第三節　基于風險的臨床試驗質量管理體系

新藥臨床試驗的質量管理體系（quality management system，QMS）涵蓋了臨床試驗的全過程，包括試驗設計、實施、記錄、評估、結果報告和文件歸檔。該質量管理體系是包括了國家監管機構、研究機構、研究者、倫理委員會、申辦方、第三方機構等所有相關方的整體體系。

一、基本原則

構建基于風險的QMS有以下4項原則，包括①風險識別：發現需要控制的風險。②風險分析：區分低風險和高風險，確定或提供風險評估的標準或依據。③風險評估：應用上述標準評估風險大小。④風險處理：制定風險控制計劃，并按照計劃實施。

二、建立基于風險的QMS的目的

（一）提高主體意識

我國《藥物臨床試驗質量管理規范》提出：“申辦者應當把保護受試者的權益和安全以及臨床試驗結果的真實、可靠作為臨床試驗的基本考慮……申辦者應當建立臨床試驗的質量管理體系。”《食品藥品監管總局關于進一步加強藥物臨床試驗數據自查核查的通知》提出：“申請人是藥物臨床試驗的發起者和受益者，對注冊申報的數據承擔全部法律責任；藥物臨床試驗機構具體項目承擔者（研究者）和合同研究組織是受申請人委托，從事藥物臨床試驗的具體承擔者，也是數據真實性、規范性、完整性等問題的實施者，屬于直接責任人；藥物臨床試驗機構是臨床試驗行為的管理者，屬于間接責任人；省局是藥物臨床試驗數據的核查檢查的實施者，負有監督責任。”建立基于風險的QMS，有助于國家監管機構、研究機構、研究者、倫理委員會、申辦方、第三方機構等所有相關方承擔起臨床試驗相關的管理職責。

（二）加強受試者保護

《藥物臨床試驗質量管理規范》提出：“臨床試驗的質量管理體系應當覆蓋臨床試驗的全過程，重點是受試者保護、試驗結果可靠，以及遵守相關法律法規。”ICH也指出：“受試對象的權利、安全及受益是考慮的首要因素，優先于科學和社會的獲益。”臨床試驗實施中的各個環節都有可能傷害到受試者的權益，如不規范的知情同意，不恰當的試驗用藥方案，未及時發現和處理受試者出現的不良事件等。通過建立基于風險的QMS，可以在臨床試驗的全過程中最大程度的保障受試者權益，確保受試者的安全。

（三）提高數據完整性和可靠性

數據準確、完整及真實的記錄是GCP的基本要求，也是評價藥物或臨床干預措施是否安全有效的依據。《藥物臨床試驗質量管理規范》明確指出：“研究者應當確保所有臨床試驗數據是從臨床試驗的源文件和試驗記錄中獲得的，是準確、完整、可讀和及時的。源數據應當具有可歸因性、易讀性、同時性、原始性、準確性、完整性、一致性和持久性。源數據的修改應當留痕，不能掩蓋初始數據，并記錄修改的理由。以患者為受試者的臨床試驗，相關的醫療記錄應當載入門診或者住院病歷系統。臨床試驗機構的信息化系統具備建立臨床試驗電子病歷條件時，研究者應當首選使用，相應的計算機化系統應當具有完善的權限管理和稽查軌跡，可以追溯至記錄的創建者或者修改者，保障所采集的源數據可以溯源。”只有存在記錄，才能在發生相關問題時追根溯源。建立有效的QMS有助于早期發現數據存在的質量問題并及時對其進行更正，以提高數據的完整性和可靠性，保障臨床試驗結果的真實性與可靠性。

（四）減少臨床試驗的工作成本

2013年歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）發布《臨床試驗中基于風險的質量管理指南》，強調了基于風險的QMS的循環性質，并推薦使用質量源于設計（quality by design，QBD）的方法。ICH于2016年發布了修訂版GCP-ICH E6（R2），該指導原則的修訂目的是為了鼓勵在臨床試驗的方案設計、組織實施、監查、記錄和報告中采用更加先進和高效的方法，如中心化監查、基于風險的質量管理體系等，以保證受試者的權益和臨床試驗數據的質量。我國2020年發布的最新版《藥物臨床試驗質量管理規范》旨在建立有計劃的臨床試驗系統性措施，以保證臨床試驗的實施和數據的生成、記錄、報告均遵守試驗方案和相關法律法規，并且便于研究者對其進行質量控制。因此，建立基于風險的QMS有利于提高臨床試驗的質量，同時降低臨床試驗的總費用。

三、構建基于風險的QMS框架的環節

為了有效地建立基于風險的質量管理，需要確定質量容忍限度。

（一）確定質量容忍度

為了評估影響受試者安全性和數據可靠性的系統性風險，需要明確質量容忍度。目前，可使用“風險評估量表”對具體臨床試驗項目風險進行量化分析。風險評估量表包括以下4個等級。①低風險：臨床試驗的質量完全受控，試驗方案設計合理，試驗的開展遵循法規和方案，試驗數據可靠完整；受試者試驗預期傷害或不適的可能性很小，程度輕微。②中度風險：試驗質量風險大于低風險，基本可控。試驗方案設計基本合理，發生不影響試驗結果的法規、方案違背的可能性增加；受試者發生可逆性的、輕度不良事件的可能性增加。③中高度風險：試驗質量風險大于中度風險，有失控的可能性，但概率不是非常高。試驗方案設計有一定缺陷的可能性升高，發生影響試驗結果的法規、方案違背的可能性增加，試驗數據的可靠性和完整性受到影響；發生可逆性的、中度不良事件的可能性增加，但有充分的監督和保護措施使其后果影響最小，嚴重傷害的可能性非常小或幾乎沒有。④高風險：試驗質量風險大于中高度風險，質量失控可能性增加。試驗方案有嚴重缺陷的可能性升高，發生嚴重影響試驗結果的法規、方案違背的可能性增加，試驗數據的可靠性和完整性很有可能受到嚴重影響；發生嚴重而持續的試驗相關不良事件的可能性增加，或者關于不良事件的性質有很大的不確定性。

（二）基于風險的質量管理

基于風險的質量管理是在整個臨床試驗的設計、實施和評估過程中，根據試驗用藥品的信息，持續識別、評估與臨床試驗相關的風險。

1.臨床研究前的準備工作

在正式試驗開始前，應當滿足以下條件：①評估預期的受益和風險。②試驗用藥物的非臨床和臨床信息應當足以支撐擬進行的臨床試驗，且臨床試驗方案的設計合理。③在臨床研究的人員選擇中，應當仔細評估相關研究人員的資格，預測其潛在風險，并確定相關職責。④根據現有的研究信息，分析試驗過程中可能存在的風險，制定相應的流程來最大程度的規避風險，保障受試者權益。⑤臨床試驗的風險報告，首先應當確定優先事項，分析其質量容忍度，審查的風險相關數據均應記錄在案。

2.文件管理

我國《藥物臨床試驗質量規范》中指出藥物臨床試驗的源文件必須妥善保管，并制定文件管理的標準操作規程，以便被保存的文件易于識別、查找、調閱和歸位。

3.研究者培訓

研究者的培訓和溝通有利于控制在研究者依從性、受試者知情同意、試驗用藥品的管理、數據的記錄、不良事件的處理等質量因素方面出現的風險，使研究者能夠充分理解研究方案及相關的GCP法規，并按照研究方案及GCP相關要求進行試驗，提高臨床試驗的質量。《藥物臨床試驗管理規范》中提到，涉及臨床試驗的人員均應當經過臨床試驗的培訓、有臨床試驗的經驗。對參加試驗的研究人員要進行系統的培訓，研究中心之間應開展統一培訓。同時強調受試者安全性問題，研究者在關注試驗用藥品療效的同時，應時刻把安全性問題擺在首位，以便發現問題后能及時處理，使風險在可控范圍內。

4.質量保障體系

除保護受試者的權益外，GCP作為一種質量管理規范，保證藥物的臨床試驗質量。基于風險的質量管理方法不僅可以保障受試者權益，也使臨床試驗具有更好的決策。所有相關方包括國家監管機構、研究機構、研究者、倫理委員會、申辦方、第三方機構等都有責任為提供有效的基于風險的質量管理體系做出貢獻。

美國FDA在進行檢查時遵循的原則是“沒有書面記錄就不承認有關行為發生過”，因此，準確、真實而完整的記錄是保證臨床試驗質量和數據可靠性的基礎。質量控制檢查由專門的質量控制檢查員根據質量檢查清單，按照觀察時點定期檢查研究數據的記錄、數據報告、藥物管理、不良事件的處理與報告，并對存在的研究質量問題采取相應的措施。

對于常規風險，專業質控人員按不同風險等級制定質控計劃，質控計劃遞交相關機構質控。質控人員按照節點對臨床試驗過程進行現場檢查，檢查的內容涵蓋研究進度、全部源數據核查、真實性核實、電子數據上報及藥物管理。同時檢查后書寫質控報告，及時向主要研究者報告。主要研究者應審核質控報告，并對存在的質量問題采取相應的措施。

5.監查

為了保證臨床試驗中受試者的權益受到保護，試驗記錄與報告數據應準確、完整并與原始資料一致，確保試驗遵循試驗方案、標準操作流程、GCP及現行的相關法律法規。申辦者需任命具備相關知識、經過專業培訓的人員在臨床試驗開始前、進行中及結束后對臨床試驗的各承擔機構進行訪視，以便發現問題并使其得到及時的糾正，并將每次訪視的情況報告給申辦者。2017年國家食品藥品監督管理總局發布的《總局關于藥物臨床試驗數據核查有關問題處理意見的公告》中指出：“臨床試驗合同研究組織受申請人委托，承擔臨床試驗相關工作，對臨床試驗數據真實性、完整性、規范性承擔法律及合同約定的責任；對其出具的相關報告和數據承擔直接法律責任。”作為臨床試驗的主體責任人，申辦者需要評估和監督相關工作，如評估監查計劃，審閱監查報告、稽查等。同時需要申辦者明確CRO責任，以及同CRO建立良好的溝通匯報程序。

6.稽查

稽查是指由不直接涉及試驗的人員對臨床試驗相關行為和文件進行系統而獨立的檢查，以評價臨床試驗的運行及數據的收集、記錄、分析和報告是否遵循試驗方案、GCP和相關法規要求。稽查類型可分為試驗機構稽查、研究稽查和系統稽查。通過準備與計劃、啟動會議、現場查看、詢問參與臨床研究的有關人員、結束會議和答辯等方式觀察和發現出現的問題，從而保障臨床試驗質量和結果的可靠性。

四、小結

隨著技術的進步及藥品監管法規的日益完善，臨床試驗成為新藥研發的重要環節。在藥品市場全球化的引導下，藥物研發的全球化趨勢和格局逐漸形成，全球同步開展的臨床試驗數量迅速增長。質量管理是中藥新藥臨床試驗結果科學性與可靠性的保障，目的是對中藥新藥臨床研究中的關鍵環節和關鍵數據進行實時質控，并對臨床試驗中存在的風險進行防控。目前我國對藥物臨床試驗的質量控制與監管越來越重視，對臨床試驗的質量管理提出了一系列標準與規范，保證臨床試驗結論的科學性和可靠性。國家藥品監督管理局召開2020年全國藥品監管政策法規工作電視電話會議，會議強調，要全面加強藥品監管法治工作，以最嚴謹的標準、最嚴格的監管、最嚴厲的處罰、最嚴肅的問責為監管工作的根本遵循和行動指南。

為了加強臨床試驗的質量，需要嚴格規范臨床試驗的各個環節，保障受試者權益，提高數據的完整性、真實性與可靠性。因此需要建立基于風險的質量管理體系，明確國家監管機構、研究機構、研究者、倫理委員會、申辦方、第三方機構等所有相關方的職責和相關操作規范，保障藥物臨床試驗的質量，促進我國中藥臨床試驗的高質量、可持續發展。