第三章　申辦者在臨床試驗風險控制與質量管理中的作用

第一節　建立質量管理體系并基于風險進行質量管理

質量管理體系是企業內部建立的、為保證產品質量或質量目標所必需的、系統的質量活動。它根據企業特點選用若干體系要素加以組合，加強設計研制、生產、檢驗、銷售、使用全過程的質量管理，并予以制度化、標準化，是企業內部質量工作的要求和活動程序。在現代企業管理中，質量管理體系最新版本的標準是ISO9001：2008，是企業普遍采用的質量管理體系，ISO9000族標準是國際標準化組織（ISO）于1987年頒布的全世界范圍內通用的關于質量管理和質量保證方面的系列標準。質量體系首先需要構建組織架構，明確各方職責，其次建立產品和服務實現的有序過程，再次建立過程的相應標準（準則和方法），最后投入必要的資源，并執行必要的管理活動。這個體系的物理表征就是體系文檔，包括質量手冊、程序、規范、流程、記錄及信息化手段等。

新版GCP強調，藥物臨床試驗質量管理規范是藥物臨床試驗全過程的質量標準，包括方案設計、組織實施、監查、稽查、記錄、分析、總結和報告。嚴謹的質量管理體系為新藥研發提供穩固的地基和堅實的框架。政策法規要求、ICH-GCP的理念、方案要求、科學系統方法、持續改善、領導層承諾、企業質量文化等是質量管理體系的內涵。有了嚴謹的質量管理體系，就能確保藥品臨床試驗的整體質量。

站在全球視角，國際非營利性組織（TransCelerate）搭建的臨床試驗QMS框架，為行業發展帶來了非常好的思路。基于風險聚焦臨床QMS，可以更好地解決（在許多情況下可以預防）反復出現的質量問題。

在TransCelerate搭建的臨床試驗QMS框架內，通過四大基礎（了解行業環境、管理層對質量的承諾、組織對質量的承諾、持續改進）、七大要素（流程，資源、角色和職責，合作伙伴關系，風險管理，問題管理，知識管理，支持質量成果的文件），以及支持持續改進的兩大要素（評估質量管理體系、管理層審閱），構建出申辦者的質量管理體系（圖3-1）。

一、構建治療管理體系的條件

質量管理體系的構建應當具備嚴謹性、完善性和與內外環境的適配性。

（一）嚴謹性

嚴謹的質量管理體系是藥物臨床試驗成敗的關鍵，就像心臟之于人，地基之于大廈。建立有效嚴謹的臨床質量管理體系對于保障臨床試驗受試者的安全，確保藥品臨床試驗數據的真實性、可靠性和完整性有重要意義。

（二）完善性

完善的質量管理體系應體現在多方面，包括①質量管理體系的設計和建立，應結合組織的質量目標、行業類別、過程特點和實踐經驗。因此，不同的行業組織，其質量體系應當具備唯一性。②一個完善的體系應當系統全面地將各要素（組織架構、過程、流程、資源）有機結合。③質量管理體系不是靜態不變的，是動態變化的，需要定期評審，不斷改進完善。④構建質量管理體系不是構建一座看起來很美的空中樓閣，而是應當綜合考慮企業的利益、成本和風險，通過質量管理體系持續有效地運行使其質量效益最佳化。

（三）與內外環境的適配性

以新型冠狀病毒感染為例，近年來新型冠狀病毒感染使傳統臨床試驗管理模式面臨新的挑戰，傳統的現場監查無法開展，因為監查員不能進行現場監查，很多溝通和非現場的監查工作是通過電子郵件、電話等方式來完成的，這些因應對新型冠狀病毒感染而做出的變化不得不讓企業重新思考如何更有效地進行中心監查管理。因此“遠程監查”“中心化監查”等名詞越來越多地被提及，與之相配套的體系文件、技術平臺也應運而生，而這些新的技術、新的理念、新的體系在過去十年，甚至過去五年中都很少被提及。因為外環境變化而催生了企業質量管理體系的變革，內環境也同樣如此。因此，質量管理體系要具備與內外環境的適配性。

二、質量管理體系的風險管理

科學價值、倫理思考、商業利益、社會接納等方面的綜合考量，導致了臨床試驗的高度復雜性。臨床試驗無論是在設計階段，還是執行層面都存在各種各樣的風險，因此臨床試驗的風險管理就變得愈發重要。從申辦者的角度看，主要從系統和臨床試驗兩個層面識別影響到臨床試驗關鍵環節和關鍵數據的風險，一般包含以下幾個步驟：①評估現有風險控制下發生差錯的可能性，對受試者權益和安全及數據可靠性的影響，以及被監測到的程度。②識別可減少或者可被接受的風險，體現在試驗方案的設計和實施、監查計劃、各方職責明確的合同、標準操作規程，以及各類培訓中。③預先設定質量風險的容忍度，考慮變量的醫學和統計學特點及統計設計，以鑒別影響受試者安全和數據可靠性的系統問題。當超出質量風險的容忍度時，評估是否需要采取進一步的措施。④臨床試驗期間記錄質量管理的各項活動和結果，并及時與相關方溝通，促使風險評估和質量持續改進。⑤結合臨床試驗期間的新知識和經驗，定期評估風險控制措施，以確?，F行質量管理的有效性和適用性。⑥在臨床試驗報告中說明所采用的質量管理方法，并概述嚴重偏離質量風險容忍度的事件和補救措施。

以質量管理體系中重要的質量控制活動——監查訪視為例，如果企業決定采用基于風險的監查訪視，那么就需要對研究中心進行定期的風險評級，并根據風險評級調整訪視頻率。同時，風險評估周期、指標、方法、參與人員等，均需要在監查計劃中進行詳細約定。

除臨床運營外，因各公司的流程不同，風險監測和質量控制常會由不同部門承擔，因此在監查計劃中也需明確各部門的職責分工，以幫助監查員清晰完整地了解質量風險指標、監查重點、發現問題的處理預案及反饋流程。