第二節　臨床試驗的風險來源

風險是某種潛在有害情況發生的可能性。這種情況的發生會給臨床試驗的參與者和/或組織者帶來損害，或者影響研究結果的可靠性。風險的構成要素包括不良結果發生的概率及不良結果造成的嚴重程度。中藥新藥的研發和注冊是一項龐大且復雜的系統工程，涉及多個學科，需要不同領域的專業人員共同努力和合作。藥物臨床試驗是新藥進入臨床應用前的中心環節，貫穿整個臨床試驗，因其研究對象的特殊性、收益與損失的不確定性等特點形成了其特殊的風險性，并且不同臨床試驗階段（Ⅰ期到Ⅳ期）風險各異。目前，臨床試驗的風險主要來自藥物本身、臨床試驗方案、數據庫及倫理審查這4個方面。

一、藥物本身

目前中藥新藥研發風險大，成功率低。首次/早期臨床試驗中可能存在以下風險。

（一）靶點風險

靶點的性質及其相關效應對于中藥復方的功效和安全性至關重要。中藥復方是由多種中藥組成，所含藥物化學成分復雜，具有多靶點、多途徑的特點，因此可能存在對中藥復方某個靶點的結構、功能、分布、表達水平和調控情況等認識不清的風險。

（二）藥理學風險

藥理學包括藥物效應動力學和藥物動力代謝學，其對于風險的評估至關重要。藥物的藥理作用途徑，包括藥理效應（如激動、拮抗等）和強度，存在無法準確認知的可能性。由于藥物可能存在延長效應導致出現可逆性變慢、變差或持久的靶抑制等情況，因此需要重點關注量效曲線的類型和曲線陡峭程度。此外，相似靶點及人體重要的功能酶、受體、離子通道等也可能存在潛在的藥理學風險。

（三）毒理學風險

藥物早期開發的關鍵毒理學試驗一般包括安全藥理學、重復給藥毒性、遺傳毒性和局部耐受性試驗，其試驗結果是藥物風險識別最主要的依據。在毒性試驗中，可能存在無法預測的毒性機制，也可能存在預測該毒性的臨床生物標志物尚未被監測、降低或控制等情況。與西藥不同，中藥毒性的物質基礎研究以發現毒性單體成分為主。中藥的致毒機制研究建立在物質基礎研究的基礎上，主要闡明毒性單體成分對機體作用的靶器官的細胞、分子和生化機制。因中藥制劑作用機制較為復雜，缺乏藥源性肝損傷的特異性診斷指標，中藥藥源性肝損傷的發生較西藥具有更大的隱匿性，因此中藥新藥的風險預測和防控更加困難。

（四）動物模型風險

由于動物和人體存在一定的差異，因此可能存在藥物在動物中與在人體中的表現有本質不同的風險。即便是相關的動物，也很難做到完全預測人體的不良反應，因此很難避免該風險發生。而在正式臨床試驗前，如果沒有全面評價動物模型與人體的相關性和局限性，則可能會出現風險。這些風險來源包括以下方面：①靶點親和性的差異。②靶組織分布的生理差異。③藥動學和藥代學方面的差異。④藥物劑量選擇的差異。

（五）原料的風險

藥物的原料來源將直接影響到藥物的質量及其安全性和有效性，中草藥的質量更是影響中藥安全性的關鍵因素之一。不同產地的同一種中藥，由于其生長環境不同，可能會影響其毒性大小。除此之外，環境污染的加重、化肥農藥的使用、中藥飲片的炮制不當等因素都可能造成有害殘留物質的超標，導致嚴重的質量安全問題。由于存在中藥記載中的地區用語、使用習慣不同，以及沿襲有誤的情況，可能會產生藥物混用的安全性問題。

（六）生產工藝的風險

與西藥不同，部分中藥具有特殊的毒性，需要對其進行炮制以達到增效減毒的目的。部分中藥炮制不當或者未經炮制便在臨床上使用，可能會引發藥物不良反應。除此之外，不管是中藥還是西藥，在藥物研發過程中，生產工藝的變更都可能會導致藥物屬性發生改變，從而影響藥物的臨床有效性和/或安全性。

（七）生產環境的風險

中藥制劑的生產環境選擇不當也會產生風險。部分中藥對溫濕度及光照等因素較為敏感，因此其存儲條件和生產條件也將直接影響藥物的質量，從而對藥物的安全性和有效性產生巨大的影響。

二、臨床試驗方案

臨床試驗方案設計不僅要考慮可靠性，同時還要考慮可行性；既要保證設計方案可以達到試驗目的，還要考慮不增加受試者的風險。臨床試驗方案設計的風險主要來自以下幾個方面。

（一）受試者選擇的風險

選擇不恰當的受試者，可能會造成臨床試驗結果的差異性，即同一種藥物在不同的受試者中可能出現不一樣的臨床試驗結果，甚至在受試者中出現不良事件，進而影響到藥物的臨床安全性和/或有效性。受試者的選擇可能會因為以下情況而產生風險：①與該類藥物已知的風險不一致。②方證不一。③健康受試者和患者中的差異。④受試者生活方式的不同。⑤受試者同時合用其他治療藥物。⑥受試者疾病的嚴重程度。⑦受試者同時或短期內參與多個臨床試驗研究。

（二）干預措施的風險

目前，隨機雙盲安慰劑對照作為臨床試驗的“金標準”，廣泛應用于中藥新藥臨床試驗。隨機雙盲安慰劑對照臨床試驗可以很好地評價新藥療效的有效性與安全性。但對于分配到試驗藥組別的受試者，存在著藥物未知不良反應的風險；對于分配到安慰劑組別的受試者，存在著病情延誤的風險，可能會給受試者造成嚴重的傷害。除此之外，長期服用含有食用色素、添加劑等成分的中藥安慰劑，也可能會給受試者的身體健康帶來一定影響。對于中藥制劑來說，由于其特殊的氣味和口味，制作從形、色、氣味完全一致的中藥安慰劑存在一定的難度，對于未進行中藥安慰劑模擬效果評價的臨床試驗，可能會存在審評風險。

如果選擇已知的陽性藥作為對照，首先需要選擇已經批準上市且在市場上使用了一定時間的藥品，其療效和安全性明確，并與試驗用藥品適應證、作用機制相同或者相似，否則，不僅可能會給臨床試驗結果帶來一定的質疑，還會給受試者帶來安全性問題。其次，是藥物的給藥途徑、劑型和劑量，應當優先選取與受試藥物一致的陽性藥，既可以保證兩者的一致性，同時也便于設盲。但由于中藥制劑的特殊性，對于隨機對照雙盲的臨床試驗，陽性藥與中藥制劑很難做到完全一致甚至是相似，可能會存在審評風險。

目前臨床用藥中經常會出現中藥與中藥的聯用和中藥與西藥的聯用，盡管其聯用的目的是增加療效，但是不合理的聯用可能會給受試者的安全性帶來一定的風險。

（三）研究周期的選擇

理想的研究周期的選擇，應當既能有效反映出藥物的療效，又能暴露藥物潛在的不良反應。然而，由于中藥新藥的未知性，研究周期的選擇也存在著未知性。并且部分藥物在試驗結束后可能出現一些潛在的不良反應。不合理的研究周期的選擇和隨訪期的設置，是不符合倫理要求的，也是對受試者安全的忽視，同時也不利于評估試驗用藥品的有效性和長期的安全性。

（四）療效評價的風險

1.結果指標的選擇

（1）主要結果指標：是指那些最重要的和主要的、對患者影響最大的、患者最關心的、最希望避免的臨床事件。同一藥物的臨床試驗，選擇不同的結果指標可能會得出截然不同的結果，會給藥物的有效性結果帶來一定的干擾，給試驗結果的真實性、可靠性帶來一定的質疑。中藥療效指標還存在體現中藥特色的療效指標與現代疾病療效指標不一致的風險。

（2）次要結果指標：是指較重要的，可用來支持主要結果的指標數據，它們能夠反映藥物干預所引起的主要指標的變化，并在一定條件下可替代主要結果指標。次要結果指標與主觀指標的相關性，次要指標對療效的價值等療效評價的選擇也直接影響到試驗結果，從而影響對藥物療效的評價。

（3）安全性指標：安全性指標的確定和評價是臨床試驗的重要組成部分。安全性評價指標包括臨床表現和實驗室檢查兩大方面。通過對各項觀察指標的嚴格檢查，觀察試驗過程中受試者身體發生的變化，可及早發現不良反應并做相應的處理。在臨床試驗中選擇不恰當的安全性指標，可能造成研究者對不良事件嚴重程度的不當判斷，給受試者帶來一定的風險，也會直接影響到試驗藥的安全性的評估。

2.研究團隊及機構選擇的風險

（1）申辦方和研究第三方：合同研究組織（Contract Research Organization，CRO），是獨立的第三方研究機構，即研究第三方。申辦方和CRO的研發和監查能力包括企業類型、臨床試驗經驗、同類臨床試驗經驗、在本機構的臨床試驗經驗、監查/稽查能力、法規熟悉程度及與國家藥品監督管理局（NMPA）的溝通能力、數據管理和統計分析能力等。選擇不恰當的申辦方和CRO可能會給試驗帶來一定的風險，給受試者帶來損傷風險。除此之外，申辦方可能還面臨著試驗失敗的風險，其風險來源主要包括以下幾點。①臨床試驗的結果未能取得預期療效。②不良反應較多。③試驗質量較差。④試驗結果可靠性存疑。

（2）研究機構：研究機構的保障能力包括機構的資質和經驗、本專業臨床試驗經驗、機構質量控制和質量保證體系、試驗用藥品管理、試驗記錄和檔案管理、數據管理和統計分析能力、倫理委員會的資質和經驗、本專業及相同項目倫理審批經驗、實驗室檢測能力等。選擇不恰當的研究機構不僅可能會造成受試者權益受損，而且對試驗結果的準確性及真實性都有一定的影響。

（3）研究者及研究團隊：研究者及研究團隊的科研實力包括試驗經驗、方案設計能力、試驗方案遵從性、臨床試驗的管理能力、研究團隊專業水平等。參與臨床研究的相關工作人員應定期進行相應的培訓，能夠理解藥物的作用機制，識別預期的不良反應，并可針對這些不良反應或其他任何不良事件采取必要的支持性治療措施。選擇不恰當的研究者及研究團隊不僅可能會導致受試者權益受損，還有可能使試驗方案偏離，影響試驗結果的真實性與可靠性。

三、數據庫

隨著藥物臨床試驗的發展，多個部門間的質量系統對接和信息數據遷移是產生風險的來源。因此，應當確定并評估相關研究人員的資質，對組織結構、質量體系和計算機化系統進行全面系統的合規性評估。

四、倫理審查

隨著臨床研究方法學的發展及研究的日益精細，需要倫理審查的臨床試驗范圍不斷拓寬。因此在審查過程中對研究風險/受益比的判定，以及如何最大程度的保障受試者權益，成為新時期倫理審查面臨的挑戰。

目前倫理審查主要是基于醫療機構倫理委員會專家的臨床經驗及主觀判斷，缺乏基于客觀數據作出相對科學的判斷的模式，這使得倫理審查意見主觀且具有局限性。同時，由于倫理審查風險與收益難以量化且缺乏系統評估方法，無法準確劃定可接受的研究風險的閾值，使受試者可能要承擔額外的研究風險。各醫療機構倫理委員會重復審查嚴重，審查質量參差不齊，給申辦方及研究者帶來額外的負擔，并且可能會使部分受試者的權益受損。除此之外，還存在跟蹤審查、倫理監管不到位等帶來的在試驗過程中對受試者保護欠缺的風險。