物需進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)，據(jù)此調(diào)整給藥方案，個(gè)體化給藥。四環(huán)素類(lèi)藥物因可導(dǎo)致恒牙染色而禁用于8歲以下兒童，喹諾酮類(lèi)藥物因可能對(duì)骨骼發(fā)育產(chǎn)生不良影響而禁用于18歲以下兒童。兒童抗菌藥物的臨床應(yīng)用限制及潛在安全性問(wèn)題見(jiàn)表1-4。

此外，兒童抗菌藥物的使用還會(huì)影響體內(nèi)微生態(tài)，尤其在兒童早期會(huì)導(dǎo)致機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)失調(diào)，且與過(guò)敏性疾病有關(guān)。有調(diào)查顯示出生后1年內(nèi)使用抗菌藥物的次數(shù)與增加哮喘的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈明顯的正相關(guān)。

綜上所述，兒童使用抗菌藥物應(yīng)當(dāng)慎重考慮適應(yīng)證和不良反應(yīng)，根據(jù)不同感染部位、病情嚴(yán)重程度、致病菌種類(lèi)及細(xì)菌耐藥情況，結(jié)合患兒的年齡、病理生理特點(diǎn)等因素綜合分析考慮選擇抗菌藥物，并根據(jù)兒童的抗菌藥物藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)選擇適宜的給藥途徑和劑量，對(duì)抗菌藥物治療的全過(guò)程開(kāi)展藥學(xué)監(jiān)護(hù)，保障治療安全有效。

（四）妊娠期與哺乳期患者

妊娠期和哺乳期是一段特殊的時(shí)期，這一時(shí)期的藥物治療需要考慮藥物對(duì)母親及胎兒/嬰兒的安全性。

妊娠期的用藥風(fēng)險(xiǎn)與藥物暴露時(shí)間、藥物暴露量及藥物自身毒性大小有關(guān)，尤其是藥物暴露時(shí)間。一般來(lái)說(shuō)受精后的2周內(nèi)藥物風(fēng)險(xiǎn)較低，這一時(shí)期藥物對(duì)胚胎的影響是全或無(wú)的影響，要么藥物對(duì)囊胚的毒性極強(qiáng)，造成極早期流產(chǎn)；要么藥物毒性低，囊胚細(xì)胞可自我修復(fù)，對(duì)胚胎的發(fā)育沒(méi)有影響。受精后的3~8周是器官分化的關(guān)鍵時(shí)期，藥物毒性可能干擾胚胎器官的正常分化，造成某一組織或器官發(fā)生畸形。受精后的第9周直至分娩，胎兒的各個(gè)器官已形成，藥物的致畸作用明顯減弱，但生殖系統(tǒng)尚未完全分化，某些藥物還可能對(duì)其產(chǎn)生影響。神經(jīng)系統(tǒng)在整個(gè)妊娠期間持續(xù)分化，藥物對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響可以一直存在。分娩期間用藥也應(yīng)考慮對(duì)即將出生的新生兒有無(wú)影響。

1979年，美國(guó)FDA將藥物在妊娠期的危險(xiǎn)性分級(jí)為A、B、C、D、X，協(xié)助醫(yī)師權(quán)衡利弊，為孕婦提供較安全的藥物處方。A類(lèi)：對(duì)胎兒的危險(xiǎn)性極小。B類(lèi)：動(dòng)物生殖學(xué)研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)對(duì)胎兒存在風(fēng)險(xiǎn)，但是無(wú)人類(lèi)懷孕婦女的對(duì)照研究。妊娠期臨床用藥盡量選擇此類(lèi)，但仍需結(jié)合說(shuō)明書(shū)，如甲硝唑雖然屬于B類(lèi)，但說(shuō)明書(shū)規(guī)定妊娠前3個(gè)月禁用，不得不用時(shí)要患者知情同意，以免糾紛。C類(lèi)：動(dòng)物研究顯示對(duì)胎兒有不良影響，但是在人類(lèi)婦女沒(méi)有對(duì)照研究，只有當(dāng)對(duì)胎兒的潛在益處大于潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才可以使用該藥物，如氟喹諾酮類(lèi)。D類(lèi)：有確切的證據(jù)顯示對(duì)人類(lèi)胎兒有風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)避免使用，只有在臨床非常需要又無(wú)替代藥物時(shí)，充分權(quán)衡利弊后使用，如氨基糖苷類(lèi)、四環(huán)素類(lèi)、替加環(huán)素、伏立康唑。X類(lèi)：動(dòng)物或人類(lèi)研究顯示存在胎兒畸形，禁止使用，如利巴韋林。

上述分類(lèi)系統(tǒng)未能有效地傳遞妊娠期、哺乳期及備孕期男、女雙方的用藥風(fēng)險(xiǎn)，2014年12月3日FDA發(fā)布“妊娠及哺乳期用藥等級(jí)標(biāo)簽規(guī)則”（pregnancy and lactation labeling rule，PLLR或最終規(guī)則），于2015年6月30日正式生效。新規(guī)則要求說(shuō)明書(shū)中提供妊娠期、哺乳期婦女藥物風(fēng)險(xiǎn)及獲益的詳細(xì)相關(guān)信息，并及時(shí)更新。妊娠期小節(jié)部分需包括“風(fēng)險(xiǎn)概述”“臨床考量”“數(shù)據(jù)支持”，同時(shí)增加備孕期男性與女性的生殖潛能，包括妊娠檢查的必要性、避孕建議及與藥物有關(guān)的不育癥信息。但新規(guī)則并不覆蓋非處方藥（OTC），OTC的妊娠期和哺乳期用藥指導(dǎo)暫不會(huì)改變。鑒于目前仍有很多藥品說(shuō)明書(shū)沒(méi)有更新，本書(shū)仍保留原FDA分級(jí)，加入已更新的信息，并參考最新版Drugs in Pregnancy and Lactation：A Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk和Medications and Mothers′ Milk。

原FDA分級(jí)B類(lèi)藥物的毒性低，大多數(shù)對(duì)胎兒和母體無(wú)明顯影響，但仍需結(jié)合藥品說(shuō)明書(shū)及最新的權(quán)威證據(jù)，如阿莫西林/克拉維酸鉀在圍早產(chǎn)期使用可能與新生兒小腸結(jié)腸炎有關(guān)；頭孢曲松可取代膽紅素與白蛋白的結(jié)合，導(dǎo)致游離膽紅素增高，在圍產(chǎn)期應(yīng)謹(jǐn)慎使用，以防止新生兒核黃疸的發(fā)生；呋喃妥因在妊娠早期使用可能引起胎兒畸形率增加，晚期使用可能導(dǎo)致新生兒溶血，因此應(yīng)避免妊娠頭3個(gè)月和足月使用，對(duì)于葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G-6-PD）缺乏者禁用；磷霉素在部分廠家的藥品說(shuō)明書(shū)中規(guī)定妊娠期禁用，目前證據(jù)表明總體風(fēng)險(xiǎn)較低。

幾乎所有藥物都可經(jīng)過(guò)乳汁屏障轉(zhuǎn)運(yùn)到乳汁中，但大多數(shù)藥物乳汁中的分泌量較低，不足以對(duì)哺乳嬰兒產(chǎn)生危害。藥物在乳汁中的分泌受到多種因素影響，母親的血漿藥物水平直接關(guān)系到乳汁中的藥物濃度。因此哺乳期應(yīng)盡可能選用半衰期短的藥物，相應(yīng)的嬰兒暴露量也低。

藥物進(jìn)入乳汁的量與藥物的脂溶性、分子量、解離度、血漿蛋白結(jié)合率等有關(guān)。脂溶性高的藥物易穿透生物膜進(jìn)入乳汁中，一般容易穿透血腦屏障的藥物在乳汁中的分泌較高。藥物的分子量越小，越容易轉(zhuǎn)運(yùn)到乳汁中，分子量＜500的藥物容易轉(zhuǎn)運(yùn)至母乳中，而分子量＜200的藥物在乳汁中的濃度接近母親的血漿藥物濃度。血漿蛋白結(jié)合率高的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)至乳汁中的藥物量也低。

正常乳汁的pH低于血漿，弱堿性藥物（如紅霉素類(lèi)）更易透過(guò)乳汁，在乳汁中呈解離狀態(tài)，難以返回母體血漿，在乳汁中的含量較高。相關(guān)指標(biāo)為藥物的解離常數(shù)（pK_a），pK_a越大，乳汁/血漿濃度比越高。而弱酸性藥物（如青霉素類(lèi)）較難排泄。然而無(wú)論乳汁中的濃度如何，都可能存在對(duì)乳兒發(fā)育的潛在影響，如氯霉素可致骨髓抑制、四環(huán)素類(lèi)可致乳齒黃染、磺胺類(lèi)可導(dǎo)致核黃疸和溶血性貧血、喹諾酮類(lèi)可能影響軟骨發(fā)育等，因此這些藥物哺乳期應(yīng)避免使用，因治療需要不得不使用時(shí)需暫停哺乳，在停藥5個(gè)半衰期后恢復(fù)哺乳。氨基糖苷類(lèi)雖然口服吸收少，但因可導(dǎo)致乳兒聽(tīng)力減退，也應(yīng)盡量避免使用。

美國(guó)兒科學(xué)教授Thomas W. Hale總結(jié)有臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)的藥物，歸納了數(shù)千種藥物在哺乳期使用的危險(xiǎn)性，提出哺乳期藥物危險(xiǎn)分級(jí)系統(tǒng)，為醫(yī)師和患者提供哺乳期用藥指導(dǎo)。該分級(jí)系統(tǒng)按其哺乳期危險(xiǎn)性分為L(zhǎng)1~L5 5個(gè)等級(jí)，認(rèn)為L(zhǎng)1級(jí)最安全、L2級(jí)較安全、L3級(jí)中等安全、L4級(jí)可能危險(xiǎn)、L5級(jí)為禁忌。哺乳期盡量選擇L1級(jí)和L2級(jí)藥物，使用時(shí)一般不需要停止哺乳，但仍要結(jié)合具體藥品說(shuō)明書(shū)及嬰兒情況決定是否繼續(xù)哺乳，并告知可能的不良反應(yīng)。

（陳　娜　姜賽平　陽(yáng)　平　李　璐　盧曉陽(yáng)　朱正怡　汪鳳梅　裘云慶　鄭彩虹）