第二節　稽查

一、臨床試驗稽查的作用與意義

以方案撰寫為例，稽查（audit）即由獨立于方案撰寫流程的人對方案撰寫的各個要素（如撰寫人員的資質，撰寫流程，質控人員的資質、質控流程等）進行檢查，并判定各要素的合規程度，即符合法律法規和標準操作規程的程度。因此，稽查的本質是系統的、獨立的檢查（examination）。系統（systematic）是指系統的各要素（如流程和執行人等）都為稽查所覆蓋；獨立（independent）是指稽查人員獨立于被稽查的部門或單位。其目的是判定（determine）臨床試驗執行的合規程度。

首先，稽查是一種重要的判定程序，在實際執行中，也是收集和鑒別證據的過程。實施稽查的時候，稽查人員根據標準程序，采取了解過程、詢問訪談、核對記錄和實地檢查等手段收集有關證據。當有關證據積累了一定的數量，達到了一定質量要求以后，稽查人員就可以據此對臨床試驗的程序和質量作出評價。

其次，通過稽查能夠督促受查對象遵守法律法規、企業規章制度、標準操作規程、項目專有要求，打造人人有責任、事事有程序、時時有控制、環環有考核、獎懲有規定、不良有糾正的氛圍。

最后，稽查作為質量保證的重要一環，能夠幫助發現項目管理及運行中的漏洞和薄弱環節，協助建立、修訂質量要求。

廣義上可以把稽查分為常規稽查和有因稽查。

常規稽查是預先設定好的有計劃的活動，例如項目啟動階段在質量管理計劃中對開展稽查的時間節點、稽查類型進行合理計劃。針對不同的節點，一般認為在項目較早期，尤其在已形成完整的數據鏈后進行稽查意義重大，如此一來可以盡早識別問題，二來尚有充足的時間可以采取相應的糾正措施以預防相同的問題再發生。項目早期進行的稽查，稽查范圍通常涵蓋整個體系，包括流程、設備設施、人員、記錄等。

有因稽查的稽查范圍取決于“因”，屬于帶著目的去收集證據，驗證結果，但藥品監督管理部門核查檢查前的稽查不屬于我們討論的范疇，屬于特殊的“因”。

二、臨床試驗稽查的規范依據

稽查過程中的規范依據來源于一系列的法律法規、規范要求、企業標準操作規程、工作指南、試驗文件等，即稽查過程中用于評價依從性的文件。通俗來講，你需要知道標準是什么，要求是什么，才能評估實際執行的依從性和符合性。

例如，在法規層面，你需要知道稽查開展地區及產品擬上市地區的法律法規要求。如對在中國境內開展的臨床研究進行中心稽查，并且試驗用藥品擬在中國上市，那么現階段，你至少應該熟悉中國開展臨床試驗的法律法規及規范，如藥品管理法、藥品注冊管理辦法、中國GCP及藥品注冊核查要點與判定原則等。

稽查員識別和提出的每一條稽查發現應該都有相應的法律法規和規范做支撐。關于詳細的法規要求，將會在本節第四部分“臨床試驗稽查的流程概述”中做進一步介紹。除法規層面外，規范依據還包括企業SOP、工作指南、試驗文件（試驗方案，操作指南）等。

三、稽查部門的角色和職責

為了確保稽查活動的系統性和獨立性，設立獨立于業務操作部分之外的稽查部門是非常有益的，稽查部門有以下的特征和職責。

（一）獨立性

稽查主體應該獨立于被稽查部門之外，它需要對臨床試驗進行獨立和客觀地評估。其獨立性體現在組織架構上，即稽查部門一定是獨立于運營部門（如項目部、監查部、醫學部等）之外的部門。

（二）制定稽查計劃

稽查部門的職責之一是制定稽查計劃。稽查計劃可以分為公司層面的稽查計劃/排期和針對具體臨床試驗項目的稽查計劃。公司層面的稽查計劃/排期，目的在于通知公司全體員工計劃的稽查活動和預計的時間，稽查類型通常為針對公司整體或某個部門的系統稽查；針對某個特定流程的稽查；針對供應商的體系稽查；也包括一些特殊專業領域的稽查，如針對計算機化系統驗證的稽查。針對項目的稽查計劃通常包括項目執行的研究中心稽查、試驗主文件稽查、具體某個項目管理的稽查等。

一份完整的稽查計劃至少要包含以下內容：①稽查目的（如對試驗的合格性和所獲得數據的可靠性進行系統性確認，以便發現潛在的系統/流程問題）。②稽查范圍（取決于稽查類型、稽查原因、項目階段、運營部門的要求等，和稽查目的直接相關）。③稽查對象（如研究中心、CRO、計算機化系統等）。④稽查時間和地點。⑤稽查員信息。⑥稽查參考文件。⑦稽查報告及整改報告的流程和時限等。

當然，稽查計劃不是一成不變的文件，它應該根據項目的實際進度、質量風險評估、稽查的成本預算作出調整，調整應該事先獲得批準。

（三）合格的稽查員

合格的稽查員既需要具備硬技能也需要擁有軟技能，例如充足的知識儲備和持續學習能力。稽查的主要目的之一是確保依從性，因此稽查員應該熟練掌握相關的法律法規、SOP及試驗的特定要求。近幾年來，中國藥物臨床試驗法律法規不斷出臺，能夠快速精準地領會法規精神并在實踐中靈活應用，是一個優秀稽查員必備的能力之一。

稽查是一門收集證據、呈現證據的學問。收集方法包括但不限于查閱、訪談、挖掘，最終以稽查報告的形式呈現稽查證據和稽查發現，因此良好的溝通、理解推演、歸納概括及思辨能力也是一個合格的稽查員不可或缺的。

（四）稽查文件存檔

通常，稽查文件包括稽查計劃、稽查通知函、稽查報告、稽查證書、稽查證據、整改計劃、稽查結束函等。

特別說明，ICH-GCP指出，為保持稽查部門的獨立性和獨特價值，法規監管部門通常不要求提交稽查報告。只有在某些特殊情況下才做此要求，比如有證據提示可能存在嚴重的GCP不合規，或在法律訴訟期間。因此，需要提醒被稽查方，稽查報告需要和必備文件分開存放，可以提供稽查證明來證明申辦者已經開展了稽查活動。

四、臨床試驗稽查的流程概述

（一）稽查準備階段

充分的準備是成功的一半。因此稽查準備的充分與否直接決定了稽查的質量和效率的高低。不同目的和類型的稽查決定了稽查的范圍。因此，首先應確定稽查目的和稽查類型，從而確認稽查范圍并著手準備稽查計劃，與被稽查方溝通稽查日程安排。根據項目的特點、稽查排期、被稽查方地理位置等因素選擇合適的稽查員。稽查員應該盡可能地了解被稽查方及稽查項目的基本信息。信息獲取途徑之一是要求被稽查方提供文件。

以常規臨床研究中心稽查為例，在準備階段，可以通過相關文件獲取所需的信息（表3-1）。

除通過文件了解基本信息外，稽查員和臨床監查員（clinical research associate，CRA）、臨床研究協調員（CRC）的溝通也是了解研究中心情況的有效途徑之一。

如果稽查方既往對該中心進行過稽查，除根據稽查范圍獲取更新的文件資料外，還可以通過查看過往的稽查熟悉研究中心的歷史狀況及現有整改的情況。一位合格的稽查員應該在開展稽查前已經對項目的大概流程有所熟悉。如果是有因稽查，則更應該在稽查前對計劃查看的內容和訪談的人物有所計劃。確認了稽查范圍，了解被稽查方的情況后，稽查員著手準備稽查文件，例如申辦者和/或稽查員委托函、研究中心稽查通知函、稽查日程等，其目的是為了讓被稽查方明確稽查人員、稽查時間、稽查范圍（如計劃查看的設備設施、記錄等）及詳細的稽查日程安排（如稽查啟動會和總結會計劃時間、每個環節需要的參與者等），以便能更好地完成稽查工作。

（二）稽查實施階段

稽查通常以召開稽查啟動會為開始，告知被稽查方稽查的范圍、目的、日程及需要被稽查方配合的地方，并就項目執行情況向被稽查方進行訪談，獲得補充的信息。實施稽查時，通過查看記錄、現場環境、訪談等多種方式收集稽查發現，并驗證是否符合適用的法規、SOP、操作手冊等文件的要求。在稽查結束前召開稽查總結會，稽查員將稽查發現與被稽查方進行確認與討論，確認被稽查方對稽查發現沒有異議。

（三）稽查報告階段

稽查員撰寫稽查報告，根據稽查發現進行問題分類和嚴重程度分級，完成審核后，出具定稿的稽查報告。稽查報告的定稿時限要符合各公司SOP要求，例如在稽查結束后的15個工作日內定稿發布。稽查發現的問題分類因不同稽查類型而有所不同，實際的問題分類以稽查部門的SOP為準。

以臨床試驗研究中心稽查為例，常見的問題分類見表3-2。

問題的嚴重程度分級通常為三分法，重大（critical）、主要（major）、輕微（minor）；也有四分法，重大（critical）、主要（major）、輕微（minor）、建議（comment）。

以臨床試驗研究中心稽查為例，通常的認定標準見表3-3。

為了確保不同稽查員在撰寫稽查報告及對問題嚴重程度進行分級時能夠具有統一標準，可采取以下幾點措施。①管理層審評：稽查報告的撰寫、審核，批準定稿應按照SOP、稽查計劃要求執行，通常來說，先進行同級別審核，必要時管理層也可介入并參與審核。②稽查員培訓：每位稽查員應該熟悉稽查分類和分級原理，可以給稽查員提供每個分類和分級下的典型稽查發現案例，以供他們在對實際稽查問題進行分類和分級時候進行參考。稽查團隊成員日常的交流分享也有益于成員對稽查分類和分級的理解達成一致。③構建稽查問題數據庫：稽查部門可以將稽查問題分類整理，并且形成稽查部門的數據庫在部門內進行分享，也可以作為稽查問題分類分級參考，或用作培訓稽查員的材料。

（四）回復整改階段

稽查員提供整改報告模板，由被稽查方制定整改計劃，并按計劃完成整改工作。針對重大問題，稽查員應按照公司SOP要求的時限及時上報給相關負責人及被稽查方。一般而言，針對重大（critical）或者主要（major）稽查發現，應啟動糾正與預防措施（corrective and preventive action，CAPA），包括對根本原因進行分析（root cause analysis，RCA）。

（五）臨床試驗稽查主要類型

1.臨床試驗中心現場稽查

（1）目的定義：研究中心現場稽查是發生于研究中心的稽查，通過評估研究中心研究人員的試驗操作，判定其操作是否符合臨床試驗質量管理規范、適用的法律法規、臨床試驗方案和試驗特定的指南，以確認受試者的權益、安全和健康，以及數據的可靠性得到保障。

（2）參考依據：除GCP、公司SOP、項目組特定要求、合同義務外，可參照其他法規獲取理論支持。以藥物臨床試驗研究中心現場稽查為例，常用的參考文件還包括《國家食品藥品監督管理總局關于藥物臨床試驗信息平臺的公告（第28號）》《國家藥監局　國家衛生健康委關于發布藥物臨床試驗機構管理規定的公告》《中華人民共和國人類遺傳資源管理條例》《藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則》《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法》《藥品記錄與數據管理要求（試行）》《藥品不良反應報告和監測管理辦法》《藥品注冊研制現場核查要點與判定原則》。

（3）流程要求：流程要求包括研究中心的選擇、病例抽樣選擇、現場稽查活動內容，具體要求如下。

1）研究中心的選擇：①既往與研究中心合作/稽查/核查情況。②篩選入組數量過多/入組速率過高或者過低。③相對于其他研究中心，安全性事件過多或者過少。④既往的監查情況（包括交接情況）。⑤數據錄入情況/數據質疑數量。⑥運營團隊的要求。

2）病例抽樣選擇：根據稽查目的和時間抽取病例進行稽查，選擇時應考慮不同性別的受試者、不同研究者負責的受試者、發生嚴重不良事件（SAE）的受試者或者其他風險模型提示可能存在較高風險的受試者。

3）現場稽查活動內容：①告知稽查的目的、范圍，并獲得試驗的初步信息。②參觀試驗場地、初步了解受試者隨訪的場地安排（包含中心藥房、樣本處理和儲存室、試驗相關的設備設施）。③審查必要文件。④確認受試者相關記錄的種類、形式、存放地點。⑤查閱相關記錄，確認記錄的準確性、完整性和一致性，確認記錄能夠涵蓋關鍵流程和關鍵數據，以及記錄符合數據完整性標準。⑥關鍵角色的訪談（進一步了解試驗操作流程及驗證稽查發現）。⑦與試驗中心相關人員討論稽查所見，確保被稽查方對稽查發現無異議。

2.臨床試驗主文件稽查

（1）目的定義：藥物臨床試驗必備文件是指評估藥物臨床試驗實施和數據質量的文件，用于證明研究者、申辦者和監查員在臨床試驗過程中遵守了《藥物臨床試驗質量管理規范》和相關藥物臨床試驗的法律法規要求。藥物臨床試驗必備文件作為確認臨床試驗實施的真實性和所收集數據完整性的依據，是申辦者稽查、藥品監督管理部門檢查臨床試驗的重要內容，應當符合《藥物臨床試驗質量管理規范》必備文件的管理要求。

（2）參考依據：除常規GCP、SOP、工作計劃外，還可以參考檔案室的保存管理規范等；如果文件的保存形式是電子形式，還應參考電子文件的保存要求。

（3）流程要求：稽查的開展方式和流程取決于試驗主文件的文件類型，包括電子文件和紙質文件。如是紙質文件，一般需要提前2至4周通知被稽查方，方便被稽查方整理和歸檔文件；如是電子文件，需要被稽查方協助準備供稽查員使用的電腦和稽查員訪問電子文件的賬號。稽查中，需關注以下方面。①審核相關的試驗主文件（the trial master file，TMF）計劃書和/或其他試驗相關的文件存檔指南，評估文件是否按照標準操作規程管理和/或歸檔。②評估文件的完整性，保證項目層面和所有研究中心的相關文件都完整保存。③評估文件的一致性，特別關注事件發生的先后順序。④審核文件，確保文件符合ICH規范、法規要求、方案和合同要求。⑤如果是電子文件，則存放文件的系統（如electronic trial master file，eTMF）需要滿足電子化臨床試驗系統的要求，具體要求參照后文“臨床計算機系統驗證及管理合規性稽查”。另外，如果稽查范圍涉及試驗主文件的保存歸檔，還應關注紙質文件的保存是否符合檔案保存的要求，保證檔案的完整與安全，使其便于調用。

3.試驗文件合規性稽查（試驗方案，知情同意書）

（1）目的定義：對臨床試驗方案及重要試驗文件進行合規性評估，以確保臨床試驗方案等重要文件的合規性、一致性和可行性。重要試驗文件除臨床試驗方案外，一般還包括知情同意書、受試者告知書、病例報告表等。

（2）參考依據：GCP、赫爾辛基宣言、SOP，以及臨床試驗指南類文件，如《抗腫瘤藥物臨床試驗技術指導原則》《藥品記錄與數據管理要求（試行）》，FDA于2018年9月發布的《主方案——加速腫瘤藥物和生物制品開發的高效臨床試驗設計策略》行業指南等。

（3）流程要求：①審核試驗文件（如試驗方案、知情同意書等）是否滿足法規的基本要求。②如果被稽查方已經建立試驗文件起草、審核、質控、定稿、簽字的SOP，制定了方案模板、質控工具等，則需要審查實際操作是否和SOP規定的流程一致。③CRF的設計必須保證能夠收集試驗方案規定的并滿足統計分析需求的所有數據。不論是何種數據記錄方式，均需對相應CRF填寫指南的建立和管理有所闡述。④審查文件版本生效的管理要求，審查版本更改和審批的相關記錄，核實是否存在無效版本或者版本混亂的情況。

4.臨床試驗第三方服務供應商稽查

（1）目的定義：合同研究組織（CRO）/服務供應商是由申辦者委托，履行單一或者多項試驗相關職責和職能的個人或組織（商業組織、學術機構或其他）。供應商所提供的服務以雙方工作說明（需及時更新）為準，明確雙方的責任和義務，滿足工作說明中的質量標準和要求，并且確保按照相關的標準和要求建立和維護質量體系，保證服務質量合格。針對被委托的任務，供應商通常會進行質量保證（QA）及質量控制（QC），申辦者也需要確保合同的履行，包括確保QA/QC的工作，以及所有臨床試驗相關數據的可靠性及試驗數據處理的恰當性。

（2）參考依據：法律法規、GCP、SOP及申辦者與供應商訂立的委托協議和工作說明等。

（3）流程要求：供應商稽查的類型包括合同簽署前系統稽查（遴選調查或資質評估）、在外包任務執行過程中/后的項目稽查（項目依從性和評估稽查）及周期性的系統稽查（持續的供應商稽查），具體內容如下：

1）供應商系統、設施及設備：①組織架構及職責。②培訓管理。③質量管理體系，如SOP管理、質量控制、質量保證等。④設施查看，如工作地點、藥物儲存和保管、文檔管理、服務器機房等。⑤各業務部門工作流程及經驗。⑥計算機化系統驗證。⑦供應商管理。⑧業務持續計劃和災難恢復計劃。⑨管理層監管及對質量的承諾。

2）供應商項目任務：申辦者應評估外包項目的實施是否依據GCP、適用法規、共同確定的適用SOP及合同條款進行，包括①項目管理，如計劃、組織架構、會議、溝通。②監查管理，如人員培訓及操作流程。③數據管理及統計分析，如人員培訓及電子數據采集和處理系統。④稽查，如稽查流程及稽查效能。⑤臨床實驗室檢測。⑥藥物警戒（pharmacovigilance，PV）。⑦試驗用藥品生產、儲存/控制及發放。⑧醫學寫作，如臨床試驗報告、方案及研究者手冊等。⑨法規注冊。為了高效實施稽查，申辦者應依據合同中約定的職責、既往稽查確認的風險、臨床試驗本身所特有的風險，以及基于既往經驗預測的重大風險確定稽查的領域（范圍）。

5.臨床計算機系統驗證及管理合規性稽查

（1）定義目的：①計算機化系統驗證（computerized system validation）：是建立一套文件化的證據以提供一個高水準的保證體系，證明該系統滿足設計的各種要求，確保該系統生產出的產品始終達到預定的標準和質量要求。具體來說，計算機化系統驗證是以記錄的文件為證據，證明系統的開發、實施、操作及維護等都處于監控的質量管理規程中，且貫穿系統開發到系統退役的整個軟件生命周期（software life cycle，SLC）。通過計算機化系統的驗證，可確保系統在整個生命周期中的質量保證得以建立，并始終處于可控制狀態。②臨床試驗計算機化系統（computerized system）：是在臨床試驗項目中使用的由計算機硬件、軟件、運行環境及操作人員和操作管理程序等組成的體系，其中包括臨床試驗的項目管理，以及臨床試驗數據的采集、整理、分析和報告等。臨床試驗中的計算機系統的驗證是GCP的要求，且滿足相關產品預設的質量、安全及可溯源性的要求。③申辦者：業務過程的所有者，是系統驗證的最終責任人，必須確保系統的開發者已經建立詳細的驗證程序，并提供適當的培訓及足夠的文件，確保系統處于已經驗證的狀態。

（2）流程要求：驗證工作必須遵守SOP，確保系統的開發、測試、實施、操作、維護及下線等活動滿足監管部門的要求。審查SOP是否合規及完善，應重點涉及以下內容，包括①驗證文檔的管理與要求。②軟件的開發與測試。③系統的安裝與調試。④用戶驗收測試（UAT）。⑤培訓。⑥系統的安全性設置。⑦系統的使用與維護。⑧用戶支持。⑨系統缺陷（BUG）的管理與追蹤。⑩系統的備份與恢復。?業務持續計劃。?系統變更管理。?定期審查。?系統下線。?存檔與恢復（retrieval）。此外，還需審查系統的驗證方案是否滿足SOP需求，驗證過程是否按照驗證方案執行，驗證結果是否能夠支持系統上線等。

6.臨床試驗全過程質量保證

新版GCP第九條規定：“臨床試驗的質量管理體系應當覆蓋臨床試驗的全過程，重點是受試者保護、試驗結果可靠，以及遵守相關法律法規。”同時，在第三十條規定：“申辦者應當建立臨床試驗的質量管理體系。申辦者的臨床試驗的質量管理體系應當涵蓋臨床試驗的全過程，包括臨床試驗的設計、實施、記錄、評估、結果報告和文件歸檔。質量管理包括有效的試驗方案設計、收集數據的方法及流程、對于臨床試驗中做出決策所必須的信息采集。”臨床試驗全過程質量保證的核心思路，是從臨床試驗整體層面出發，從質量管理體系的構建、運行、檢查、改進各方面進行管理和維護。

在整個過程中，重要的有3點內容，包括①質量源于設計，將臨床試驗中的稽查活動前置于試驗的設計階段。②將質量管理的重心從臨床試驗后期移至前期，以識別及預判質量風險。③加強臨床試驗過程管理，持續追蹤臨床試驗過程中的問題，并在關鍵節點確認質量。

總而言之，只有從整體出發，從體系出發，識別出臨床試驗各個過程、環節的風險點，制定適宜高效的標準操作規程并切實加以執行，對各關鍵環節進行嚴格的質量控制，同時對質量管理體系的依從性和符合性開展稽查活動，才能使藥物臨床試驗的過程規范化，數據和結果科學、真實、可靠，受試者的權益和安全得到充分的保障。