第一章　抗菌藥物與感染性疾病藥學(xué)監(jiān)護(hù)概述

第一節(jié)　抗菌藥物藥學(xué)監(jiān)護(hù)概述

一、抗菌藥物概述

抗感染藥物是治療微生物及寄生蟲感染的最主要的藥物，根據(jù)病原體不同可分為抗病毒藥、抗細(xì)菌藥、抗真菌藥及抗寄生蟲藥等。其中，抗細(xì)菌藥和抗真菌藥通常并稱為抗菌藥物。1929年Fleming在《英國醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了其在真菌培養(yǎng)濾液中提取的青霉素，此后抗菌藥物的發(fā)展進(jìn)入突飛猛進(jìn)的嶄新時期。抗菌藥物種類繁多，選擇難度和涉及的專業(yè)范圍較大，臨床應(yīng)用時需結(jié)合藥物的藥效學(xué)、藥動學(xué)特征及患者特征進(jìn)行個體化選擇。

（一）抗菌藥物的作用原理

依據(jù)抗菌藥物對細(xì)菌作用方式和靶點(diǎn)的不同，經(jīng)典的抗菌藥物可分為影響細(xì)菌細(xì)胞壁合成藥物（如β-內(nèi)酰胺類和糖肽類）、損傷細(xì)菌細(xì)胞膜藥物（如達(dá)托霉素和兩性霉素B）、影響細(xì)菌蛋白質(zhì)合成藥物（如大環(huán)內(nèi)酯類和氨基糖苷類）、抑制細(xì)菌核酸合成藥物（如喹諾酮類和利福霉素）和抑制細(xì)菌葉酸代謝藥物（磺胺類）等。隨著對抗菌藥物作用機(jī)制和細(xì)菌耐藥機(jī)制研究的深入，人們認(rèn)識到細(xì)菌在遭受抗菌藥物帶來的環(huán)境變化時，除具有特殊的應(yīng)對機(jī)制（靶標(biāo)特異性）外，更多的是調(diào)動生命體的整個蛋白網(wǎng)絡(luò)來應(yīng)對外界的刺激和壓力。這種蛋白網(wǎng)絡(luò)的變化或?qū)е录?xì)菌死亡，或提高細(xì)菌抵御抗菌藥物壓力繼而導(dǎo)致細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性。

（二）抗菌藥物的藥動學(xué)特征

在細(xì)菌耐藥迅速變遷、新抗菌藥物研發(fā)滯后的情況下，抗菌藥物的藥動學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）理論對指導(dǎo)臨床抗菌藥物合理應(yīng)用的重要性得到關(guān)注。因此，對抗菌藥物的藥動學(xué)特征的了解尤為重要。

1.抗菌藥物的吸收

非靜脈途徑給藥后進(jìn)入血液循環(huán)的過程中，影響藥物吸收的因素包括藥物的解離度和脂溶性、胃排空時間、腸蠕動功能、血流量及首過效應(yīng)等，這些因素影響抗菌藥物的吸收速度和吸收程度。氨基糖苷類、糖肽類、替加環(huán)素、達(dá)托霉素等口服基本不吸收，氯唑西林、頭孢呋辛酯、頭孢克肟、克拉霉素、伊曲康唑等口服吸收率約為50%，頭孢克洛、阿莫西林、左氧氟沙星、莫西沙星、甲硝唑、利奈唑胺、氟康唑、伏立康唑、利福平、異煙肼等口服后生物利用度可達(dá)80%以上。當(dāng)與質(zhì)子泵抑制劑合用時，需關(guān)注胃液pH的改變對抗菌藥物的影響，如泊沙康唑混懸液與質(zhì)子泵抑制劑合用時吸收利用率下降。食物也會影響藥物的吸收，如伊曲康唑膠囊在餐后立即服用吸收利用率較高，而伊曲康唑口服液則不應(yīng)與食物同服。

2.抗菌藥物的分布

吸收后的抗菌藥物隨著血流分布到各組織和器官中，不同的抗菌藥物由于分子結(jié)構(gòu)、與蛋白質(zhì)的親和力不同等因素，在組織中的分布情況不盡相同。由于血腦屏障的存在，大部分抗菌藥物在腦脊液內(nèi)的濃度較低。存在顱內(nèi)感染時，部分抗菌藥物能較好地透過血腦屏障達(dá)到治療濃度，如頭孢曲松、萬古霉素、利奈唑胺、氟胞嘧啶、氟康唑、伏立康唑、異煙肼、吡嗪酰胺、利福平。血供較少的組織如骨關(guān)節(jié)或骨髓感染需選擇骨濃度較高的抗菌藥物，如克林霉素、利福平、第一代頭孢菌素類、磺胺類、氟喹諾酮類、四環(huán)素類等。

3.抗菌藥物的代謝

部分抗菌藥物進(jìn)入體內(nèi)通過各種途徑進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化、失活，其中最主要的途徑是肝細(xì)胞的細(xì)胞色素P450。貝達(dá)喹啉、伊曲康唑、大部分抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物是CYP3A4底物，伏立康唑是CYP2C9、2C19、3A4底物，異煙肼是CYP2E1底物。上述抗菌藥物與細(xì)胞色素P450抑制劑或誘導(dǎo)劑合用時，或細(xì)胞色素P450基因多態(tài)性都可能影響抗菌藥物的體內(nèi)藥動學(xué)參數(shù)。

4.抗菌藥物的排泄

大部分藥物經(jīng)腎臟或膽汁排出體外，如青霉素類、大部分頭孢菌素類、氨基糖苷類等主要經(jīng)腎臟排泄，頭孢曲松、頭孢哌酮、四環(huán)素類、伏立康唑、利福平等主要經(jīng)膽汁-糞便排泄。

（三）細(xì)菌對抗菌藥物的耐藥性

經(jīng)典的細(xì)菌耐藥機(jī)制包括抗菌藥物選擇壓力理論、抗菌藥物作用靶標(biāo)的改變致使親和力降低及細(xì)菌產(chǎn)生特異性的酶破壞抗菌藥物。長期以來抗菌藥物被廣泛用于人、牲畜的抗感染治療，大量殘留的抗菌藥物隨著工業(yè)和醫(yī)療途徑流入環(huán)境，導(dǎo)致耐藥菌泛濫和傳播，最后造成患者抗感染治療失敗的宏觀間因果關(guān)聯(lián)雖已被人們接受，但是這種聯(lián)系已經(jīng)無法用經(jīng)典的細(xì)菌耐藥機(jī)制解釋。近些年來，有關(guān)細(xì)菌耐藥機(jī)制的研究成果不斷豐富，主要分為以下幾種：

1.特異性靶標(biāo)的突變

從遺傳角度可以將細(xì)菌對抗菌藥物的耐藥性分為可遺傳和不可遺傳2種。可遺傳的耐藥菌包括組成型和誘導(dǎo)型，其耐藥機(jī)制往往直接與抗菌藥物及其作用靶位有關(guān)，這些傳統(tǒng)的細(xì)菌耐藥機(jī)制包括：①細(xì)菌細(xì)胞膜上孔蛋白的改變阻止藥物進(jìn)入胞內(nèi)；②外排泵蛋白對已經(jīng)進(jìn)入胞內(nèi)藥物的排出作用；③鈍化（修飾或水解）酶對抗菌藥物的滅活；④抗菌藥物作用靶標(biāo)的改變阻止藥物的結(jié)合；⑤改變藥物作用靶標(biāo)的代謝途徑等。在高劑量抗菌藥物選擇壓力下，細(xì)菌因誘導(dǎo)突變對抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性而從敏感菌群體中被選擇出來；同樣，細(xì)菌在接觸低劑量抗菌藥物后，也會使部分敏感菌發(fā)生隨機(jī)的自發(fā)突變而成為耐藥菌。越來越多的研究顯示，即使極低劑量的抗菌藥物也能夠有效地富集高度耐藥的細(xì)菌，即抗菌藥物可以作為誘變劑致使高突變細(xì)菌接觸后發(fā)生某些基因突變，造成對藥物的耐受性。

2.蛋白網(wǎng)絡(luò)的變化

所謂不可遺傳的耐藥，即由“環(huán)境”引起（環(huán)境依賴型）的對抗菌藥物產(chǎn)生“非遺傳”性的耐藥菌，通常稱為“持留菌（persisters）”，即非傳統(tǒng)意義上的“抗性（resistance）”而是“持留性（persistence）”，但無論是抗性還是持留性，其對抗菌藥物都表現(xiàn)出一定程度的耐受性（tolerance），宏觀上都表現(xiàn)為耐藥性。持留菌是目前臨床上細(xì)菌感染治療失敗的主要原因。首先，細(xì)菌為了適應(yīng)不同環(huán)境，會選擇性地表達(dá)或抑制某些基因。例如由SOS介導(dǎo)的遺傳網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)是導(dǎo)致細(xì)菌在抗菌藥物壓力下適應(yīng)性生存的主要策略。SOS反應(yīng)作為一種可誘導(dǎo)的DNA修復(fù)和損傷耐受體系，是細(xì)菌對DNA損傷的應(yīng)激反應(yīng)。RecA阻遏蛋白和LexA誘導(dǎo)蛋白在調(diào)節(jié)SOS中起主要作用。SOS系統(tǒng)至少編碼40個以上的蛋白，用于DNA保護(hù)、修復(fù)、復(fù)制、致突變及代謝。其次，微生物能感知環(huán)境脅迫信號，通過觸發(fā)嚴(yán)緊反應(yīng)（stringent response）對生長速率進(jìn)行調(diào)節(jié)。例如當(dāng)營養(yǎng)缺乏時，ppGpp調(diào)節(jié)引起嚴(yán)緊反應(yīng)，細(xì)胞停止大部分代謝活動，僅保留維持生存必需的代謝活動，RNA含量下降，使細(xì)胞能在不利環(huán)境中生存。高度磷酸化的鳥苷四/五磷酸（ppGpp/pppGpp）作為信號分子對微生物的生理功能具有廣泛的調(diào)節(jié)作用，ppGpp介導(dǎo)的全局性調(diào)控對逆境生存起到重要作用。再者，營養(yǎng)饑餓能夠引起細(xì)菌對抗菌藥物產(chǎn)生耐受性，其主要機(jī)制是由于環(huán)境缺乏營養(yǎng)而介導(dǎo)細(xì)菌生長停滯，從而導(dǎo)致抗菌藥物作用靶位的鈍化。

（四）抗菌藥物的不良反應(yīng)

任何一種藥物都存在不良反應(yīng)，抗菌藥物也不例外。抗菌藥物在控制感染治療時顯示的強(qiáng)大作用容易使醫(yī)務(wù)人員在臨床工作中忽視其可能帶來的不良后果。抗菌藥物的不良反應(yīng)范圍廣，包括毒性反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、二重感染、“三致”作用（致畸、致癌、致突變）等。常見不良反應(yīng)以毒性反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、二重感染為主。其中，常見的毒性反應(yīng)有：

1.腎毒性

腎臟是多數(shù)抗菌藥物的排泄器官，藥物在腎臟中的濃度往往高于血藥濃度，因此臨床中可觀察到不同程度的腎損害。頭孢菌素類的腎毒性主要表現(xiàn)為血尿、蛋白尿、管型尿和腎功能不全，急性腎損傷可繼發(fā)于過敏性間質(zhì)性腎炎和急性腎小管壞死，往往呈非少尿型。氨基糖苷類在腎皮質(zhì)內(nèi)濃度可達(dá)血漿內(nèi)的10倍以上，并與腎小管上皮細(xì)胞膜結(jié)合，引起膜磷脂代謝障礙，誘發(fā)急性腎小管壞死。磺胺類在尿中易形成結(jié)晶導(dǎo)致梗阻性急性腎損傷。兩性霉素B的腎毒性與引起腎小球血管收縮及對腎小管內(nèi)皮細(xì)胞膜的直接作用有關(guān)。

2.肝毒性

肝臟是多數(shù)藥物代謝和部分藥物排泄的器官，藥物及其代謝產(chǎn)物可導(dǎo)致不同類型的肝損傷。抗結(jié)核藥是引起肝損傷報(bào)道最多的抗菌藥物。在一線抗結(jié)核藥中異煙肼最容易引起肝損傷，吡嗪酰胺的肝毒性最強(qiáng)。替加環(huán)素可引起肝功能障礙、膽汁淤積性肝損傷。唑類抗真菌藥引起的多為氨基轉(zhuǎn)移酶升高的肝細(xì)胞型肝損傷。

3.耳毒性

第Ⅷ對腦神經(jīng)和內(nèi)耳毒性是氨基糖苷類最主要的毒性反應(yīng)之一，其他引起耳毒性的抗菌藥物還有萬古霉素和多黏菌素。由于內(nèi)耳中的藥物濃度較血中高，耳蝸毒性可能導(dǎo)致患者永久性耳聾和平衡失調(diào)。

4.神經(jīng)毒性

氟喹諾酮類可使中樞神經(jīng)興奮性增高甚至誘發(fā)癲癇。亞胺培南/西司他丁在腦組織中的藥物濃度較其他碳青霉烯類高，更易阻止γ-氨基丁酸與受體結(jié)合導(dǎo)致癲癇發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。異煙肼、乙胺丁醇、利奈唑胺可通過導(dǎo)致維生素B₆缺乏、直接刺激末梢神經(jīng)等引起周圍神經(jīng)炎。乙胺丁醇、伏立康唑可通過導(dǎo)致鋅缺乏、視神經(jīng)乳頭水腫等引起視力下降、視野改變、色覺異常。

5.光敏性

含氟的抗菌藥物如左氧氟沙星、伏立康唑等具有光敏性，長期使用可導(dǎo)致患者的膚色加深，可能與皮膚癌的發(fā)生有關(guān)。其他不含氟的抗菌藥物如多黏菌素也會導(dǎo)致患者的膚色加深。

6.血液系統(tǒng)毒性

抗菌藥物可抑制骨髓造血功能，也可直接作用于外周血細(xì)胞使血細(xì)胞減少。磺胺類、氟胞嘧啶、β-內(nèi)酰胺類可通過抑制骨髓造血功能導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少、再生障礙性貧血，利奈唑胺可通過抑制成熟巨核細(xì)胞釋放血小板導(dǎo)致血小板減少。

7.心臟毒性

雖然抗菌藥物造成心臟毒性并不常見，但造成的不良后果足以引起臨床工作者的警惕。喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、三唑類抗真菌藥可造成Q-T間期延長。

二、抗菌藥物藥動學(xué)/藥效學(xué)的基本概念及影響因素

（一）抗菌藥物藥動學(xué)/藥效學(xué)的基本概念

抗菌藥物藥動學(xué)（PK）與藥效學(xué)（PD）的某些重要參數(shù)對于治療方案的優(yōu)化有非常重要的作用。抗菌藥物的藥動學(xué)參數(shù)主要用于描述抗菌藥物在體內(nèi)的吸收（absorption，A）、分布（distribution，D）、代謝（metabolism，M）、排泄（excretion，E），即ADME隨時間動態(tài)變化的過程。常用的主要藥動學(xué)參數(shù)包括以下幾個：

1.藥峰濃度（peak concentration，C_max）　指給藥后能達(dá)到的最高血藥濃度。

2.達(dá)峰時間（peak time，t_max）　指給藥后達(dá)到血藥峰濃度所需要的時間。

3.藥-時曲線指藥物進(jìn)入人體后其濃度隨時間變化的動態(tài)曲線，該曲線下面積即為藥-時曲線下面積（area under the concentration-time curve，AUC）。

4.生物利用度（bioavailability，F）　指藥物吸收進(jìn)入血液循環(huán)的程度和速度。一般采用C_max和t_max表示吸收速度，AUC表示吸收程度。

5.半衰期（half life，t_1/2）　指藥物自體內(nèi)吸收、分布、消除一半所需的時間，有吸收半衰期、消除半衰期等。

6.表觀分布容積（apparent volume of distribution，V_d）　指血藥濃度與給藥劑量或體內(nèi)藥量間的比值，反映藥物分布的廣泛程度或藥物與組織結(jié)合的程度。

7.清除率（clearance，Cl）　常以總體清除率表示，即單位時間內(nèi)從體內(nèi)消除的藥物表觀分布容積。

抗菌藥物的藥效通常反映在對病原體的殺滅或抑制作用上。常用的主要藥效學(xué)參數(shù)包括以下幾個：

1.最低抑菌濃度（minimum inhibitory concentration, MIC）

是指能抑制病原菌生長所需要的最低抗菌藥物濃度。

2.最低殺菌濃度（minimum bactericidal concentration, MBC）

是指能殺死99.9%的病原菌所需要的最低抗菌藥物濃度。

3.抗生素后效應(yīng)（post-antibiotic effect, PAE）

是指抗菌藥物與細(xì)菌短暫接觸后，細(xì)菌受到非致死性損傷，當(dāng)藥物清除后，細(xì)菌恢復(fù)生長仍然持續(xù)受到抑制的效應(yīng)。

4.劑量依賴性敏感（susceptible-dose dependent, SDD）

在藥敏試驗(yàn)中，當(dāng)菌株的藥敏試驗(yàn)結(jié)果位于SDD區(qū)間時，意味著該菌株的抗菌藥物治療成功率取決于藥物劑量。SDD的臨床意義在于若致病菌屬于SDD，在基于患者病理生理學(xué)特點(diǎn)的前提下，盡可能地給予最大允許劑量，以保證達(dá)到最高的達(dá)標(biāo)概率。

（二）抗菌藥物的殺菌活性分類及藥動學(xué)/藥效學(xué)評價(jià)參數(shù)

抗菌藥物的體內(nèi)殺菌活性可以分為以下3類：

1.濃度依賴型

即藥物濃度越高，殺菌活性越強(qiáng)。此類藥物常具有較長的抗生素后效應(yīng)（PAE），如氨基糖苷類、氟喹諾酮類、兩性霉素B、達(dá)托霉素等。評價(jià)此類藥物的PK/PD指數(shù)主要有C_max/MIC或AUC_0~24/MIC。

2.時間依賴型（短PAE或無PAE）

藥物濃度在一定范圍內(nèi)與殺菌活性有關(guān)，通常在藥物濃度達(dá)到對細(xì)菌MIC的4~5倍時，殺菌速率達(dá)到飽和狀態(tài)，藥物濃度繼續(xù)增高時，其殺菌活性及速率并無明顯改變，但殺菌活性與藥物濃度超過細(xì)菌MIC時間的長短有關(guān)，如青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類、氨曲南等。評價(jià)此類藥物的PK/PD指數(shù)主要有%T＞MIC，對于此類藥物應(yīng)以提高%T＞MIC來增加臨床療效。

3.時間-濃度依賴型（長PAE）

該類藥物呈現(xiàn)時間依賴性的特性，但其殺菌作用呈現(xiàn)持續(xù)效應(yīng)，即有明顯的PAE，如阿奇霉素、克拉霉素、四環(huán)素類、萬古霉素、利奈唑胺等。評價(jià)此類藥物的PK/PD指數(shù)主要為AUC_0~24/MIC。

抗菌藥物的PK/PD評價(jià)參數(shù)見圖1-1。常用抗菌藥物的PK/PD評價(jià)參數(shù)及最佳靶值見表1-1。

（三）抗菌藥物藥動學(xué)/藥效學(xué)的影響因素

特殊病理生理?xiàng)l件下如膿毒癥患者可以影響抗菌藥物的PK參數(shù)，此時用藥方案必須加以調(diào)整以獲得最優(yōu)的PK/PD靶值。有關(guān)抗菌藥物PK/PD的影響因素包括如下：

1.表觀分布容積

V_d是一個假想的容積，它不代表體內(nèi)具體的生理性容積，反映藥物分布的廣泛程度或與組織中大分子的結(jié)合程度。V_d越小，藥物排泄越快，在體內(nèi)存留的時間越短；反之，V_d越大，藥物排泄越慢，在體內(nèi)存留的時間越長。V_d主要決定抗菌藥物的負(fù)荷劑量。

氨基糖苷類、β-內(nèi)酰胺類、糖肽類、利奈唑胺等屬于親水性抗菌藥物，它們不能通過脂質(zhì)細(xì)胞膜，主要分布于血液與體液系統(tǒng)中，正常情況下其V_d較小，一般為0.2~0.6L/kg。當(dāng)血管內(nèi)的液體向第三間隙轉(zhuǎn)移時，藥物的V_d增加。親水性抗菌藥物通常主要經(jīng)腎臟清除。氟喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、替加環(huán)素、林可霉素、克林霉素等屬于親脂性抗菌藥物，主要分布于脂肪組織中，可以穿過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。由于人體具有豐富的脂肪組織，親脂性抗菌藥物的V_d較大，一般為0.6~3.6L/kg，其中替加環(huán)素的V_d可高達(dá)7~10L/kg。親脂性抗菌藥物的V_d不受體內(nèi)液體分布的影響，通常主要經(jīng)肝臟清除。

膿毒癥狀態(tài)下，患者的血管內(nèi)皮細(xì)胞受到損傷，出現(xiàn)毛細(xì)血管滲漏綜合征，導(dǎo)致血管內(nèi)的液體大量轉(zhuǎn)移至第三間隙，特別是感染性休克患者。由于患者不得不接受輸液以維持有效的循環(huán)血量，親水性抗菌藥物的V_d顯著增加，此時需要提高抗菌藥物的負(fù)荷劑量以盡快達(dá)到PK/PD靶值。

2.藥物清除率

藥物清除率越大，所需的藥物總劑量就越大，因此藥物清除率決定抗菌藥物的維持劑量。膿毒癥患者易并發(fā)急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）。一旦出現(xiàn)AKI，患者的肌酐清除率顯著降低，如果藥物主要經(jīng)腎臟清除，常規(guī)劑量給藥會導(dǎo)致藥物在體內(nèi)蓄積，從而誘發(fā)不良反應(yīng)，此時需要降低藥物的維持劑量。對于需要腎臟替代治療（renal replacement therapy，RRT）的AKI患者，藥物的維持劑量取決于非RRT清除率和RRT清除率。非RRT清除率是殘余腎功能對藥物的清除率與藥物非腎清除率（通常指肝臟對藥物的清除率）之和；RRT清除率與RRT模式、劑量、稀釋方式、濾膜吸附特性和表面積、藥物篩選系數(shù)有關(guān)。當(dāng)肌酐清除率超過130ml/min時，即腎清除率增強(qiáng)（augmented renal clearance，ARC）現(xiàn)象，經(jīng)腎清除的抗菌藥物被過快清除，血藥濃度迅速降低，從而影響治療效果。當(dāng)ARC發(fā)生時，應(yīng)當(dāng)增加抗菌藥物劑量以維持有效的血藥濃度和組織濃度。

對于肝功能障礙患者，如果藥物主要經(jīng)肝臟清除，常規(guī)劑量給藥會導(dǎo)致藥物在體內(nèi)蓄積，此時應(yīng)適當(dāng)降低藥物的維持劑量。腎功能障礙患者應(yīng)盡量選擇主要經(jīng)肝臟清除的藥物，此時無須調(diào)整劑量。同理，肝功能障礙患者應(yīng)盡量選擇主要經(jīng)腎臟清除的藥物。

3.組織穿透力

特殊病理生理?xiàng)l件下如嚴(yán)重膿毒癥時，由于組織低灌注，抗菌藥物到達(dá)感染部位的能力下降。研究發(fā)現(xiàn)，感染性休克患者感染部位組織的抗菌藥物濃度較正常情況下低80%~90%，即抗菌藥物在感染部位的組織穿透能力下降，這就解釋了有些患者使用適宜的抗菌藥物和常規(guī)的劑量后抗感染療效仍然欠佳的原因。此時，不僅要考慮增加藥物劑量，更重要的是要改善組織灌注。

4.血漿蛋白結(jié)合率

抗菌藥物的血漿蛋白結(jié)合率是指其與血漿蛋白（主要是白蛋白和α₁-酸性糖蛋白）的結(jié)合百分比。通常將血漿蛋白結(jié)合率＞70%、30%~70%和＜30%的抗菌藥物分別稱為高、中和低血漿蛋白結(jié)合率抗菌藥物。膿毒癥患者易出現(xiàn)低蛋白血癥，導(dǎo)致抗菌藥物與血漿蛋白結(jié)合減少，血漿游離藥物增加，使抗菌藥物更多地分布到血管外組織而增加V_d，同時Cl隨其血漿游離藥物濃度升高而增加。

高血漿蛋白結(jié)合率抗菌藥物的PK在低蛋白血癥時發(fā)生顯著變化。中、高血漿蛋白結(jié)合率抗菌藥物如頭孢曲松、氟氯西林、厄他培南、達(dá)托霉素等在低蛋白血癥患者中的V_d可能增加1倍。對于濃度依賴性抗菌藥物，V_d增加導(dǎo)致血藥濃度降低，從而降低抗菌藥物的療效；對于時間依賴型β-內(nèi)酰胺類抗生素，Cl增加會導(dǎo)致給藥間隔時間內(nèi)的血藥濃度降低，從而影響其抗感染療效。對于高血漿蛋白結(jié)合率抗菌藥物，在低蛋白血癥時應(yīng)適當(dāng)提高抗菌藥物的負(fù)荷劑量和/或給藥頻率。例如頭孢曲松的血漿蛋白結(jié)合率超過90%，在低蛋白血癥時V_d增加90%、Cl增加100%，提示藥物的負(fù)荷劑量和維持劑量均需要增加大約1倍才能達(dá)到與維持有效的PK/PD靶值。

（四）藥動學(xué)/藥效學(xué)指導(dǎo)下抗菌藥物給藥方案優(yōu)化

1.β-內(nèi)酰胺類

不同β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物針對不同感染部位達(dá)到抑菌效果的%T＞MIC往往相似，但對不同病原體的%T＞MIC卻存在差異。對于大多數(shù)患者，如果病原菌對碳青霉烯類抗菌藥物敏感，亞胺培南或美羅培南1g q.8h. 30分鐘靜脈滴注可以達(dá)到足夠的%T＞MIC。對于重癥患者，美羅培南采用2g負(fù)荷劑量，延長滴注時間（3~4小時）或3~4g 24小時連續(xù)滴注可以提高臨床治愈率及微生物清除率。

2.氨基糖苷類

一旦血藥濃度超過（8~10）×MIC，應(yīng)優(yōu)化氨基糖苷類的藥峰濃度目標(biāo)，且臨床使用療程超過經(jīng)驗(yàn)性用藥療程，繼續(xù)用藥時間應(yīng)≤9日。推薦對于重癥成年患者，妥布霉素的劑量為30mg/（kg·d）、慶大霉素為8mg/（kg·d）。對于阿米卡星，建議目標(biāo)峰值為60~80mg/L，當(dāng)C_min＜2.5mg/L時應(yīng)再次給藥；而對于慶大霉素和妥布霉素，目標(biāo)峰值為30~40mg/L，當(dāng)C_min＜0.5mg/L時應(yīng)再次給藥。國內(nèi)相關(guān)研究缺乏，需要結(jié)合患者情況綜合考慮。

3.氟喹諾酮類

有學(xué)者對20例重癥患者使用400mg環(huán)丙沙星的藥動學(xué)參數(shù)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)患者的AUC_0~24/MIC約為15.36（4.8~108.95），只有33%的患者可以達(dá)到AUC_0~24/MIC＞125，因此建議重癥患者需調(diào)整給藥劑量。

4.多黏菌素

為親水性抗菌藥物，肺部濃度較低。近年研究發(fā)現(xiàn)，霧化吸入多黏菌素在肺泡上皮內(nèi)的濃度明顯升高。結(jié)合多黏菌素的PK特點(diǎn)，有學(xué)者建議多黏菌素E與多黏菌素B應(yīng)給予負(fù)荷劑量，多黏菌素E的給藥間隔需根據(jù)腎功能不全程度及腎臟替代治療情況進(jìn)行調(diào)整，而多黏菌素B在腎功能不全時無須調(diào)整。體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)多黏菌素單用易產(chǎn)生耐藥性，聯(lián)合給藥可減少耐藥性的發(fā)生。

5.達(dá)托霉素

對耐萬古霉素治療的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）及耐萬古霉素腸球菌（VRE）具有抗菌作用，但可被肺表面活性物質(zhì)滅活，不適用于肺部感染。常用的給藥方案為4~6mg/（kg·d）；而對于MRSA菌血癥，推薦8~10mg/（kg·d）。

6.利奈唑胺

對呼吸道的滲透性高于萬古霉素，臨床研究發(fā)現(xiàn)對于MIC為2~4mg/L的病原菌，利奈唑胺600mg q.12h.給藥方案的AUC_0~24/MIC可達(dá)到50~80，成功清除病原微生物。

7.萬古霉素

臨床對于腎功能正常的成人在應(yīng)用萬古霉素治療MRSA感染時的推薦劑量為15~20mg/kg q.8~12h.，單次劑量不超過2g。另有臨床研究發(fā)現(xiàn)，萬古霉素持續(xù)靜脈滴注與間歇靜脈滴注相比，治療結(jié)果無明顯差異。

8.替加環(huán)素

為親脂性抗菌藥物，目前其與增加全因死亡率風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系尚未完全闡明，這可能與次優(yōu)劑量的給藥方案導(dǎo)致病情進(jìn)展有關(guān)。有學(xué)者通過蒙特卡洛模擬發(fā)現(xiàn)，當(dāng)替加環(huán)素的MIC為2mg/L時，400mg/L負(fù)荷劑量后給予200mg q.12h.的給藥方案可使AUC_0~24/MIC達(dá)17.9。然而，使用高劑量的替加環(huán)素時，不良反應(yīng)發(fā)生率也會隨之增加。

9.磷霉素

體外試驗(yàn)證實(shí)單用磷霉素易誘導(dǎo)耐藥性，與其他藥物聯(lián)合具有協(xié)同作用，在動物實(shí)驗(yàn)中可減輕氨基糖苷類和糖肽類的腎毒性。對于耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌，磷霉素與多黏菌素E或阿米卡星聯(lián)合的抗菌活性最佳，能明顯抑制耐藥菌的出現(xiàn)。現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)磷霉素對金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌呈現(xiàn)時間依賴性殺菌方式，但對大腸埃希菌、奇異變形桿菌、肺炎鏈球菌、肺炎克雷伯菌則表現(xiàn)出濃度依賴性殺菌方式。目前磷霉素的PK/PD參數(shù)尚不完全明確。

三、特殊人群抗菌藥物的使用

（一）肝功能不全患者

肝功能不全是指各種導(dǎo)致肝損傷的因素使肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞及肝組織的正常結(jié)構(gòu)長期、反復(fù)地遭受破壞，最終嚴(yán)重影響肝臟的各種生理功能，導(dǎo)致肝臟的物質(zhì)代謝、膽汁合成與分泌、解毒及免疫功能障礙。肝功能不全可能影響藥物的吸收、分布、代謝和排泄過程，進(jìn)而影響藥物的療效，甚至引起不良反應(yīng)。因此，肝功能不全患者用藥時需謹(jǐn)慎，必要時需通過調(diào)整藥物劑量或換用藥物達(dá)到應(yīng)有的療效。

1.肝功能受損時藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過程的變化

健康人經(jīng)胃腸道給藥途徑攝入藥物后，口服藥物在胃腸道吸收進(jìn)入毛細(xì)血管后進(jìn)入肝門靜脈，此時藥物濃度較高，進(jìn)入肝臟后代謝滅活，再進(jìn)入血液循環(huán)。經(jīng)過吸收入血的藥物一般都會通過血液循環(huán)被轉(zhuǎn)運(yùn)到身體的不同部位，進(jìn)入不同組織、器官的細(xì)胞間液或細(xì)胞內(nèi)液中，進(jìn)入體內(nèi)的藥物在肝臟中經(jīng)藥物代謝后，最后通過腎臟和糞便排泄出體外。

相比慢性活動性肝炎、原發(fā)性或繼發(fā)性肝癌及肝脾性血吸蟲病等，肝硬化對藥動學(xué)的影響較大。肝硬化是一個彌漫性纖維化的過程，肝臟的正常結(jié)構(gòu)將轉(zhuǎn)變?yōu)楫惓＝Y(jié)節(jié)，使得通過肝臟的血流量下降。隨著肝硬化進(jìn)展，不可避免地導(dǎo)致食管靜脈曲張、水腫、腹水及肝實(shí)質(zhì)損害等，從而導(dǎo)致藥物的吸收、分布、代謝和排泄都會發(fā)生一系列改變，進(jìn)而直接影響藥物的藥動學(xué)過程。

（1）吸收：

肝硬化時可能伴隨胃腸道受損，所有經(jīng)胃腸道吸收的藥物在進(jìn)入體循環(huán)之前會經(jīng)代謝酶和膽汁排泄運(yùn)輸系統(tǒng)代謝。肝提取率較高的口服藥物由于藥物肝臟首過效應(yīng)使得口服生物利用度增高。

（2）分布：

慢性肝病時白蛋白和α₁-酸糖蛋白合成減少，可能還伴有蛋白變性，導(dǎo)致藥物和蛋白結(jié)合減少，一些內(nèi)源性物質(zhì)如膽紅素會干擾血漿蛋白和藥物結(jié)合，這都可能導(dǎo)致游離的血藥濃度增高。血漿蛋白結(jié)合減少，使得某些藥物的分布容積變大。此外，肝硬化患者由于存在腹水，使得親水性藥物的表觀分布容積變大。白蛋白合成減少，將導(dǎo)致藥物與血漿蛋白結(jié)合下降、血藥濃度上升。肝外膽道受損時，膽汁酸、膽紅素和其他有機(jī)陰離子分泌受阻。膽小管及其細(xì)胞骨架膜發(fā)生改變，細(xì)胞旁通路滲透性增加，微管膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性發(fā)生改變，從而使得藥物及其代謝產(chǎn)物經(jīng)膽汁分泌減少。肝硬化時，血管血流動力學(xué)的改變可能會導(dǎo)致肝腎綜合征，從而使得腎功能受損、藥物排泄減少。

（3）代謝：

肝臟是藥物代謝的主要器官，肝臟的內(nèi)在清除率取決于代謝酶和微管轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的活性。慢性肝病時，肝細(xì)胞數(shù)量或肝藥酶活性下降會導(dǎo)致藥物代謝能力受損。此外，由于肝臟的灌注下降等原因?qū)е氯毖酰@對CYP450酶活性的影響較Ⅱ相結(jié)合酶更大。Frye等研究了肝硬化時CYP1A1、CYP2C19、CYP2D6及CYP2E1 4種酶的活性變化，發(fā)現(xiàn)酶的活性改變并不一致。早期肝臟疾病時，CYP2C19的活性下降最多，而其他3種酶的活性并未受較大影響。隨著肝臟疾病進(jìn)展，酶的活性各有下降，但下降程度均不同，CYP2E1的活性只有到了失代償期的終末期肝病階段才會顯著下降。酶的活性改變程度不同也會不同程度地影響藥物的代謝程度。

膽總管結(jié)石、硬化性膽管炎或膽道胰腺系統(tǒng)來源的腫瘤可能阻礙膽汁流動，造成肝外膽汁淤積。膽汁形成或分泌減少會導(dǎo)致經(jīng)膽汁排泄的藥物清除率下降，如氨芐西林、哌拉西林、某些頭孢菌素類、克林霉素和環(huán)丙沙星在膽道梗阻患者膽汁中的分泌明顯下降，因此主要通過肝臟代謝排泄的藥物在膽汁淤積患者中可能需要調(diào)整劑量。

（4）排泄：

終末期肝臟疾病通常伴有腎功能損害，嚴(yán)重肝病時常伴有肌肉質(zhì)量下降和肌酸代謝受損，通過肌酐來計(jì)算肌酐清除率通常是不準(zhǔn)確的，即使是測定的肌酐清除率也會高估真實(shí)的腎小球?yàn)V過率。對于終末期慢性肝病患者，不僅要考慮經(jīng)肝臟清除的藥物需進(jìn)行劑量調(diào)整，還需考慮經(jīng)腎臟排泄的藥物也需進(jìn)行劑量調(diào)整。

2.肝功能損害時抗菌藥物的應(yīng)用

肝功能損害時應(yīng)盡量選擇不受肝功能損害影響的藥物，通常原型經(jīng)腎臟排泄的藥物受肝功能損害的影響較小。若必須選擇受肝功能損害影響的藥物，需參考藥品說明書、國內(nèi)外經(jīng)典權(quán)威的藥學(xué)著作及相關(guān)藥動學(xué)文獻(xiàn)調(diào)整藥物劑量。但目前大多藥品說明書在藥物肝功能損害時的藥物劑量調(diào)整信息有限，即使有也多為“禁用”或“慎用”（表1-2）。在藥品說明書和臨床研究資料缺乏肝功能損害劑量調(diào)整信息的情況下，還可根據(jù)藥物的肝提取率、血漿蛋白結(jié)合率等特性來調(diào)節(jié)藥物劑量。

（1）根據(jù)藥品說明書信息調(diào)整劑量：

CTP評分是臨床廣泛使用的肝功能不全分級系統(tǒng)，部分藥品說明書中羅列了根據(jù)CPT評分調(diào)整藥物劑量的方法。例如卡泊芬凈在CTP評分為A級時無須調(diào)整劑量，B級時負(fù)荷劑量為70mg、維持劑量為35mg/d；伏立康唑在CTP評分為A級和B級時建議維持劑量減半；替加環(huán)素在CTP評分為A級和B級時無須調(diào)整劑量，C級時建議維持劑量減半。

除根據(jù)CTP評分調(diào)整劑量外，部分藥品說明書中還列舉了根據(jù)生化檢驗(yàn)指標(biāo)來調(diào)整藥物劑量。例如莫西沙星由于缺乏患有肝功能嚴(yán)重?fù)p傷的患者和氨基轉(zhuǎn)移酶升高＞5倍正常值上限的患者的臨床使用數(shù)據(jù)，故該藥禁止在這類患者中使用。

（2）根據(jù)藥動學(xué)參數(shù)調(diào)整劑量：

藥物從體內(nèi)的清除主要依靠肝臟和腎臟2條途徑，對于大多數(shù)藥物，肝臟代謝是主要清除途徑。藥物的肝臟清除率Cl_H與肝臟的血流量Q_H和肝提取率E_H相關(guān)，可表示為Cl_H=Q_H×E_H。其中肝臟清除率（Cl_H）是指單位時間內(nèi)有多少量（ml）血漿所含的藥物被肝臟所清除，可以用公式Cl_H=Q_H×E_H=（Q_H×f_p×Cl_int）/（Q_H+f_p×Cl_int）表示。Q_H指的是肝臟的血流速度，E_H指的是肝提取率，f_p指的是血液中的游離藥物，Cl_int指的是肝臟內(nèi)的肝藥酶對藥物的清除能力。Pena等根據(jù)藥物的肝提取率E_H將藥物分為3類，即提取率較高的藥物（E_H＞0.7）、提取率中等的藥物（0.3＜E_H＜0.7）及提取率較低的藥物（E_H＜0.3）。對于肝提取率較高的藥物，它的清除率取決于血流速度，肝功能不全時，血流速度下降導(dǎo)致其清除率下降，且口服后首過效應(yīng)非常顯著。對于肝提取率較低、血漿蛋白結(jié)合率較高的藥物，清除率取決于肝細(xì)胞數(shù)量、肝藥酶活性和血漿蛋白結(jié)合率。肝功能不全時，游離藥物的濃度變化大，藥物劑量取決于游離藥物濃度。對于肝提取率較低、血漿蛋白結(jié)合率較低的藥物，除肝細(xì)胞數(shù)量、肝藥酶活性和血漿蛋白結(jié)合率外，清除率還受升高的膽紅素水平的影響，肝臟清除率總體表現(xiàn)為下降。

（二）腎功能不全患者

腎臟是最重要的藥物排泄器官，大部分藥物及其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎臟排泄。腎功能不全由多種病因引起，可導(dǎo)致身體在排泄代謝廢物和調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)和酸堿平衡等方面出現(xiàn)紊亂，可分為急性腎功能不全和慢性腎功能不全，是威脅生命的主要病癥之一。腎功能受損時，以腎臟排泄為主要消除途徑的藥物排泄減慢。腎功能不全的感染患者治療時應(yīng)盡量避免使用腎毒性抗菌藥物，使用主要經(jīng)腎排泄的抗菌藥物時應(yīng)注意相應(yīng)調(diào)整劑量，避免藥物蓄積。

1.腎功能受損對藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的影響

腎臟對藥物的體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的影響主要在于藥物排泄，藥物的主要排泄方式為腎小球?yàn)V過和腎小管分泌，而腎小管重吸收可對已經(jīng)進(jìn)入尿液內(nèi)的藥物進(jìn)行回收再利用。腎功能不全時，往往上述環(huán)節(jié)中的任何一個出現(xiàn)異常均可導(dǎo)致腎功能不全，影響藥物排泄。

（1）腎小球?yàn)V過功能的影響：

腎小球毛細(xì)血管膜孔較大，除與血漿蛋白結(jié)合的結(jié)合藥物外，游離藥物及其代謝產(chǎn)物均可經(jīng)腎小球?yàn)V過。濾過速度受藥物分子大小、血漿內(nèi)的藥物濃度及腎小球?yàn)V過率影響。腎功能受損時腎血流量減少、腎小球有效濾過壓降低、腎小球?yàn)V過面積減少均可導(dǎo)致腎小球?yàn)V過率降低，而當(dāng)腎單位大量破壞時往往伴有腎小球?yàn)V過膜完整性破壞導(dǎo)致通透性改變，從而影響抗菌藥物排泄。

（2）腎小管功能的影響：

腎小管具有重吸收、分泌和排泄功能。近曲小管細(xì)胞能以主動方式將藥物自血漿分泌入腎小管內(nèi)。除特異性轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制分泌葡萄糖、氨基酸外，腎小管有2種非特異性轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制分別分泌有機(jī)陰離子（酸性藥物離子）和有機(jī)陽離子（堿性藥物離子）。近曲小管功能障礙可導(dǎo)致藥物分泌入腎小管內(nèi)的量減少，藥物在血漿中的濃度升高。

（3）腎功能不全對其他體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過程的影響：

腎功能不全對藥物排泄的影響顯而易見，而對藥物的吸收、分布及代謝過程也存在不同影響。腎功能不全時由于腎單位減少及腎實(shí)質(zhì)破壞，往往導(dǎo)致藥物吸收減少。腎功能損害時藥物與血漿蛋白結(jié)合率變化，藥物的分布容積因多種因素改變而變化，導(dǎo)致藥物的分布變化。雖然多數(shù)藥物經(jīng)肝臟代謝，但部分經(jīng)腎臟代謝的藥物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化發(fā)生障礙可導(dǎo)致藥物蓄積，可能增加藥物不良反應(yīng)發(fā)生。

2.腎功能不全時抗菌藥物的應(yīng)用

腎功能不全患者在選擇抗菌藥物時應(yīng)根據(jù)抗菌藥物的體內(nèi)過程特點(diǎn)及其腎毒性調(diào)整。主要由肝膽系統(tǒng)排泄，或者同時經(jīng)腎臟與肝膽系統(tǒng)排泄的抗菌藥物一般可維持原治療劑量或劑量略減；主要經(jīng)腎臟排泄，自身無腎毒性或有輕微腎毒性的抗菌藥物可按照腎功能不全程度調(diào)整給藥方案；如確需要使用有腎毒性的抗菌藥物，建議進(jìn)行治療藥物監(jiān)測，以實(shí)行個體化給藥，并嚴(yán)密監(jiān)測腎功能。腎功能不全患者抗菌藥物的應(yīng)用見表1-3。

腎小球?yàn)V過率（GFR）是衡量腎臟濾過功能的重要指標(biāo)，一般認(rèn)為GFR≥90ml/min屬于腎功能正常，60ml/min≤GFR＜90ml/min屬于輕度腎功能不全，30ml/min≤GFR＜60ml/min屬于中度腎功能不全，15ml/min≤GFR＜30ml/min屬于重度腎功能不全，GFR＜15ml/min屬于腎衰竭。對于在腎功能不全時抗菌藥物的劑量選擇，藥品說明書中通常建議根據(jù)腎小球?yàn)V過率或肌酐清除率進(jìn)行調(diào)整。

3.腎臟替代治療下的抗菌藥物劑量調(diào)整

腎功能不全（包括急性腎功能不全與慢性腎功能不全）患者均可通過腎臟替代治療，利用體外循環(huán)方式連續(xù)或間斷進(jìn)行血液凈化，排出體內(nèi)代謝物。與非腎途徑排泄藥物相比，進(jìn)行腎臟替代治療可明顯增加經(jīng)腎排泄的藥物清除率。目前臨床常用的腎臟替代治療主要包括血液透析與血液濾過模式。血液透析的清除機(jī)制主要為彌散作用，指溶質(zhì)依靠濃度梯度從高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)，小分子物質(zhì)如氯化鈉、尿素、葡萄糖、肌酐、尿酸等可通過彌散機(jī)制清除。血液濾過的清除機(jī)制主要為對流作用，指溶質(zhì)伴隨溶劑一起通過半透膜移動，不受溶質(zhì)分子量和濃度梯度差的影響，跨膜的動力是膜兩側(cè)的靜水壓差。血液濾過對中、大分子的清除效果較好。血液透析濾過結(jié)合彌散與對流機(jī)制，溶質(zhì)通過濃度梯度及壓力梯度清除，治療同時需要使用透析液與置換液。血液透析可有效清除分子量＜500Da的小分子藥物，而血液濾過可清除分子量＜15 000Da的中、大分子藥物。臨床應(yīng)用不同的腎臟替代治療模式應(yīng)根據(jù)抗菌藥物的特性調(diào)整劑量。多數(shù)抗菌藥物的分子量＜750Da，如左氧氟沙星的分子量為361Da，在血液透析模式下可被有效清除；而萬古霉素及替考拉寧的分子量較大，分別為1 448Da與2 000Da，血液透析無法有效清除，而在濾過模式下可有效濾過上述中、大分子抗菌藥物。

（三）兒童患者

兒童因免疫功能不完善，易患感染性疾病，且多為急性感染，病情變化快。抗菌藥物是兒童感染性疾病治療過程中強(qiáng)有力的武器，但可供兒童使用的安全、有效的抗菌藥物品種較少，因此兒童群體中的抗菌藥物藥學(xué)監(jiān)護(hù)尤為重要。合理使用抗菌藥物既是為了達(dá)到更安全、有效、經(jīng)濟(jì)的治療目的，同時也是為了保護(hù)抗菌藥物這一有限的資源，細(xì)菌一旦產(chǎn)生耐藥性，將帶來幾乎無法挽回的危害。

1.兒童感染性疾病的年齡特點(diǎn)

兒童的疾病譜及易感病原體均與成人有差異。兒童時期感染性疾病的種類、致病病原體與年齡特點(diǎn)關(guān)系密切。如細(xì)菌性腦膜炎在新生兒中最常見的病原體是無乳鏈球菌（B組鏈球菌，GBS）和大腸埃希菌；1月齡以上兒童和成人中最常見的病原體則為肺炎鏈球菌和腦膜炎球菌。因此在未獲得細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)結(jié)果前，抗菌藥物治療需充分考慮該年齡群體與原發(fā)病群體的流行病學(xué)特點(diǎn)，以及當(dāng)?shù)丶?xì)菌耐藥監(jiān)測情況。

2.抗菌藥物的兒童藥動學(xué)特點(diǎn)

兒童在體格和器官功能等各個方面都處于不斷發(fā)育的時期，不同年齡階段其解剖、生理和生化功能都有一系列迅速和連續(xù)的變化，尤其是肝、腎、神經(jīng)和內(nèi)分泌功能與成人差異很大，對藥物的體內(nèi)處置過程有極大的影響。兒童時期代謝旺盛，循環(huán)時間相對較短，一般對藥物的排泄相對較快。如研究顯示伏立康唑的藥動學(xué)特征在2~12歲兒童（線性）與成人（非線性）中是不同的，兒童的伏立康唑清除率較成人更高。兒童的維持劑量8mg/（kg·次）q.12h.與成人4mg/（kg·次）q.12h.時的暴露量相當(dāng)。此外，新生兒的器官功能隨日齡增加而迅速生長變化，抗菌藥物的藥動學(xué)變化較大，因此還需按日齡調(diào)整給藥方案。

3.兒童對抗菌藥物不良反應(yīng)的易感性

兒童的肝腎功能尚不成熟，抗菌藥物應(yīng)用不當(dāng)可致不良反應(yīng)或中毒，也可能對生長發(fā)育過程中的患兒帶來永久性的影響。兒童常用的抗菌藥物為β-內(nèi)酰胺類和大環(huán)內(nèi)酯類等，磺胺類、四環(huán)素類、喹諾酮類和氨基糖苷類等均因安全性問題而在兒科中的使用受到不同程度的限制。新生兒期器官功能最為稚嫩，應(yīng)避免應(yīng)用可能發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)、毒性大的抗菌藥物，包括可導(dǎo)致腦性核黃疸及溶血性貧血的磺胺類藥物和呋喃類藥物，主要經(jīng)肝代謝的氯霉素等，以及主要經(jīng)腎排泄的氨基糖苷類、萬古霉素等。確有應(yīng)用指征時，對于不良反應(yīng)與濃度相關(guān)的藥物需進(jìn)行治療藥物監(jiān)測，據(jù)此調(diào)整給藥方案，個體化給藥。四環(huán)素類藥物因可導(dǎo)致恒牙染色而禁用于8歲以下兒童，喹諾酮類藥物因可能對骨骼發(fā)育產(chǎn)生不良影響而禁用于18歲以下兒童。兒童抗菌藥物的臨床應(yīng)用限制及潛在安全性問題見表1-4。

此外，兒童抗菌藥物的使用還會影響體內(nèi)微生態(tài)，尤其在兒童早期會導(dǎo)致機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)失調(diào)，且與過敏性疾病有關(guān)。有調(diào)查顯示出生后1年內(nèi)使用抗菌藥物的次數(shù)與增加哮喘的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈明顯的正相關(guān)。

綜上所述，兒童使用抗菌藥物應(yīng)當(dāng)慎重考慮適應(yīng)證和不良反應(yīng)，根據(jù)不同感染部位、病情嚴(yán)重程度、致病菌種類及細(xì)菌耐藥情況，結(jié)合患兒的年齡、病理生理特點(diǎn)等因素綜合分析考慮選擇抗菌藥物，并根據(jù)兒童的抗菌藥物藥動學(xué)特點(diǎn)選擇適宜的給藥途徑和劑量，對抗菌藥物治療的全過程開展藥學(xué)監(jiān)護(hù)，保障治療安全有效。

（四）妊娠期與哺乳期患者

妊娠期和哺乳期是一段特殊的時期，這一時期的藥物治療需要考慮藥物對母親及胎兒/嬰兒的安全性。

妊娠期的用藥風(fēng)險(xiǎn)與藥物暴露時間、藥物暴露量及藥物自身毒性大小有關(guān)，尤其是藥物暴露時間。一般來說受精后的2周內(nèi)藥物風(fēng)險(xiǎn)較低，這一時期藥物對胚胎的影響是全或無的影響，要么藥物對囊胚的毒性極強(qiáng)，造成極早期流產(chǎn)；要么藥物毒性低，囊胚細(xì)胞可自我修復(fù)，對胚胎的發(fā)育沒有影響。受精后的3~8周是器官分化的關(guān)鍵時期，藥物毒性可能干擾胚胎器官的正常分化，造成某一組織或器官發(fā)生畸形。受精后的第9周直至分娩，胎兒的各個器官已形成，藥物的致畸作用明顯減弱，但生殖系統(tǒng)尚未完全分化，某些藥物還可能對其產(chǎn)生影響。神經(jīng)系統(tǒng)在整個妊娠期間持續(xù)分化，藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的影響可以一直存在。分娩期間用藥也應(yīng)考慮對即將出生的新生兒有無影響。

1979年，美國FDA將藥物在妊娠期的危險(xiǎn)性分級為A、B、C、D、X，協(xié)助醫(yī)師權(quán)衡利弊，為孕婦提供較安全的藥物處方。A類：對胎兒的危險(xiǎn)性極小。B類：動物生殖學(xué)研究沒有發(fā)現(xiàn)對胎兒存在風(fēng)險(xiǎn)，但是無人類懷孕婦女的對照研究。妊娠期臨床用藥盡量選擇此類，但仍需結(jié)合說明書，如甲硝唑雖然屬于B類，但說明書規(guī)定妊娠前3個月禁用，不得不用時要患者知情同意，以免糾紛。C類：動物研究顯示對胎兒有不良影響，但是在人類婦女沒有對照研究，只有當(dāng)對胎兒的潛在益處大于潛在風(fēng)險(xiǎn)時才可以使用該藥物，如氟喹諾酮類。D類：有確切的證據(jù)顯示對人類胎兒有風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)避免使用，只有在臨床非常需要又無替代藥物時，充分權(quán)衡利弊后使用，如氨基糖苷類、四環(huán)素類、替加環(huán)素、伏立康唑。X類：動物或人類研究顯示存在胎兒畸形，禁止使用，如利巴韋林。

上述分類系統(tǒng)未能有效地傳遞妊娠期、哺乳期及備孕期男、女雙方的用藥風(fēng)險(xiǎn)，2014年12月3日FDA發(fā)布“妊娠及哺乳期用藥等級標(biāo)簽規(guī)則”（pregnancy and lactation labeling rule，PLLR或最終規(guī)則），于2015年6月30日正式生效。新規(guī)則要求說明書中提供妊娠期、哺乳期婦女藥物風(fēng)險(xiǎn)及獲益的詳細(xì)相關(guān)信息，并及時更新。妊娠期小節(jié)部分需包括“風(fēng)險(xiǎn)概述”“臨床考量”“數(shù)據(jù)支持”，同時增加備孕期男性與女性的生殖潛能，包括妊娠檢查的必要性、避孕建議及與藥物有關(guān)的不育癥信息。但新規(guī)則并不覆蓋非處方藥（OTC），OTC的妊娠期和哺乳期用藥指導(dǎo)暫不會改變。鑒于目前仍有很多藥品說明書沒有更新，本書仍保留原FDA分級，加入已更新的信息，并參考最新版Drugs in Pregnancy and Lactation：A Reference Guide to Fetal and Neonatal Risk和Medications and Mothers′ Milk。

原FDA分級B類藥物的毒性低，大多數(shù)對胎兒和母體無明顯影響，但仍需結(jié)合藥品說明書及最新的權(quán)威證據(jù)，如阿莫西林/克拉維酸鉀在圍早產(chǎn)期使用可能與新生兒小腸結(jié)腸炎有關(guān)；頭孢曲松可取代膽紅素與白蛋白的結(jié)合，導(dǎo)致游離膽紅素增高，在圍產(chǎn)期應(yīng)謹(jǐn)慎使用，以防止新生兒核黃疸的發(fā)生；呋喃妥因在妊娠早期使用可能引起胎兒畸形率增加，晚期使用可能導(dǎo)致新生兒溶血，因此應(yīng)避免妊娠頭3個月和足月使用，對于葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G-6-PD）缺乏者禁用；磷霉素在部分廠家的藥品說明書中規(guī)定妊娠期禁用，目前證據(jù)表明總體風(fēng)險(xiǎn)較低。

幾乎所有藥物都可經(jīng)過乳汁屏障轉(zhuǎn)運(yùn)到乳汁中，但大多數(shù)藥物乳汁中的分泌量較低，不足以對哺乳嬰兒產(chǎn)生危害。藥物在乳汁中的分泌受到多種因素影響，母親的血漿藥物水平直接關(guān)系到乳汁中的藥物濃度。因此哺乳期應(yīng)盡可能選用半衰期短的藥物，相應(yīng)的嬰兒暴露量也低。

藥物進(jìn)入乳汁的量與藥物的脂溶性、分子量、解離度、血漿蛋白結(jié)合率等有關(guān)。脂溶性高的藥物易穿透生物膜進(jìn)入乳汁中，一般容易穿透血腦屏障的藥物在乳汁中的分泌較高。藥物的分子量越小，越容易轉(zhuǎn)運(yùn)到乳汁中，分子量＜500的藥物容易轉(zhuǎn)運(yùn)至母乳中，而分子量＜200的藥物在乳汁中的濃度接近母親的血漿藥物濃度。血漿蛋白結(jié)合率高的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)至乳汁中的藥物量也低。

正常乳汁的pH低于血漿，弱堿性藥物（如紅霉素類）更易透過乳汁，在乳汁中呈解離狀態(tài)，難以返回母體血漿，在乳汁中的含量較高。相關(guān)指標(biāo)為藥物的解離常數(shù)（pK_a），pK_a越大，乳汁/血漿濃度比越高。而弱酸性藥物（如青霉素類）較難排泄。然而無論乳汁中的濃度如何，都可能存在對乳兒發(fā)育的潛在影響，如氯霉素可致骨髓抑制、四環(huán)素類可致乳齒黃染、磺胺類可導(dǎo)致核黃疸和溶血性貧血、喹諾酮類可能影響軟骨發(fā)育等，因此這些藥物哺乳期應(yīng)避免使用，因治療需要不得不使用時需暫停哺乳，在停藥5個半衰期后恢復(fù)哺乳。氨基糖苷類雖然口服吸收少，但因可導(dǎo)致乳兒聽力減退，也應(yīng)盡量避免使用。

美國兒科學(xué)教授Thomas W. Hale總結(jié)有臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)的藥物，歸納了數(shù)千種藥物在哺乳期使用的危險(xiǎn)性，提出哺乳期藥物危險(xiǎn)分級系統(tǒng)，為醫(yī)師和患者提供哺乳期用藥指導(dǎo)。該分級系統(tǒng)按其哺乳期危險(xiǎn)性分為L1~L5 5個等級，認(rèn)為L1級最安全、L2級較安全、L3級中等安全、L4級可能危險(xiǎn)、L5級為禁忌。哺乳期盡量選擇L1級和L2級藥物，使用時一般不需要停止哺乳，但仍要結(jié)合具體藥品說明書及嬰兒情況決定是否繼續(xù)哺乳，并告知可能的不良反應(yīng)。

（陳　娜　姜賽平　陽　平　李　璐　盧曉陽　朱正怡　汪鳳梅　裘云慶　鄭彩虹）