第二節　感染性疾病藥學監護的方法學

一、藥學監護在感染性疾病多學科協作診療模式中的應用

（一）多學科協作診療模式的定義

多學科協作診療模式（multi-disciplinary team，MDT）是指臨床多個學科針對某個臨床疾病，依托多學科團隊，通過多學科討論，重點解決患者在疾病診斷和治療中的問題，制訂最合理的規范化、個體化、連續性的綜合治療方案。英國衛生部有關MDT的定義為能夠獨立為某一特定患者提供診治意見的不同學科/專業專家在特定時間（可在同一地點或通過視頻、電話會議形式）共同討論其診治方向。

MDT模式最早于20世紀60年代由美國提出，因其鮮明的以患者為中心、個體化治療的特點在20世紀90年代后迅速發展，最初在腫瘤診療領域流行。2007年，英國國家醫療服務體系（National Health Service，NHS）還頒布了關于MDT腫瘤治療模式的法律文件，將其上升到法律高度。目前MDT模式已在歐美國家普及。

在我國，隨著分級診療的推行，大型綜合性醫院針對疑難、急危重癥疾病的診療也越來越重視開展MDT模式，旨在最大限度地發揮各?？频膬瀯荩ㄟ^多學科會診，針對具體患者制訂個體化治療方案，提高診療效率和患者滿意度。

（二）藥學監護在多學科協作診療中的意義

國外早在2005年已有明確報道納入藥師在多學科協作診療模式（MDT）中的重要意義。美國器官共享網絡章程更是明確提出藥師應作為器官移植MDT指定成員。此外，藥師被納入哮喘、高血糖、癲癇、腫瘤、抗感染治療及重癥監護治療MDT團隊中，得到臨床醫師和患者的認可。

藥師作為多學科協作診療團隊中的一員，發揮著不可替代的作用，主要體現在關注患者用藥史、慢性疾病的藥物調整、藥物使用劑量和療程、藥物重整、用藥教育、用藥風險評估及藥物不良反應的預防和處理方面等各個方面。以ICU的藥學監護為例，藥師的參與可以減少不合理醫囑、優化治療結果，具體包括減少不良反應發生，減少醫囑差錯，改善患者鎮靜、感染及血栓管理結局，并且節約藥物資源。此外，文獻報道證實藥學監護納入MDT有利于發揮藥師的能動性，讓藥師回歸專業的職責。

（三）抗感染多學科協作診療模式的實施方法

抗菌藥物的過度和不當使用被認為是細菌耐藥性出現的主要原因并已成為目前醫療資源的重大負擔。根據《抗菌藥物臨床應用指導原則（2015年版）》，醫療機構應建立包括感染性疾病、藥學（尤其臨床藥學）、臨床微生物、醫院感染管理等相關專業人員組成的專業技術團隊，為抗菌藥物臨床應用管理提供專業技術支持，對臨床科室抗菌藥物臨床應用進行技術指導和咨詢，為醫務人員和下級醫療機構提供抗菌藥物臨床應用相關專業培訓?！秶倚l生計生委辦公廳關于進一步加強抗菌藥物臨床應用管理遏制細菌耐藥的通知》（國衛辦醫發〔2017〕10號）和《關于持續做好抗菌藥物臨床應用管理有關工作的通知》（國衛辦醫發〔2018〕9號）等有關文件也指出，需進一步加強感染性疾病的多學科合作，發揮多學科協作診療的優勢，促進醫院抗感染規范管理和精準治療。

根據2016年美國《IDSA和SHEA“實施抗菌藥物管理計劃”指南》，抗感染多學科協作診療團隊在實施抗菌藥物管理計劃（ASP）時的推薦包括：

1.推薦使用預授權和/或處方預審及反饋干預中的任意一個或組合來改善抗菌藥物使用及患者預后。

2.不推薦單純依靠說教式教育資料用于抗菌藥物管理。

3.醫療機構的ASP應針對常見的感染性疾病綜合征制訂和實施具體的臨床實踐指南，以改善抗菌藥物使用與患者預后。

4.對于表現有特殊感染性疾病綜合征的目標性患者，建議ASP應該實施干預措施來改善抗菌藥物使用與患者的臨床結局。

5.推薦使用能減少抗菌藥物相關艱難梭菌感染（CDI）高風險的抗菌藥物管理措施。

6.建議使用一些策略[如抗菌藥物暫停（time-out）、停止醫囑]來鼓勵處方者對抗菌藥物使用進行常規點評，從而改善抗菌藥物處方質量。

7.建議在開具抗菌藥物處方時將信息化臨床決策支持系統（CDSS）整合進ASP中。

8.不建議將抗菌藥物輪換使用作為一項管理策略。

9.建議醫院開展針對氨基糖苷類抗菌藥物的藥動學監測并調整方案。

10.建議醫院開展針對萬古霉素的藥動學監測并調整方案。

11.對于住院患者，ASP提倡基于藥動學（PK）/藥效學（PD）原理的替代給藥策略，以改善患者預后、降低廣譜β-內酰胺類抗菌藥物和萬古霉素的費用。

12.推薦ASP實施應增加合理使用口服抗菌藥物作為初始治療，并促使靜脈給藥及時改為口服。

13.對有β-內酰胺類過敏史的患者，建議ASP要積極進行過敏評估，必要時進行青霉素皮試。

14.建議ASP實施減少抗菌藥物治療時間至最短療程的指南或策略。

15.為協助ASP制訂經驗性治療指南，建議對抗菌譜進行分級，而不能依靠未分級的抗菌譜。

16.建議使用針對呼吸道病原體的快速病毒檢測技術，從而減少抗菌藥物的不合理使用。

17.在ICU疑似感染的成年患者中，建議利用連續降鈣素原（PCT）檢測作為ASP干預措施以減少抗菌藥物使用。

18.對于侵襲性真菌?。↖FD）感染風險的血液腫瘤患者，建議ASP干預結合非培養真菌標志物（nonculture-based fungal marker）以優化抗真菌藥使用。

19.建議在衡量抗菌藥物使用方面，治療天數（DOT）優于限定日劑量（DDD）。

20.建議根據處方或管理方案而非采購數據來計算抗菌藥物成本。

21.建議在缺乏相關條款的情況下，ASP可在醫院層面為有發熱和中性粒細胞減少的血液腫瘤患者制訂有針對性的臨床指南。

22.建議執行ASP干預措施以促進在免疫抑制患者中抗真菌藥的規范使用。

依托抗感染多學科協作診療模式的精準治療，國內一般由感染科醫師、臨床藥師、微生物學專家、感染控制專家及其他感染相關的臨床專家組成。醫務處或醫務部主要負責牽頭協調，感染專家主持或參與多學科協作診療工作，團隊依據診治指南與規范，結合當地細菌流行病學和耐藥性監測情況指導抗感染治療實施，提供技術支持。一般出現以下情況可向MDT團隊指定負責人發起或申請MDT會診需求：感染相關的臨床確診困難（一般入院后超過3日不能確診）或療效不滿意的疑難、危重患者；感染相關的惡性腫瘤患者；擬邀請院外專家會診或院內多科室會診的感染病例；出現嚴重并發癥的感染病例；已發生醫療糾紛、醫療投訴或可能出現糾紛的感染病例。

抗感染MDT精準治療的一般實施過程見圖1-2。MDT團隊接收需求，組織相關會診人員進行會診，會診組長由感染專家擔任，組織會診科室須提前做好會診準備。受邀會診專家需按時到達會診地點，認真負責完成會診工作。會診后，應及時書寫院內會診記錄，并登記。應將會診意見及執行情況在病程記錄中詳細記錄。醫務部不定期對會診執行情況進行抽查，對不按規定執行的科室或個人進行通報批評。感染相關專業臨床藥師作為抗感染多學科協作診療模式的重要一員，除開展多學科會診制訂個體化方案外，還可通過實施藥學監護包括參與藥學查房、患者教育、治療藥物監測、藥物相互作用與藥物不良反應觀察等，保證感染患者得到最優化、最有效和最安全的藥物治療。

（四）典型案例

1.病史摘要

患者，男，75歲，體重56kg。

現病史：患者約1個月前出現右上腹不適，伴皮膚、鞏膜發黃，腹部CT示“膽囊增大并密度增高，膽總管及肝內膽管局部擴張，膽石癥考慮”。2018年1月14日于當地醫院行“胰十二指腸切除術”，術中病理報告“十二指腸乳頭腺癌”。術后8小時患者出現發熱、氣急、休克、少尿，因呼吸衰竭氣管插管后轉入ICU治療，入住ICU后予機械通氣，大量液體復蘇，去甲腎上腺素、多巴胺、多巴酚丁胺維持血壓，無尿，肌酐375μmol/L，行連續性腎臟替代治療（CRRT），考慮腹腔感染選擇哌拉西林/他唑巴坦3.375g q.8h.治療，腹腔引流液及痰培養示大腸埃希菌[超廣譜β-內酰胺酶（ESBL）+]，治療4日無改善，2018年1月19日家屬要求轉上級醫院治療。

體格檢查：體溫38.0℃，心率108次/min，血壓117/55mmHg，中心靜脈壓（CVP）15mmHg（去甲腎上腺素微泵維持），正壓通氣，氧合指數＜150mmHg，皮膚、鞏膜中度黃染，腹脹，手術切口未見紅腫，腸鳴音未聞及，軀干和雙下肢重度凹陷性水腫，APACHEⅡ評分32分，死亡率預測85%。

實驗室檢查：血常規示WBC 12.9×109/L，N% 93.1%，PLT 71×109/L，Hb 9.0g/dl；肝功能示ALB 23.7g/L，GPT 59U/L，GOT 72U/L，TB 154μmol/L，DB 124μmol/L；腎功能示無尿，Cr 296μmol/L；其他指標示PCT 25.5ng/ml，CRP 235.1mg/L。

輔助檢查：腹部CT檢查提示惠普爾術后改變，腹盆腔大量積液，左側腹股溝區結節灶，考慮局部靜脈瘤樣擴張可能，胸腹壁皮下水腫。

入院診斷：①膽管癌Whipple術后；②腹腔感染（吻合口瘺？）；③感染性休克？心力衰竭（高容量）？④急性腎衰竭；⑤急性肝功能不全；⑥肺炎，呼吸衰竭。

2.入院治療

抗感染治療：注射用亞胺培南/西司他丁鈉0.5g iv.gtt q.6h.，利奈唑胺葡萄糖注射液0.6g iv.gtt q.12h.；護胃、化痰、退黃、降酶、營養支持等藥物治療；機械通氣、CRRT等其他治療。

3.組織第1次多學科協作討論

討論問題：為何病原菌為大腸埃希菌且對哌拉西林/他唑巴坦敏感的情況下抗感染治療效果不佳？當前抗感染治療的方案是否合適？

ICU臨床專家意見：患者存在嚴重的高容量，表現為水腫、高CVP，導致臟器有效灌注反而不足，并且高血容量可能導致抗生素有效濃度不足，影響抗感染效果；患者腹腔感染明確，目前吻合口瘺證據不足，但必須盡量保持引流充分。

感染專家意見：患者目前術后腹腔感染繼發感染性休克，腹腔引流液培養到大腸埃希菌應被認定為致病菌。在選擇敏感抗菌藥物哌拉西林/他唑巴坦的情況下感染控制不佳的可能因素包括：①藥物劑量過低，不能達到理想的PK/PD目標；②腹水包裹、引流不暢；③需要排查腹腔外部位感染，如尿路、導管相關感染等；④要注意哌拉西林/他唑巴坦不敏感菌株混合感染，如腸球菌。

對于繼發感染性休克的產ESBL大腸埃希菌感染，在第一時間選擇碳青霉烯類抗生素抗感染能夠提高患者的生存率，因此同意該患者目前使用的亞胺培南治療方案。另外，亞胺培南能夠很好地覆蓋腸桿菌科細菌及厭氧菌。從病原體角度來看，在術后腹腔感染、哌拉西林/他唑巴坦暴露后，亞胺培南不能覆蓋的病原體主要為耐藥革蘭氏陽性菌，結合患者病情危重，可以考慮選擇敏感藥物覆蓋腸球菌。除抗菌藥物使用外，更為重要的是保持持續腹腔引流通暢并反復培養尋找病原菌證據。

微生物學專家意見：患者入院后B超引導下腹腔引流液培養仍提示大腸埃希菌，再次確認大腸埃希菌為主要致病菌，建議后續留取引流標本時注意消毒防止采樣過程中污染，如需更換引流管，建議引流管末端同時送培養。除大腸埃希菌外，手術后腹腔感染的病原體還需考慮屎腸球菌，且屎腸球菌對氨芐西林的耐藥率高達91%，提示亞胺培南經驗性覆蓋有腸球菌感染風險的術后腹腔感染存在較大的風險，從體外藥敏試驗角度來看，萬古霉素或利奈唑胺為更佳選擇。

臨床藥師意見：哌拉西林/他唑巴坦在腹腔組織中的濃度受到CRRT、補液稀釋，導致藥物的表觀分布容積增加及藥物的組織分布等受到影響。重癥感染的哌拉西林/他唑巴坦PK/PD指標為%T＞4MIC者＞50%，患者的腹腔引流液培養為大腸埃希菌，哌拉西林/他唑巴坦的MIC=4mg/L、4MIC=16mg/L。CRRT時，如哌拉西林/他唑巴坦4.5g q.6h.給藥，%T＞4MIC=100%；3.375g q.8h.給藥，%T＞4MIC=75%?；颊咔捌谘a液10L，表觀分布容積增加導致%T＞4MIC降低至53%；哌拉西林/他唑巴坦在腹腔中的濃度約為血藥濃度的50%，%T＞4MIC進一步可能降低至26.5%。以上推測表明該患者初始哌拉西林/他唑巴坦給藥劑量不足、PK/PD未達標是造成患者初始抗感染失敗的原因之一，重癥感染早期建議給予充足的抗生素劑量治療。

亞胺培南為小分子藥物，呈水溶性（V_d=23.87L），以原型經腎臟排泄，藥物清除受CRRT影響。重癥感染的亞胺培南PK/PD指標為%T＞4MIC者＞40%?；颊叩母骨灰饕号囵B結果為大腸埃希菌，MIC=1mg/L，4MIC=4mg/L。在CRRT時，亞胺培南0.5g q.8h.給藥，%T＞4MIC為39.85%；0.5g q.6h.給藥，%T＞4MIC為68.74%。由于亞胺培南在腹腔中的藥物濃度為血藥濃度的77%~150%，因此以0.5g q.6h.劑量給藥，PK/PD可完全達標。用藥過程中應監護亞胺培南的中樞不良反應，如抽搐、煩躁等。

腹腔腸球菌感染選用萬古霉素或利奈唑胺治療，主要考慮2個因素：①藥物的腹腔組織分布濃度。②腎損傷發生率。由于腹腔組織濃度為利奈唑胺（61%）＞萬古霉素（20%），而腎損傷發生率為利奈唑胺＜萬古霉素，因此建議該患者選用利奈唑胺治療腹腔腸球菌感染。利奈唑胺的劑量選擇主要考慮CRRT對藥物清除的影響及PK/PD是否達標。利奈唑胺主要通過肝臟排泄，CRRT時利奈唑胺的清除率增加約10%，影響較小。利奈唑胺的PK/PD指標為%T＞MIC覆蓋整個給藥間隔。參考該醫院的屎腸球菌MIC₉₀為2mg/L，利奈唑胺在中國患者的谷濃度約為1.9mg/L，折算后%T＞MIC=93%，覆蓋大部分給藥間隔。由于利奈唑胺的腹腔濃度約為血藥濃度的61%，以0.6g q.12h.給藥，PK/PD可能不達標。但考慮到經驗性治療，屎腸球菌的MIC未知，繼續選擇0.6g q.12h.的給藥劑量。利奈唑胺的主要不良反應為骨髓抑制，用藥過程監護患者的血小板計數等。

4.組織第2次多學科協作討論

討論問題：患者入院后7日出現腹腔出血，引流液淀粉酶顯著增高、血紅蛋白明顯下降，考慮出現遲發性吻合口瘺。外科認為無法修補，建議加強引流及對癥治療。出現吻合口瘺后，感染再次加重，CRP、PCT、膽紅素持續升高（升高至216μmol/L）。腹腔引流液提示耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌，僅對替加環素敏感，需進一步明確患者的后續抗感染治療方案如何調整。

感染專家意見：目前感染部位主要為腹腔，且因為腸瘺存在，感染控制極其困難。亞胺培南使用后感染好轉，目前腹腔引流液培養為耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌，應為本次腹腔感染的致病菌。根據藥敏試驗結果，替加環素替代亞胺培南可以作為治療選擇，但希望得到替加環素的MIC，以更科學地根據PK/PD調整替加環素的使用劑量。替加環素對腸球菌等革蘭氏陽性菌同樣敏感，建議停用利奈唑胺。患者術后2周、腸瘺、廣譜抗生素使用2周，這些因素都是念珠菌感染的高危因素，且患者病情極其危重，從充分治療的角度建議在替加環素的基礎上加用抗真菌藥覆蓋念珠菌，結合患者肝功能不全可以考慮選擇卡泊芬凈。

微生物學專家意見：同意肺炎克雷伯菌為致病菌的判斷，替加環素對該菌的MIC為1μg/ml。有文獻認為，對MIC偏高的革蘭氏陰性菌，需要考慮替加環素加量使用，但需結合患者的具體情況決定。

臨床藥師意見：該患者的替加環素劑量選擇需考慮下列因素對PK/PD指標的影響，包括CRRT、中至重度肝功能不全及體重等。①CRRT的影響：替加環素主要通過肝臟代謝，CRRT時超濾率為15%~17%，無須調整劑量；②肝功能不全的影響：該患者黃疸較高，中至重度肝功能不全，藥物排泄可減少25%以上，因此劑量需減少約25%以上；③體重的影響：中國患者的平均體重低于歐美患者，替加環素達穩態50mg給藥后，中國患者的AUC＞西方患者的AUC（10.36mg/ml.min vs 4.7mg/ml.min）。腹腔感染時替加環素的PK/PD目標值為AUC_0~24/MIC＞6.96，以50mg給藥，患者的AUC_0~24/MIC推測=（10.36/0.75）/1=13.81。因此，劑量建議為首劑100mg，維持劑量50mg q.12h.。

腹腔念珠菌感染可選用棘白菌素類治療，如卡泊芬凈。卡泊芬凈主要經肝臟代謝后排泄，因此CRRT的腎衰竭患者無須調整劑量，但中至重度肝功能不全時需減少50%的給藥劑量。因此該患者的劑量建議為首劑70mg，維持劑量35mg/d。

二、循證藥學在感染性疾病藥學監護中的應用

循證藥學是循證醫學的理念與方法在與藥學學科自身需求和特點結合后所產生的一個分支學科。狹義的循證藥學亦可稱為“循證臨床藥學”，應是一種臨床藥學的循證實踐過程，指藥師在藥學實踐過程中，慎重、準確和明智地應用當前最佳證據，與臨床技能和經驗相結合，參考患者意愿，作出符合患者需求的藥學服務過程。它涉及患者藥物治療的各個環節，包括藥物調劑、制劑及臨床藥學等工作。而廣義的循證藥學實踐活動和研究范疇涉及藥物研發、生產、流通、儲存、使用、管理及藥學教育等過程中的問題、干預、效果和持續改進。循證藥學將當前最佳研究證據、藥師的專業技能和經驗與患者意愿三者完美結合，藥學研究者應盡快完成循證藥學概念的界定和內涵探討，建立和完善循證藥學知識體系和實踐模式，推動循證藥學學科發展。

循證藥學資源分布在大量的醫學信息資源中，如何在海量的信息資源中獲取可用于臨床決策的參考內容是臨床藥師需要掌握的技能。2001年，海恩斯（Haynes）最早提出循證醫學資源分布的“4S”（studies，syntheses，synopses，systems）模型，將循證醫學資源分為4類；隨著循證實踐的不斷深入和循證醫學資源的不斷豐富，該模型2006年變為“5S”（original single studies，syntheses，synopses，summaries，systems）模型，到2009年成為最新的“6S”（studies，synopses of studies，syntheses，synopses of syntheses，summaries，systems）模型。

“6S”模型將循證醫學資源分為6類，從下至上分別為：①數量龐大的原始研究是信息資源基礎（例如PubMed、Embase、CINAHL、PsycInfo）；②原始研究摘要是對原始研究的評價（例如EBM Journal、ACP Journal Club）；③綜合原始研究論文的系統評價是可靠的實證資源（例如Cochrane Library、Clinical Queries）；④系統評價摘要是專家對系統評價進行的述評（例如Health Evidence，DARE）；⑤證據總結是由專家評估撰寫的循證醫學信息總結，綜合現有證據，提綱挈領地給出解決臨床問題的要素（例如UpToDate、DynaMed、Clinical Evidence、Clinical Practice）；⑥計算機決策支持系統與電子病歷系統相連，向臨床從業者實時提供與患者疾病相關的所有最佳證據，供其在制訂醫療決策時參考。

（一）藥學信息資源

20世紀90年代末，隨著互聯網及數字化信息存儲方式的升級，出現數個高質量的循證醫學數據庫，為臨床用戶查找、使用證據帶來福音。根據目標問題導向，可分為臨床問題解決型和科研文獻檢索型兩大類。前者便于解決實際臨床問題，后者更傾向于科學研究或基礎文獻查詢。

1.臨床問題解決型

（1）UpToDate：

UpToDate（https://www.uptodate.com/contents/search）是由美國的3名醫學博士Dr. Burton、Dr. Rose和Dr. Rush于1992年創建的，現在隸屬于荷蘭威科（Wolters Kluwer）出版集團。UpToDate涵蓋20多個醫學領域的1萬多個醫學主題，每個主題之下劃分有更細的專業類別。目前UpToDate用戶遍布全球158個國家，包括近70萬臨床醫師、藥師和患者用戶人群，用戶每月通過UpToDate查詢臨床問題多達1 800萬次。

UpToDate的理念首先是給臨床醫師、藥師提供即時、循證的臨床醫藥信息，快速解答臨床專業人員提出的相關臨床疑問，并提供臨床治療建議，以協助醫師、藥師進行診療上的判斷和用藥決策；其次是給患者提供更好的醫護信息，幫助患者了解身體健康狀況及相關疾病的衛生保健信息。此外，UpToDate還為臨床醫師、藥師、護理人員及患者提供繼續教育服務。

（2）ClinicalKey：

ClinicalKey（原MD Consult）（https://www.clinicalkey.com/.）是由全球最大的醫學出版集團愛思威爾（Elsevier）于1997年出版發行的臨床醫學在線咨詢平臺，為醫療保健專業人員提供權威和不斷更新的循證臨床信息資源。其內容涵蓋15個學科領域的1 000多個臨床實踐指南和15 000多個患者教育講義。目前ClinicalKey在全球有超過2 000家衛生機構和95%的美國醫學院校訂閱，是醫學教學、科研和臨床工作的高效資源配置方案數據庫。

ClinicalKey主要通過支持最佳臨床方案，培養醫師有效的決策能力，幫助醫師合理利用資源、改善流程，提高臨床檢查效率，并通過循證治療方案達到最佳治療效果。同時它還提供即時、人性化的關于評估、診斷、臨床管理、預后和預防的最新信息。

（3）Clinical Evidence：

Clinical Evidence是由《英國醫學雜志》（BMJ）出版集團于1999年正式推出的循證臨床實踐資源。2007年BMJ出版集團對Clinical Evidence進行全面改進，并于2009年推出其升級版Best Practice數據庫。升級版數據庫不僅完全整合了Clinical Evidence中的臨床診療證據，還增添了由全球知名權威學者和臨床專家執筆撰寫，以個體疾病為單位，涵蓋基礎、預防、診斷、治療和隨訪等各個關鍵環節的內容，并收錄了660多個臨床主題、3 250余種治療方法及3 000多項診斷性檢測和4 000多篇診斷和治療指南。

Clinical Evidence主要是為臨床醫師提供不同疾病病癥的概述，以及用于該病癥預防和治療干預手段的優缺點總結，同時還強調支持特定干預手段的最佳可得證據，重點在為患者帶來最佳診斷和治療結果。

（4）DynaMed：

DynaMed（http://dynamed.ebscohost.com/about/about-us）最初是由美國的衛生保健專業醫師Dr. Brian S. Alper在校期間創建的。2005年，DynaMed被EBSCO出版集團收購，憑借EBSCO的大量的文獻全文服務和強大的綜合檢索功能，DynaMed迅速得到快速發展。2011年，DynaMed與加拿大McMaster大學衛生信息研究所合作，借助其強大的方法學團隊優勢，DynaMed再次實現跨越式發展，截至目前已經涵蓋超過3 200個臨床主題證據總結。

DynaMed主要致力于搜集和凝練臨床醫師需要的最佳知識和信息，每個主題都涵蓋某一個領域的所有信息，主要包括疾病的一般情況、病因和該疾病的危險因素、并發癥、預后、治療措施等。

（5）Micromedex：

Micromedex（http://www.micromedex.com/pharmaceutical）臨床循證醫藥學數據庫提供實時且正確的藥物信息、疾病信息、毒物信息、傳統醫學信息，以及對患者的衛生教育信息等，廣受全球90多個國家的9 000多個醫療組織機構醫療人員的信賴。Micromedex Health Care Series（HCS）系列產品可區分為五大類：

1）Drug Information（藥物咨詢數據庫）：

提供使用者藥品的詳細咨詢服務，其中包含藥品介紹、使用劑量、藥物相互作用等。

2）Disease Information（疾病醫學數據庫）：

提供醫學上常用的一般疾病與急性、慢性疾病的實證醫學相關信息，資料包括常見與特殊的臨床癥狀、檢驗結果和用藥須知。

3）Toxicology Information（毒物醫學數據庫）：

提供藥品的毒性分析并提供詳細的處理步驟及治療方法。

4）Complementary & Alternative medicine Information（另類醫學數據庫）：

此系列涵蓋補充食品醫學、食療、民間療法及對患者的患者教育資料，以相關的醫學報道方式說明，并提供病患相關的醫療教育信息。

5）Patient Education Information（患者教育數據庫）：

提供患者關于疾病和用藥的常識，以及長期醫療照顧的須知。

（6）Lexicomp：

Lexicomp（http://www.wolterskluwercdi.com/lexicomp-online/）數據庫始建于1978年，由美國Lexicomp公司開發，2011年被威科集團旗下的威科醫療（Wolters Kluwer Health）收購。Lexicomp數據庫的內容覆蓋藥物應用、疾病診斷、疾病治療、實驗室檢查、護理、患者用藥信息普及等多個方面。Lexicomp數據庫的主要內容有①藥物信息數據，包括老年人用藥、兒童用藥、牙科用藥、天然藥物、藥物與營養損耗及各科核心藥物；②臨床診斷信息，包括診斷指南、內科醫學指南、感染性疾病數據、毒物與毒理學和實驗室檢測值；③原料藥信息；④附加功能，包括患者用藥信息普及、藥物資訊及圖示、藥物相互作用檢索。

Lexicomp數據庫采用實時更新機制，由編輯人員對指定信息進行不間斷的追蹤與監測，并及時對內容進行評價與編輯。Lexicomp Mobile Apps在醫藥行業中是獨一無二的，與登錄Lexicomp Online在線獲得的醫藥信息基本相同。用戶可以訪問20多個數據庫，其中包括有關藥物、天然產物、藥物相互作用、用藥劑量計算等多個方面及時、深入的信息。

Lexicomp Mobile Apps的特點如下：提供其他藥物信息應用程序沒有的獨特功能，如藥物基因組數據庫、配伍禁忌、藥物短缺信息、患者用藥信息普及等，用戶可以輕松地通過其設備發送電子郵件或打印資料，以及通過自定義功能重新排列數據庫與專題字段等。訪問內容可直接存儲在設備上，即使在信號弱或無互聯網連接的狀態下，用戶也可以快速得到解決方案。適用于平板電腦和智能手機，包括iPad、iPhone、iPod touch及Android設備。

（7）Medscape：

Medscape（https://www.medscape.com/）是美國知名醫療網站WebMD旗下的醫療資訊子網站，其在iPhone和iPad上推出同名官方APP。通過這一免費APP，醫務工作者們可以隨時隨地獲取來自Medscape官方網站和其他知名網站健康頻道每日更新的醫學新聞，緊跟醫療研究高速前進的步伐。此外，Medscape還可以作為臨床信息查詢工具，提供超過8 000種廠家的處方藥、非處方藥、中草藥、生物制劑的信息查詢，可以快速查詢藥物相互作用，并對各種疾病、癥狀、操作規范等提供參考資料。Medscape中可以查詢幾千篇專家醫師的真實病例文章、圖片和超過600段操作視頻。豐富、權威的文字加之圖片、視頻及圖表，可以讓用戶“全方位”地獲得所需的信息。同時，醫學繼續教育資源（continuing medical education，CME）也是Medscape的一大亮點。CME包含32個專業領域，醫務工作者可以通過參與繼續教育活動提高專業水平，通過考試后還可以獲得包括美國醫學協會醫師認可學分系統（AMA PRA）、美國護士認證中心（ANCC）等不同認證機構的學分。

（8）Drugs.com：

Drugs.com（https://www.drugs.com/）是訪問量較大、獨立的醫學信息網站，為消費者及醫護人員提供獨立、客觀、全面及最新的資訊，并以清晰及簡潔的格式提供。Drugs.com藥物信息數據庫由四家獨立的領先醫療信息供應商提供支持，包括Wolters Kluwer Health、美國衛生系統藥師協會（American Society of Health System Pharmacists）、Cerner Multum和IBM Watson Micromedex。由這些資源編輯的單個藥物（或藥物類）內容由Drugs.com進行同行評審和發布。Drugs.com也發布其他來源的健康內容，如Harvard Health Publications、Mayo Clinic及Animalytics?！癗ews”和“FDA Alerts”部分來自標準行業新聞稿、報紙、在線新聞網站、醫學期刊和FDA。網站包括Pill Identifier、Interactions Checker、FDA Alerts及New Drug等模塊。此外，尚有手機APP Drugs.com便于安裝使用。

（9）Sanford Guide熱?。?/p>

“Sanford Guide熱病”系列，特別是Sanford Guide：Antimicrobial Therapy（《熱病：桑福德抗微生物治療指南》）對于抗感染從業人員來說是必備的案頭書，書中涵蓋各系統器官感染性疾病的常見病原體、傳播途徑、診斷要點、備選治療方案、藥物不良反應、應用注意事項及預防用藥等，并輔以有關文獻來體現循證醫學；涉及的病原體有細菌、真菌、寄生蟲和病毒等；提供抗感染藥物的藥效和藥理學特性，使得臨床用藥更加安全、有效；針對臨床中的一些特殊用藥情況也給予有針對性的治療方案，如肝腎功能損害患者用藥、妊娠期用藥和兒童用藥及預防性用藥。與中文翻譯版每年1次不同，手機版APP每3個月更新1次，引文備注可直接下載，更加直觀、方便。目前Sanford Guide手機端APP包括Antimicrobial Therapy、HIV/AIDS、Hepatitis、Collection Lederman's Pocket Guide 5個獨立的APP端口，方便用戶根據需求選擇。

（10）LactMed：

LactMed是美國國家醫學圖書館（U.S. NLM）旗下數據庫TOXNET的子庫之一，全稱是藥物與哺乳數據庫。LactMed收錄了藥物和一些可能有母乳暴露的化學物質的相關信息，主要包括藥物的使用總結、藥物的水平（包括乳母乳汁和乳兒血清或尿中的濃度）、對乳兒的影響、對哺乳的影響、替代藥物和其他基礎信息。LactMed的所有數據均由研究文獻綜述而來，也列出全部參考文獻供進一步查證。LactMed同時提供免費的PC端網頁版和手機APP查詢端，檢索非常方便。另外，LactMed數據庫每月更新1次，但每個藥物的信息都有提供更新時間。

（11）InfantRisk Center：

InfantRisk Center（嬰兒風險中心）是由（Medications and Mothers′ Milk（《藥物與母乳喂養》）的作者Thomas Hale教授創立的一個免費的數據申報與查詢資源庫，該中心是一個國家級妊娠期和哺乳期藥物安全性研究和咨詢中心。每年該中心的咨詢量超過10 000個，他們也從中找到許多相關的研究課題，并依托這個中心展開許多藥物安全性的臨床研究。在InfantRisk Center這款APP上可以查詢到處方藥與非處方藥在不同妊娠期和哺乳期的使用推薦等級與證據分級及相關藥理學參數，為妊娠期和哺乳期患者用藥提供更多的證據參考。

（12）PK-PD Compass：

PK-PD Compass由臨床藥理學研究所（ICPD）開發，該研究所是全球應用藥理學的領導者。PK-PD Compass是一款移動TDM調整軟件，可幫助臨床醫師作出更好的抗生素決策。通過使用手機版PK-PD Compass，可提高抗生素管理水平。根據內部嵌合的PPK數據進行數據錄入，就可以獲得個體化的抗感染藥物TDM調整或使用推薦原則，從而幫助醫務人員在獲得病原體敏感性信息之前，根據不同的患者情況進行血藥濃度和給藥劑量的運算，以提供精準的用藥方案及調整方案。目前國內也有類似的軟件開發，如可以計算萬古霉素的SmartDose等。

（13）用藥助手：

“用藥助手”是丁香園旗下面向醫師群體的專業應用，醫師可用來查詢藥品說明書、查看用藥指南摘要及全文，且使用常用醫學計算工具，還可以查詢藥品的妊娠期和哺乳期分級。目前已收錄上萬種藥品說明書、上千種臨床用藥指南，可通過商品名、通用名、疾病名稱等迅速找到藥品說明書內容?！坝盟幹帧狈譃槠胀ò婧蛯I版2個版本，其中普通版涵蓋大部分常用藥品，能夠基本滿足藥物信息查詢的需要，但對于小部分專業版藥品，“專業用藥指南”“醫學計算工具”等功能需要付費激活專業版才能使用。用藥助手網頁版的網址為http://drugs.dxy.cn/。

（14）用藥參考：

“用藥參考”是醫脈通旗下一款涵蓋海量藥品信息的手機APP，功能特點類似于“用藥助手”APP。“用藥參考”分為標準版和專業版2個版本，標準版具有軟件的核心功能，只要是醫脈通用戶均可免費使用。專業版授權軟件的全部功能，需輸入激活碼方可由標準版升級為專業版。此外，用藥參考除具有手機版APP及網頁版外，尚有電腦版軟件和醫院版。用藥參考網頁版的網址為http://drugs.medlive.cn/index.jsp。

（15）National Institute for Health and Clinical Excellence（NICE）：

英國國家衛生與臨床優化研究所（National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE）作為非部屬公共機構，一方面在職能上要對其發起人—英國衛生與社會保障部負責，另一方面在機構運行上又獨立于政府，其指南和推薦意見的開發也都是由各個獨立的委員會來完成的。根據法律規定，NICE負責基于當前最佳證據給出用于指導醫療、公共衛生或社會服務等各個領域的決策制訂的系統意見。其開發的指南包括五大類，即醫療技術指南（medical technologies guidance）、診斷評價指南（diagnostics assessment guidance）、技術評估指南（technology appraisal guidance）、干預性操作指南（interventional procedure guidance）及高度專業的技術評估指南（highly specialist technology evaluation guidance）。除技術評估指南和高度專業的技術評估指南強制要求行政部門給予財政支持外，NICE的其他指南的開發并非是強制性的。醫務人員在診療實踐中仍然需要充分考慮NICE的推薦意見，但NICE的指南意見不會凌駕于醫師的個人臨床決策和患者意愿之上，而只是要求對任何與指南意見不同的處理都應通過書面形式報告其原因（https://www.nice.org.uk/guidance）。此外，NICE尚有“Evidence search”模塊，可以搜索在健康、社會保健和公共衛生領域經過挑選的權威證據（https://www.evidence.nhs.uk/）。

（16）Guidelines International Network（GIN）：

國際指南協作網（Guidelines International Network，GIN）（https://g-i-n.net/）是一個由參與制訂和使用臨床實踐指南的組織和個人組成的非營利性國際協會。GIN旨在通過支持國際合作，促進有系統地制訂臨床實踐指南并將其應用于實踐，從而提高衛生保健質量。其內嵌世界上最大的國際指南圖書館之一，并進行定期更新GIN成員的最新信息，包含超過6 500份臨床實踐指南（截至2019年2月）。

（17）National Guideline Clearinghouse（NGC）：

美國國立臨床診療指南數據庫（National Guideline Clearinghouse，NGC）　是由美國衛生保健研究和質量機構（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）、美國醫學會（American Medical Association，AMA）和美國衛生健康計劃協會（American Association of Health Plans，AAHP）于1988年聯合創立的一個提供臨床實踐指南和相關證據的免費數據庫。

（18）臨床指南：

“臨床指南”是醫脈通旗下的一款匯集國內外最新臨床指南及專家共識和推薦意見的指南數據庫，提供30個臨床科室的國內外最新臨床診療指南，如用藥指南、腫瘤指南、心血管指南、指南解讀和指南翻譯版等。目前已收納國內外指南18 000余份，大部分指南是免費下載的，有一部分指南需要付費，是臨床醫師及臨床藥師常用的一款APP，十分便捷。臨床指南網頁版的網址為http://guide.medlive.cn/。

2.科研文獻檢索型

（1）Cochrane Library：

1992年以流行病學、內科學專家Archie Cochrane命名的Cochrane中心在英國牛津大學成立，1993年成立Cochrane協作網。1997年我國衛生部（現國家衛生健康委員會）正式批準由華西醫科大學（現四川大學）籌建中國循證醫學中心（也稱中國Cochrane中心），1998年12月中國Cochrane中心被國際Cochrane協作網正式批準為注冊的Cochrane中心之一。通過電子郵件、光盤、軟盤、因特網發表Cochrane系統評價數據庫資料—Cochrane Library（http://www.thecochranelibrary.com）。該數據庫是以醫護人員為對象，提供高質量的系統評價。該數據庫專為臨床醫務工作者設計，充分考慮到他們的職業特征，因此是循證醫學重要的信息源。

Cochrane Library主要包括①The Cochrane Database of Systematic Reviews（CDSR或Cochrane Reviews、Cochrane協作網系統評價數據庫）：CDSR收錄Cochrane協作網的50個系統綜述專業組在統一工作手冊指導下制作的系統評價，包括系統評價全文和研究方案計劃書（protocols），評價幾乎涵蓋臨床醫學各專業；②Cochrane Central Register of Controlled Trials/CENTRAL（Cochrane臨床對照試驗資料庫）：包括由全世界的Cochrane協作網成員從有關醫學雜志、會議論文集和其他來源中收集到的單個隨機對照臨床試驗；③Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness/DARE（療效評價文摘庫）；④Cochrane Review Methodology Database（Cochrane系統評價方法學數據庫）；⑤About Cochrane Collaboration（Cochrane協作網信息）。

（2）PubMed：

PubMed（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/）是美國國立醫學圖書館（National Library of Medline，NLM）建立和維護的基于Web平臺的生物醫學文獻檢索系統，使用《醫學主題詞表》（Medical Subject Headings，MeSH）作為主題標引工具。隨著循證醫學的發展，PubMed也做了相應調整，如將“Randomized Controlled Trails”和“Evidence-Based Medicine”提升為主題詞，而不再歸于“Clinical Medicine”，從而能夠全面準確地反映臨床醫學研究成果和數據。在PubMed的輔助功能區，還提供針對專門主題進行檢索的選項，如系統評價Find Systematic Reviews用于檢索系統評價（systematic reviews）、meta分析（meta-analyses）、臨床試驗評論（reviews of clinical trials）及循證醫學（evidence-based medicine）方面的文獻。

（3）Embase：

Embase（https://www.embase.com/）是Elsevier推出的生物醫學和藥理學文摘數據庫，使用Emtree醫學主題詞表進行標引。Embase的生物醫學記錄與Medline特有的記錄相結合，覆蓋95個國家和地區的8 500多種期刊論文的文摘信息，尤其收錄大量歐洲和亞洲的生物醫學和藥理學期刊。其中藥物檢索（Drug Search）、疾病檢索（Disease Search）及設備檢索（Device Search）是Embase的特色檢索功能，直觀的檢索途徑有助于用戶更有針對性地進行醫學文獻檢索。2017年Embase對檢索途徑及功能方面做了調整和升級，新增加了循證醫學（PICO）和藥物安全警示導引（PV Wizard）2種檢索途徑，其模塊化的檢索步驟不僅操作簡單，更為用戶檢索相關臨床文獻提供檢索思路及檢索策略。

（4）Ovid：

Ovid數據庫（http://ovidsp.ovid.com）由美國Ovid Technologies公司開發，現在為全球最大的數據庫出版公司之一，提供大量的一次文獻、二次文獻摘要及全文收費服務，在生物醫學方面整合包括Medline、Embase、Evidence-Based Medicine Reviews（EBMR）等多個數據庫，使用同一檢索平臺，實現對不同數據庫同時檢索的功能，在此著重介紹EBMR。

EBMR是醫藥及醫學相關研究人員研發的資料庫，收錄1991年至今醫學領域具有臨床實證的基礎資料。臨床實證醫學評論資料庫匯集重要的臨床實證（或稱證據醫學）文獻，供臨床醫師、研究者使用，數據主要源自ACP Journal Club、CDSR、DARE和CENTRAL共4個資料庫。在Medline數據庫中可將檢索范圍限制在EBM（循證醫學）之資料，直接從Medline連接到EBMR數據庫，也可從EBMR數據庫連接到Ovid全文期刊數據庫系統。使用者可查詢Cochrane Collaboration之主題分類進行專業主題檢索，以取得各主題的最新醫學信息。收錄年限為1991年至今，每季更新。

（5）Trip medical database：

Trip medical database是循證醫學領域的強大網站，是1997年開發的一站式循證醫學搜索引擎（http://www.tripdatabase.com/）。主要收錄75個以上高質量的醫學信息資源，包括CDSR、DARE、NGC、Evidence-Based Medicine、Patient Oriented Evidence that Matters（POEMs）及主要的醫學期刊論文，如《英國醫學雜志》《美國醫學會雜志》和《新英格蘭醫學雜志》等，提供特色的PICO檢索模式。

（6）萬方數據知識服務平臺：

萬方數據庫（http://www.wanfangdata.com.cn/index.html？index=true）是由萬方數據公司開發的，涵蓋期刊、會議紀要、論文、學術成果、學術會議論文的大型網絡數據庫。其中萬方期刊集納理、工、農、醫、人文五大類70多個類目共7 600種。萬方會議論文是國內唯一的學術會議文獻全文數據庫，主要收錄1998年以來國家級學會、協會、研究會組織召開的全國性學術會議論文，數據范圍覆蓋自然科學、工程技術、農林、醫學等領域，是了解國內學術動態必不可少的幫手。此外，萬方收錄的文檔清晰度較中國知網和維普數據庫高。

（7）中國知網：

中國知網（https://www.cnki.net/）是全球最大的中英文信息資源整合平臺，融合全球65個國家和地區的3萬多家合作機構的各類文獻、圖片、視頻、數據、資訊等內容資源，涵蓋科研、教育、政務、農業、醫藥、健康、工業、經濟等各大領域，總文獻量約3億多。由于中國知網由多家部委牽頭支持，共同參加，所以權威性較強，收錄的期刊數量也較多。

（8）維普數據庫：

維普數據庫（http://www.cqvip.com/）是重慶維普資訊有限公司所建立的中國第一個中文期刊文獻數據庫，也是中國最大的自建中文文獻數據庫。維普數據庫是收錄時間最久的一個中國學術網站，但是收錄文檔的清晰度較差。

除上述循證醫學或藥學相關數據庫和網站外，尚有一些藥物注冊監督機構網站如中國國家藥品監督管理局、美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，FDA）、歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）等官網，以及學術機構和協會網站如美國感染病學會（Infectious Diseases Society of America，IDSA）。根據相關臨床問題，可選擇相關專業的網站，以獲取更多證據。

循證數據庫臨床應用總結見表1-5。

（二）藥學信息檢索技巧

1.藥品用法及藥動學性質

常用的有《中國國家處方集》《馬丁代爾藥物大典》、AHFS Drug Information、Physicians′ Desk Reference、Drug Facts and Comparisons及前述數據庫等，在這些大型工具書或數據庫中均能查到詳細的藥品用法用量及藥動學（吸收、分布、代謝、排泄）參數。針對抗感染藥物，還可以選擇Kucers′ the Use of Antibiotics，最新版本為2018年出版的第7版。

2.藥物不良反應

Meyler’s Side Effects of Drugs（《麥氏藥物副作用》）是美國藥物不良反應方面的權威著作，有完備的索引；Side Effects of Drugs Annual（《藥物副作用年鑒》）更新較快，時間差??；還有藥物對妊娠和哺乳影響方面的專著Drugs in Pregnancy and Lactation，詳細匯總妊娠期及哺乳期的用藥關注點，并結合FDA藥物妊娠期風險級別，對收錄的每個藥物作出安全等級劃分；Micromedex、UpToDate、DynaMed等數據庫也收錄藥物妊娠風險級別及哺乳風險級別等安全性信息，并附有文獻報告、臨床治療管理、參考文獻等循證醫學數據。

3.藥物相互作用及配伍禁忌

Handbook on Injectable Drugs是ASHP編寫的專門針對靜脈藥物配伍相容性和穩定性的權威工具書，且體內外配伍均有文獻數據支持，內容非常豐富。目前已有此書網頁版本和APP版本，方便臨床查詢使用。

4.患者教育資料

一般來說，好的藥品說明書會含有患者用藥指導內容（patient instruction），國外有的藥品還會附帶給醫師和患者的2份說明書，幫助患者更好地了解用藥注意事項；國內也有各種患者用藥科普讀物。如UpToDate、Lexicomp數據庫中的每個藥物項下均有“Patient Education”一欄，用通俗的語言說明藥物用途和具體用藥注意事項。我國MCDEX、用藥參考等合理用藥信息支持系統也都設立“用藥教育”一覽，便于專業人員和患者查詢。

三、治療藥物監測在感染性疾病藥學監護中的應用

（一）抗菌藥物治療藥物監測指征

臨床上，患者對當前給藥方案的生理學、藥理學反應由若干因素決定，主要包括依從性、生物利用度、血清（或全血）藥物水平、消除速率、藥物與受體的結合率及作用部位的敏感性。傳統的治療藥物監測（therapeutic drug monitoring，TDM）常用于治療慢性疾病如癲癇和心功能不全的藥物，抗菌藥物因其具有較寬的治療指數和明顯的臨床效應，故而TDM開展較少。然而，不可否認TDM對治療指數小、毒性大的抗菌藥物十分重要，尤其在治療器官功能減退患者時，它對提高療效、減少毒性反應尤為關鍵?？咕幬颰DM指征為：①治療指數小、安全范圍窄、毒副作用大的藥物，如氨基糖苷類抗生素及萬古霉素等；②有臟器功能損害的患者，肝腎功能減退可影響藥物的代謝和排泄，尤其腎功能減退時，如碳青霉烯類抗生素等需進行TDM；③有效血藥濃度在患者中存在明顯的個體差異，同時藥價昂貴，不宜給予所有患者較大劑量的抗菌藥物，如重癥患者使用限制級或特殊使用級抗菌藥物時，TDM也是十分必要的；④某些特殊部位的感染，如中樞神經系統感染、腦脊液中的多黏菌素濃度監測，可以確定感染部位是否已達到有效濃度。

（二）常用抗菌藥物治療藥物監測范圍及檢測方法

抗菌藥物的血藥濃度并不是評價藥效的唯一指標，TDM僅考慮藥物在體內的藥動學過程，仍需考慮藥效學參數。臨床常見抗菌藥物的治療藥物監測方法及PK/PD靶值見表1-6?？咕幬镏委煾腥拘约膊〉寞熜Q于藥物在血液、其他體液或組織中是否達到抑制或殺滅病原微生物的濃度，因此在制訂給藥方案時，通常還需參考體外測定的致病菌最低抑菌濃度（minimum inhibitory concentration，MIC）或最低殺菌濃度（minimum bactericidal concentration，MBC），同時參考耐藥突變預防濃度（mutation preventive concentration，MPC）以降低抗菌藥物的耐藥性，從而選擇最適劑量，再根據血漿消除半衰期確定給藥間隔。濃度-時間曲線下面積（AUC）對藥效也有重要影響；使用負荷劑量快速達到平均穩態血藥濃度（C_ss）可以快速起效；對于濃度依賴性抗菌藥物，藥峰濃度（C_max）越高，對致病菌的殺傷力越強、殺傷速度越快；而對于時間依賴性且抗生素后效應較短的抗菌藥物，最低濃度（C_min）＞MIC持續較長時間（%T＞MIC），也可成功地治愈多種感染性疾病，綜合AUC_0~24/MIC、%T＞MIC、C_min與C_{ss，max}/MIC對判斷藥效更有價值。

（三）藥學監護流程

TDM作為臨床藥學的分支學科，是通過現代化測試方法，定量分析生物樣品中的藥物及代謝產物濃度，分析研究血藥濃度的相對安全范圍，同時采取各種各樣的藥動學措施，設計一個科學、合理的給藥方案，其中包括用藥途徑、劑量及間隔時間等，進而真正實現藥物治療的個體化，達到使用藥物具有安全有效性。在TDM過程中需要幾個步驟。第一，臨床醫師必須作出要求治療藥物監測的決定；第二，必須在適當的時間和適當的收集管/設備中收集樣品；第三，樣品必須由認可的實驗室進行測量；第四，結果必須反饋給臨床醫師；第五，必須對結果進行臨床解釋；最終，要對通過治療藥物監測進行個體化用藥的患者進行結果追蹤指導。

1.確定是否要進行TDM

臨床醫師根據患者的疾病特征及使用藥物，確定患者是否需要進行TDM，并對需要進行TDM的藥物提出TDM申請。具體有以下幾種情況臨床醫師需要提出TDM申請，包括：①患者的藥物劑量或方案發生改變如超說明書用藥等；②患者臨床表現出有毒性風險，或懷疑產生與所用藥物有關聯的毒性反應（如經腎排泄的藥物引起的腎功能下降）；③個別藥物有必要監測依從性；④懷疑患者可能處于未達標或超標治療范圍（如感染性休克、病態肥胖患者可能需要更大的劑量）；⑤對于多藥聯合應用的情況，可能發生藥物相互作用；⑥需要對患者進行個體化治療。

2.樣品采集

許多抗菌藥物、抗癲癇藥（AED）和抗抑郁藥的峰、谷濃度均可測定，并可通過谷濃度預測療效和/或毒性作用。然而，對于大多數藥物，樣品采樣時間通常為開始用藥后的4或5個半衰期（如果給予負荷劑量則更早）。當藥物達到穩態后，假設95%的藥物已經累積，血藥濃度與受體濃度成正比。對于氨基糖苷類藥物，采血時間將根據使用的劑量間隔和要求的監測類型來確定。如有些藥物須得到AUC才可估算毒性或療效，則需要在給藥間隔內至少采集2~3次生物樣品。此外，對于半衰期較長的藥物可以隨時采集樣品。但以上僅是一般常見情況，對于每種藥物，在進行TDM時應該針對研究目的和受眾人群進行準確的樣品采集時間設定。

TDM的數據獲得通常包括測量全血、血漿或血清中的藥物（和/或代謝物）活性或毒性形式。因此，為了獲得正確的分析矩陣，仔細考察生物樣品收集管至關重要。還需要注意的是，收集管中使用的一些抗凝劑和防腐劑可能干擾某些藥物的檢測。提供TDM服務的實驗室應提供有關特定藥物測量的最適收集管的實驗數據。例如如果需要血漿或血清，則可能需要在短時間內（通常為1或2小時）從細胞中分離，為了藥物穩定性，血清/血漿部分可能需要立即冷藏或冷凍。對于某些藥物化驗，如果樣品嚴重溶血或解凍，實驗室可能會拒絕檢驗。常規藥物的收集管添加劑和較簡單的前處理過程一般可以在制造商的網站上查詢，對于特殊限制級抗菌藥物的相關收集管考察實驗需作為方法學的一部分留存數據。雖然有些化驗可以測量唾液中的藥物濃度，但這通常需要一種特定類型的收集設備，它可以根據不同的藥物而有所不同。值得注意的是，唾液中的治療藥物濃度范圍仍在評估中，因此目前可能還沒有定義。

3.樣品測定

血液中藥物濃度的常規測量通常為總藥物濃度的測量（即蛋白結合和非結合的“游離”藥物濃度），但對某些藥物的游離藥物組分的監測可能提供更大的臨床效用。游離藥物部分是唯一具有藥理活性的部分。在許多情況下，藥物的蛋白質結合會發生變化，妊娠就是其中之一。由于血清白蛋白濃度下降，某些藥物的蛋白結合能力已被證明在妊娠中期和晚期明顯低于未妊娠期。產后婦女的血漿白蛋白與藥物的結合明顯增強?？拱d癇藥、抗抑郁藥、抗精神病藥和免疫抑制劑均存在高蛋白結合的藥物，因此在妊娠期間可能出現蛋白結合的變化。此外，對于腎功能不全或肝病患者，總藥物濃度可能不能準確反映治療藥物的有效濃度。然而，對于大多數藥物，總藥物濃度已成為標準做法。

4.數據處理及結果分析

實驗室將患者的藥物濃度結果返回給臨床醫師的時間稱為“周轉時間”，“周轉時間”因實驗室獲得藥物濃度所需的化驗方法而異。全血/血漿/血清中藥物測量的結果通常以質量或摩爾單位報告，為了將測量的濃度與劑量聯系起來，最好使用質量單位。報告中應包括藥物檢測的治療范圍，以及藥物的毒性范圍。

5.TDM結果的臨床解釋

獲得精確的藥物濃度只是構成TDM的一個組成部分，對這一結果的正確解釋同樣重要。對于TDM結果的科學解釋要求全面掌握藥理學、藥動學、藥效學、藥劑學和藥物分析等學科內容，理想情況下，醫院應具備TDM專業人員和臨床藥師組成的團隊為TDM結果的臨床解釋提供支持。為了徹底評估藥物濃度，必須了解用藥方案的細節（劑量和持續時間）、取樣時間及患者的人口統計學特征和生理病理情況。在對TDM結果進行劑量調整之前，考慮的因素大致包括是否在正確的時間采集樣品、患者是否有其他重要的考慮因素（如患者的人口統計學資料、肝腎功能及并發癥情況）、結果是藥物總濃度還是自由濃度。此外，國外已經有了很多免費的個體化給藥軟件工具，TDM服務還可以應用這些軟件提供劑量預測技術，以幫助為特定患者制訂個體化的藥物劑量方案。

（四）典型案例

1.病史摘要

患者，男，53歲，身高168cm，體重69kg。

主訴：因“活動后氣喘7年余，肺移植術后1個月”入院。

現病史：患者肺纖維化病史7年，氣喘癥狀逐漸加重，外院行肺移植，移植后反復肺部感染，目前脫機困難。入院時患者神志清楚，精神焦慮，呼吸頻率快，咳痰能力極差，氣道內可吸出大量黃黏痰。

入院檢查：APACHEⅡ評分17分，預計病死率26.21%，病情危重，最高體溫38.9℃。降鈣素原0.31ng/ml。血細胞分析顯示白細胞計數9.84×109/L，中性粒細胞百分比82.84%，淋巴細胞百分比11.02%，超敏C反應蛋白85.4mg/L，白細胞介素-6 38.90pg/ml。痰培養結果提示泛耐藥鮑曼不動桿菌、泛耐藥肺炎克雷伯菌。

入院診斷：特發性肺間質纖維化；雙肺移植術后；呼吸衰竭；腎功能不全。

2.治療經過

患者入院后主要存在以下問題及處理：①特發性肺間質纖維化、雙肺移植術后、肺部感染、呼吸衰竭。入院后多次痰培養結果提示泛耐藥鮑曼不動桿菌及泛耐藥肺炎克雷伯菌，先后給予美羅培南+多黏菌素（前4周）、頭孢哌酮/舒巴坦（4周后至出院）抗感染；卡泊芬凈靜脈滴注、兩性霉素B霧化（前12日）預防性抗真菌治療。鑒于入科后多次留取樣品培養無真菌感染的證據，經討論后予停用抗真菌藥。入院1周后患者體溫得到控制，無發熱情況；4周后感染性指標恢復正常，考慮降階梯治療。鑒于第三代頭孢菌素類用于鮑曼不動桿菌和肺炎克雷伯菌抗感染的低耐藥性，因此在患者的感染性指標恢復正常后，改用頭孢哌酮/舒巴坦進行后續抗感染治療。②腎功能不全。入院后查生化全套顯示尿素22.8mmol/L、肌酐205μmol/L，予維持腎灌注、監測肌酐和尿量等治療。5周后復查肌酐降至90μmol/L，尿量約2 000ml/d?；颊?周后無發熱，好轉出院，于外院繼續治療。

3.主要治療方案

（1）雙肺移植術后的抗感染治療方案：

美羅培南+多黏菌素。1周后患者體溫得到控制，無發熱情況；4周后感染性指標恢復正常，降階梯為頭孢哌酮/舒巴坦繼續抗感染治療。

（2）雙肺移植術后的抗真菌感染治療方案：

卡泊芬凈靜脈滴注、兩性霉素B霧化治療。

4.藥學監護及用藥建議

（1）抗菌藥物種類的選擇：

根據《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》，廣泛耐藥鮑曼不動桿菌是指僅對1~2種潛在有抗不動桿菌活性的藥物（主要指替加環素和/或多黏菌素）敏感的菌株；泛耐藥鮑曼不動桿菌是指對目前所能獲得的潛在有抗不動桿菌活性的抗菌藥物（包括多黏菌素、替加環素）均耐藥的菌株。國外研究發現多黏菌素E的敏感性最高，我國缺乏大規模的耐藥監測，但提示最低耐藥為10.8%；考慮到患者的病史，可能因使用替加環素導致膽紅素升高，結合本院情況選用多黏菌素B。

根據《熱?。荷８５驴刮⑸镏委熤改稀罚瑢τ诜耗退幏窝卓死撞鷣碚f，ESBL菌株感染者首選碳青霉烯類（亞胺培南或美羅培南）。美羅培南抗革蘭氏陰性菌較亞胺培南的覆蓋面更廣、敏感性更高，MIC₉₀比亞胺培南低2~32倍，且同等劑量下退熱時間與之相當或更低。同時考慮患者肝腎損傷、病情危重，優選安全性較高、滲透性較好的美羅培南進行抗感染治療。

目前臨床對于鮑曼不動桿菌和肺炎克雷伯菌感染的治療療程缺乏明確規范，應重點參考臨床病情改善，而非細菌學清除。該患者入院后采用卡泊芬凈及兩性霉素B霧化進行術后預防性抗真菌治療。入院第13日患者無發熱，入科后多次留取培養無真菌感染的證據，經討論后予停用抗真菌藥，采用多黏菌素B聯合美羅培南抗感染治療。1周后體溫得到控制，無發熱情況；4周后感染性指標恢復正常，考慮降階梯治療。鑒于頭孢哌酮/舒巴坦用于鮑曼不動桿菌和肺炎克雷伯菌抗感染的低耐藥性，以及對多數革蘭氏陽性厭氧菌和某些革蘭氏陰性厭氧菌有良好作用，因此在患者的感染性指標恢復正常后，改用頭孢哌酮/舒巴坦進行后續抗感染治療。

（2）抗菌藥物藥學監護及建議：

該患者使用特殊級抗菌藥物多黏菌素B和美羅培南進行肺移植術后的肺部抗感染治療，選用卡泊芬凈及兩性霉素B霧化進行術后預防性抗真菌治療。在抗菌藥物使用過程中，為避免菌株對藥物耐受范圍的進一步擴大，對于特殊級抗菌藥物如何優化給藥劑量和給藥方法，需要有效的治療藥物監測，以及根據PK/PD數值及時調整用藥劑量和方式，是使患者在治療過程中獲益的較好方式。

美羅培南為時間依賴性抗菌藥物，在藥物使用過程當中，血液中的藥物濃度達到最小抑菌濃度（MIC）以上的時長占整個用藥間隔的比值（%T＞MIC）必須達到一定要求，因此在可能的情況下要求給予充足的劑量、縮短給藥間期和延長給藥時間，以升高血液內的最低濃度是關鍵。該患者的使用方法為1g q.8h.，每次靜脈滴注3小時，連續給藥3次后測得血藥濃度谷濃度為5.41μg/ml、峰濃度為46.2μg/ml，利用群體藥動學模型計算PK/PD結果，當MIC（μg/ml）分別為1、2、4、8和16時，%T＞MIC分別為100、100、100、86和58，藥物濃度達標。

多黏菌素B為濃度依賴性抗菌藥物。鑒于該患者腎功能損傷，起始劑量調整為25萬U q.12h.，靜脈滴注1小時，達到體內藥物穩態后監測多黏菌素B的血藥濃度，經WinNonlin軟件計算AUC_0~24為24.2mg·h/L。給藥1周后觀察藥物對腎功能無明顯影響，增加劑量至50萬U q.12h.，靜脈滴注1小時，同時監測腎功能和血藥濃度。調整方案達體內藥物穩態后，AUC_0~24為64.2mg·h/L，參考藥品說明書，血藥濃度達標，建議維持給藥劑量。

卡泊芬凈屬于濃度依賴性抗菌藥物。鑒于術后預防性給藥，起始劑量為50mg q.d.，靜脈滴注1小時；考慮患者病情危重，3日后加大劑量為75mg q.d.，靜脈滴注1小時，同時監測血藥濃度，經WinNonlin軟件計算AUC_0~24為272mg·h/L，參考藥品說明書，血藥濃度過高，建議降低劑量為50mg q.d.。

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