第三章　申辦者在臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)控制與質(zhì)量管理中的作用

第一節(jié)　建立質(zhì)量管理體系并基于風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行質(zhì)量管理

質(zhì)量管理體系是企業(yè)內(nèi)部建立的、為保證產(chǎn)品質(zhì)量或質(zhì)量目標(biāo)所必需的、系統(tǒng)的質(zhì)量活動(dòng)。它根據(jù)企業(yè)特點(diǎn)選用若干體系要素加以組合，加強(qiáng)設(shè)計(jì)研制、生產(chǎn)、檢驗(yàn)、銷售、使用全過程的質(zhì)量管理，并予以制度化、標(biāo)準(zhǔn)化，是企業(yè)內(nèi)部質(zhì)量工作的要求和活動(dòng)程序。在現(xiàn)代企業(yè)管理中，質(zhì)量管理體系最新版本的標(biāo)準(zhǔn)是ISO9001：2008，是企業(yè)普遍采用的質(zhì)量管理體系，ISO9000族標(biāo)準(zhǔn)是國際標(biāo)準(zhǔn)化組織（ISO）于1987年頒布的全世界范圍內(nèi)通用的關(guān)于質(zhì)量管理和質(zhì)量保證方面的系列標(biāo)準(zhǔn)。質(zhì)量體系首先需要構(gòu)建組織架構(gòu)，明確各方職責(zé)，其次建立產(chǎn)品和服務(wù)實(shí)現(xiàn)的有序過程，再次建立過程的相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（準(zhǔn)則和方法），最后投入必要的資源，并執(zhí)行必要的管理活動(dòng)。這個(gè)體系的物理表征就是體系文檔，包括質(zhì)量手冊(cè)、程序、規(guī)范、流程、記錄及信息化手段等。

新版GCP強(qiáng)調(diào)，藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范是藥物臨床試驗(yàn)全過程的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，包括方案設(shè)計(jì)、組織實(shí)施、監(jiān)查、稽查、記錄、分析、總結(jié)和報(bào)告。嚴(yán)謹(jǐn)?shù)馁|(zhì)量管理體系為新藥研發(fā)提供穩(wěn)固的地基和堅(jiān)實(shí)的框架。政策法規(guī)要求、ICH-GCP的理念、方案要求、科學(xué)系統(tǒng)方法、持續(xù)改善、領(lǐng)導(dǎo)層承諾、企業(yè)質(zhì)量文化等是質(zhì)量管理體系的內(nèi)涵。有了嚴(yán)謹(jǐn)?shù)馁|(zhì)量管理體系，就能確保藥品臨床試驗(yàn)的整體質(zhì)量。

站在全球視角，國際非營利性組織（TransCelerate）搭建的臨床試驗(yàn)QMS框架，為行業(yè)發(fā)展帶來了非常好的思路?；陲L(fēng)險(xiǎn)聚焦臨床QMS，可以更好地解決（在許多情況下可以預(yù)防）反復(fù)出現(xiàn)的質(zhì)量問題。

在TransCelerate搭建的臨床試驗(yàn)QMS框架內(nèi)，通過四大基礎(chǔ)（了解行業(yè)環(huán)境、管理層對(duì)質(zhì)量的承諾、組織對(duì)質(zhì)量的承諾、持續(xù)改進(jìn)）、七大要素（流程，資源、角色和職責(zé)，合作伙伴關(guān)系，風(fēng)險(xiǎn)管理，問題管理，知識(shí)管理，支持質(zhì)量成果的文件），以及支持持續(xù)改進(jìn)的兩大要素（評(píng)估質(zhì)量管理體系、管理層審閱），構(gòu)建出申辦者的質(zhì)量管理體系（圖3-1）。

一、構(gòu)建治療管理體系的條件

質(zhì)量管理體系的構(gòu)建應(yīng)當(dāng)具備嚴(yán)謹(jǐn)性、完善性和與內(nèi)外環(huán)境的適配性。

（一）嚴(yán)謹(jǐn)性

嚴(yán)謹(jǐn)?shù)馁|(zhì)量管理體系是藥物臨床試驗(yàn)成敗的關(guān)鍵，就像心臟之于人，地基之于大廈。建立有效嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床質(zhì)量管理體系對(duì)于保障臨床試驗(yàn)受試者的安全，確保藥品臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)性、可靠性和完整性有重要意義。

（二）完善性

完善的質(zhì)量管理體系應(yīng)體現(xiàn)在多方面，包括①質(zhì)量管理體系的設(shè)計(jì)和建立，應(yīng)結(jié)合組織的質(zhì)量目標(biāo)、行業(yè)類別、過程特點(diǎn)和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。因此，不同的行業(yè)組織，其質(zhì)量體系應(yīng)當(dāng)具備唯一性。②一個(gè)完善的體系應(yīng)當(dāng)系統(tǒng)全面地將各要素（組織架構(gòu)、過程、流程、資源）有機(jī)結(jié)合。③質(zhì)量管理體系不是靜態(tài)不變的，是動(dòng)態(tài)變化的，需要定期評(píng)審，不斷改進(jìn)完善。④構(gòu)建質(zhì)量管理體系不是構(gòu)建一座看起來很美的空中樓閣，而是應(yīng)當(dāng)綜合考慮企業(yè)的利益、成本和風(fēng)險(xiǎn)，通過質(zhì)量管理體系持續(xù)有效地運(yùn)行使其質(zhì)量效益最佳化。

（三）與內(nèi)外環(huán)境的適配性

以新型冠狀病毒感染為例，近年來新型冠狀病毒感染使傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)管理模式面臨新的挑戰(zhàn)，傳統(tǒng)的現(xiàn)場監(jiān)查無法開展，因?yàn)楸O(jiān)查員不能進(jìn)行現(xiàn)場監(jiān)查，很多溝通和非現(xiàn)場的監(jiān)查工作是通過電子郵件、電話等方式來完成的，這些因應(yīng)對(duì)新型冠狀病毒感染而做出的變化不得不讓企業(yè)重新思考如何更有效地進(jìn)行中心監(jiān)查管理。因此“遠(yuǎn)程監(jiān)查”“中心化監(jiān)查”等名詞越來越多地被提及，與之相配套的體系文件、技術(shù)平臺(tái)也應(yīng)運(yùn)而生，而這些新的技術(shù)、新的理念、新的體系在過去十年，甚至過去五年中都很少被提及。因?yàn)橥猸h(huán)境變化而催生了企業(yè)質(zhì)量管理體系的變革，內(nèi)環(huán)境也同樣如此。因此，質(zhì)量管理體系要具備與內(nèi)外環(huán)境的適配性。

二、質(zhì)量管理體系的風(fēng)險(xiǎn)管理

科學(xué)價(jià)值、倫理思考、商業(yè)利益、社會(huì)接納等方面的綜合考量，導(dǎo)致了臨床試驗(yàn)的高度復(fù)雜性。臨床試驗(yàn)無論是在設(shè)計(jì)階段，還是執(zhí)行層面都存在各種各樣的風(fēng)險(xiǎn)，因此臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)管理就變得愈發(fā)重要。從申辦者的角度看，主要從系統(tǒng)和臨床試驗(yàn)兩個(gè)層面識(shí)別影響到臨床試驗(yàn)關(guān)鍵環(huán)節(jié)和關(guān)鍵數(shù)據(jù)的風(fēng)險(xiǎn)，一般包含以下幾個(gè)步驟：①評(píng)估現(xiàn)有風(fēng)險(xiǎn)控制下發(fā)生差錯(cuò)的可能性，對(duì)受試者權(quán)益和安全及數(shù)據(jù)可靠性的影響，以及被監(jiān)測到的程度。②識(shí)別可減少或者可被接受的風(fēng)險(xiǎn)，體現(xiàn)在試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)和實(shí)施、監(jiān)查計(jì)劃、各方職責(zé)明確的合同、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，以及各類培訓(xùn)中。③預(yù)先設(shè)定質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的容忍度，考慮變量的醫(yī)學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)特點(diǎn)及統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)，以鑒別影響受試者安全和數(shù)據(jù)可靠性的系統(tǒng)問題。當(dāng)超出質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的容忍度時(shí)，評(píng)估是否需要采取進(jìn)一步的措施。④臨床試驗(yàn)期間記錄質(zhì)量管理的各項(xiàng)活動(dòng)和結(jié)果，并及時(shí)與相關(guān)方溝通，促使風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和質(zhì)量持續(xù)改進(jìn)。⑤結(jié)合臨床試驗(yàn)期間的新知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)，定期評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)控制措施，以確?，F(xiàn)行質(zhì)量管理的有效性和適用性。⑥在臨床試驗(yàn)報(bào)告中說明所采用的質(zhì)量管理方法，并概述嚴(yán)重偏離質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)容忍度的事件和補(bǔ)救措施。

以質(zhì)量管理體系中重要的質(zhì)量控制活動(dòng)——監(jiān)查訪視為例，如果企業(yè)決定采用基于風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)查訪視，那么就需要對(duì)研究中心進(jìn)行定期的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)級(jí)，并根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)級(jí)調(diào)整訪視頻率。同時(shí)，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估周期、指標(biāo)、方法、參與人員等，均需要在監(jiān)查計(jì)劃中進(jìn)行詳細(xì)約定。

除臨床運(yùn)營外，因各公司的流程不同，風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測和質(zhì)量控制常會(huì)由不同部門承擔(dān)，因此在監(jiān)查計(jì)劃中也需明確各部門的職責(zé)分工，以幫助監(jiān)查員清晰完整地了解質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)、監(jiān)查重點(diǎn)、發(fā)現(xiàn)問題的處理預(yù)案及反饋流程。