那年夏天，趙破奴率領兩萬漢軍與匈奴作戰，全軍覆沒。公卿大臣都覺得應該停止攻打大宛，集中力量攻打匈奴。武帝卻認為，如果連大宛這樣的小國都攻不下來，那么大夏等國就會輕視漢朝，得不到大宛的良馬，烏孫、輪臺也會怠慢漢使，大漢朝免不了要受西域人的恥笑。漢武帝下了極大的決心，他嚴懲反對征討大宛的鄧光等人，并赦免大批的囚徒，征發邊境騎兵及品行惡劣的少年為兵，以支援李廣利。

一年后，李廣利從敦煌再次出征大宛。此次出征有六萬人，還不包括自帶衣食隨軍的人，這些士兵攜帶有十萬頭牛、三萬匹馬，還有上萬頭驢、駱駝馱運糧食和弓弩兵器。為了征伐大宛，武帝征調很多人馬物資，所需物資一應俱全，參戰的校尉就有50多人，全國為之震動。大宛城沒有水井，需要在城外汲取河水，武帝安排了工匠，準備截斷大宛的水源。還安排了兩名熟悉馬匹的專家，準備攻破大宛后挑選良馬。并在酒泉、張掖以北，增派漢軍十八萬安排在居延澤、休屠chu，用于護衛酒泉郡。征發七種受貶謫的人為李廣利提供后勤，一路上車載人扛，隊伍浩浩蕩蕩。

這次出征，沿途的小國都被漢軍浩大的陣勢所震懾，紛紛開城迎接，供給漢軍糧食。其中輪臺國不肯屈從，幾天后被漢軍攻破，漢軍大肆屠城而去。此后漢軍再也沒有受到阻攔，順利到達了大宛。大宛軍隊出城迎戰，漢軍有強弩硬弓，大宛軍只好退回城內堅守。漢軍又斷絕城中的水源，圍攻大宛城長達40幾天，終于外城被攻破，大宛的貴族將軍煎靡被擒獲。大宛人更加恐懼，慌忙退入內城。

大宛的貴族看形勢不妙，就商量說：“漢軍攻打大宛，是因為國王毋寡把良馬藏起來，而且殺死了漢使。如果我們殺了毋寡，獻出良馬，漢軍應該就會撤兵。如果他們不撤兵，我們再拼死戰斗也不遲。”于是他們殺死了大宛王毋寡，拿著毋寡的頭找李廣利談判：“如果漢軍停止進攻，我們就獻出所有的良馬任你們挑選，并供給糧食。如果不答應，我們只有把良馬全部殺掉。而且康居國的救兵馬上就要來了，等救兵一到，我們就能內外夾擊，請你們認真考慮一下。”

當時康居的援軍已經到了，但看到漢軍強大，遲遲不敢靠近。李廣利和手下商量說：“聽說大宛城內已經找到了懂得挖井的漢人，而且城里的糧食還有很多。我們來這里的目的就是誅殺毋寡，現在毋寡的人頭在這里，如果還不答應，大宛城久攻不下，康居的軍隊再伺機偷襲漢軍，恐怕會遭受損失。”于是漢軍同意了大宛的請求，大宛按照約定獻出了他們的良馬，并拿出很多糧食犒勞漢軍。漢軍挑選了幾十匹最優良的汗血寶馬，還有3000多匹中等以下的馬。大宛貴族中昧蔡對待漢使比較友善，李廣利立昧蔡為新的大宛王，并與他訂立盟約后撤兵凱旋而歸，最終沒有進入大宛內城。

當初李廣利從敦煌出發的時候，覺得人員太多，沿途的國家難以供給足夠的糧食，把軍隊分成了幾支，從南、北兩路前進。王申生等帶領1000多人到了郁成，郁成王堅守城池，不肯屈服。由于王申生輕敵，郁成王趁凌晨派三千人偷襲，殺了王申生，有少數人逃回李廣利那里。李廣利命令搜粟都尉上官桀去攻打郁成王，郁成城被攻破，郁成王逃往康居。上官桀又追到康居，康居人聽說漢軍已經攻破大宛城，忙把郁成王交給了上官桀。上官桀命令四個騎兵押送郁城王交給李廣利，四個騎兵擔心途中會有變，想殺掉郁成王，但沒有人敢下手，最后是最年少的趙弟砍死了郁成王，把他的頭交給了李廣利。

李廣利第二次征討大宛，沿途并沒有遇到很多抵抗，依然損失慘重。出征時共有六萬人，大軍凱旋回到玉門關，只有一萬多人，1000多匹戰馬。戰死的不多，而是由于軍中將吏貪婪，不愛惜士卒，侵吞軍餉，很多士卒受到虐待，死在途中。武帝考慮到他們是萬里遠征，所以沒有計較他們的過失，封李廣利為海西侯，又封斬殺郁成王的騎兵趙弟為新畤侯，任命上官桀為少府等等。軍官中位列九卿的有三人，任諸侯相、郡守等高官的有100多人，小官1000多人。自愿參軍的人，所封的官位都超過了他們自己的愿望，出征士卒得到的賞賜有四萬金。

征討大宛，前后兩次，共耗費四年時間，終告結束。在戰略上這對漢朝意義重大，它進一步向西域展示了漢朝的威武形象，使西域諸國甘愿臣服于漢朝。沿途的小國聽說大宛被攻破了，紛紛派自己的王子跟隨漢軍來到長安拜見武帝，并交納貢品，有的干脆就留在長安做人質，以表示對漢朝的忠心。

李廣利遠征大宛看起來容易，實際上卻非常困難。從漢朝到大宛，整個路線的距離達3500公里，而在沒有足夠便利的交通的情況下，這一距離足以成為一道天塹。再加上過去行軍最害怕的就是迷路，李廣利不但沒有迷路，而且實現了最終的目標，就是這一點也足以被稱之為名將了。