第二節　研究者及其團隊在質量管理體系中的作用

研究者作為實施臨床試驗并對臨床試驗質量及受試者權益和安全負責的試驗現場負責人，在質量管理體系中有著重要責任。GCP中要求研究者監管所有研究人員執行試驗方案，并采取措施實施臨床試驗的質量管理。研究者對臨床試驗的質量管理主要從方案設計、團隊組建、文件記錄和試驗中的質控監管4個方面展開。

一、方案設計

高水平的試驗設計是藥物臨床試驗的基礎。試驗的科學完整性和數據的可信性主要取決于試驗設計，在進行方案設計時需要重點考慮受試者的選擇、對照藥物的選擇、劑量選擇、樣本量、評價的療效指標和安全性指標等內容，以確保試驗方案設計的科學性、倫理性、合規性、可行性。

新版GCP在第六章第五十七條至第七十二條規定了試驗方案的基本信息，研究背景資料，試驗目的，試驗設計，受試者的選擇、治療，訪視和隨訪，有效性及安全性評價，統計，質量控制與質量保證，倫理學，數據采集等內容。隨著國家食品藥品監督管理局對藥物臨床試驗各類指南和指導原則的不斷更新，臨床試驗方案的設計質量和規范有了很大程度的提高。但因為缺乏對每項條目內容具體的解釋及限定，在實際開展臨床試驗的方案設計中仍然存在一些值得關注的問題。因此，一份科學合理的臨床試驗方案是試驗成功的基石。研究者在進行臨床試驗方案設計時，不僅要考慮法規的要求，還需要重視臨床試驗的專業性和可操作性，尤其每個中藥有其自身的組方特點和療效特點，要圍繞著中藥的特點，從其臨床優勢出發，進行方案設計。

二、團隊組建

《藥物臨床試驗機構資格認定辦法（試行）》頒布以來，截至2019年5月28日，我國藥物臨床試驗資格認定機構742家。辦法中規定機構應有清晰的組織架構及人員配備，但實際工作中，不同機構之間由于發展階段、重視程度和資源投入的不同，在人員配備和職能設置上存在較大差異。老機構由于項目承擔數量較多，沒有將事務專職化，或者專職人員較少，在項目承接、資料接收等日常工作上耗費大多數時間和精力，項目質控環節就顯得比較薄弱，尤其是過程控制；新成立的機構，存在專職人員配備不足、機構項目管理經驗不足等問題，為臨床試驗的開展帶來了隱患。

2019年11月29日，國家藥品監督管理局會同國家衛生健康委員會發布《藥物臨床試驗機構管理規定》（2019年第101號），藥物臨床試驗機構從資格認證轉變為備案制。截至2022年9月20日，藥物臨床試驗機構備案管理信息平臺登記備案機構共計1250家，隨著新機構數量的快速增加，需要更加專業的專職人員加入以提升機構的管理水平。

（一）研究者

新版GCP第十六條和十七條對研究者和臨床試驗機構提出了相應的要求，包括具備醫療處理能力、熟悉并遵循試驗方案、接受檢查、建立完整的程序、有足夠數量的受試者、設立相應的內部管理部門等。

1.研究者的基本要求

研究者的基本要求包括：①在醫院注冊的臨床醫師、技師和護士。②遵循倫理原則和科學原則，在設計和執行臨床試驗中，始終把保護受試者權利放在首位。③熟知并遵守臨床研究相關的法律法規和指導意見；遵照研究方案或計劃的要求、機構標準操作規程、科研誠信原則和工作規程中有關受試者保護的部分，以及倫理委員會的決定進行臨床操作及報告。明確知曉醫院受試者保護體系監管范圍，并在適當的時候尋求指導。④熟悉申辦者提供的試驗方案、研究者手冊、試驗用藥品相關資料信息。⑤對臨床試驗方法、法規、指南有疑慮時，能得到有經驗的研究者在學術上的指導。⑥能夠識別和披露財務信息，根據國家法規、受試者保護體系制度、藥物臨床試驗機構的相關政策要求，能夠管理、縮小或消除利益沖突。⑦有實施臨床試驗的時間和精力，可在臨床試驗約定的期限內按照試驗方案入組足夠數量受試者。⑧具有使用臨床試驗所需醫療設施的權限，能夠正確、安全地實施臨床試驗。⑨接受申辦者（或申辦者委托的第三方）的監查和稽查，以及藥品監督管理部門的檢查。⑩對于每項研究的其他研究人員、實習生等均可進行有效監管。

2.研究者的任命

機構辦公室負責審核研究者資格，明確研究者任命的有效期。已獲得研究者任命資格者，在資格到期前，需向機構提交更新的履歷表和培訓記錄表，方可繼續保留研究者資格，如未達到繼續保持研究者資格的條件，機構辦公室有權中止其研究者資格。對于仍參與在研項目的研究者，限其10個工作日內提交記錄；對于未參加臨床研究的研究者則暫停其研究者資格，須重新培訓考核，成績合格并向機構補充提交培訓記錄后，方可重新獲得研究者資格。

（二）其他人員

除研究者外，研究團隊的質控人員還包括臨床質控員和CRC等。

1.質控員的要求及任命

質控員負責審核臨床試驗的質量，其工作包括但不限于對已簽署知情同意書的質量、原始文件的填寫質量、病例報告表的填寫質量的檢查，以及研究者對試驗方案/SOP的依從性檢查等。

質控員的基本要求包括：①有足夠的時間與精力實施臨床試驗的質控。②接受過必要培訓，熟悉臨床試驗全過程。③具備與研究者、機構辦公室良好溝通的能力。

質控員完成必要的培訓后，由機構辦公室審核并任命。已獲得任命的質控員，如當年未能達到保持資格的條件，機構辦公室有權中止其資格。

2.CRC的要求及任命

CRC的主要職責是協助研究者完成試驗相關的非醫學事務，其工作包括但不限于受試者接待及隨訪預約、協助試驗用藥品管理、監查員接待、CRF填寫等。

CRC的基本要求包括：①臨床醫學或護理學相關背景。②具備相應的能力，以及足夠的時間與精力實施臨床試驗的質量檢查。③接受過必要的培訓，熟悉臨床試驗全過程。④具有良好的溝通能力。

CRC完成必要的培訓后，由機構辦公室審核并任命。主要研究者可以授權獲得任命的試驗協調員擔任某一項臨床試驗的協調員。已獲得任命的試驗協調員，如當年未能達到保持資格的條件，機構辦公室有權中止其資格。

三、文件記錄

源文件是指臨床試驗中產生的原始記錄、文件和數據，如醫院病歷、醫學圖像、實驗室記錄、備忘錄、受試者日記，或者評估表、發藥記錄、儀器自動記錄的數據、縮微膠片、照相底片、磁介質、X光片、受試者文件，以及藥房、實驗室和醫技部門保存的臨床試驗相關的文件和記錄，包括核證副本等。源文件包括了源數據，可以以紙質或者電子等形式存在。

（一）記錄要求

新版GCP第七條指出，所有臨床試驗的紙質或電子資料應當被妥善地記錄、處理和保存，能夠準確地報告、解釋和確認。應當保護受試者的隱私和其相關信息的保密性。第二十五條指出，試驗的記錄和報告應當符合以下要求：①研究者應當監督試驗現場的數據采集、各研究人員履行其工作職責的情況。②研究者應當確保所有臨床試驗數據是從臨床試驗的源文件和試驗記錄中獲得的，是準確、完整、可讀和及時的。源數據應當具有可歸因性、易讀性、同時性、原始性、準確性、完整性、一致性和持久性。源數據的修改應當留痕，不能掩蓋初始數據，并記錄修改的理由。以患者為受試者的臨床試驗，相關的醫療記錄應當載入門診或者住院病歷系統。臨床試驗機構的信息化系統具備建立臨床試驗電子病歷條件時，研究者應當首選使用，相應的計算機化系統應當具有完善的權限管理和稽查軌跡，可以追溯至記錄的創建者或者修改者，保障所采集的源數據可以溯源。③研究者應當按照申辦者提供的指導說明填寫和修改病例報告表，確保各類病例報告表及其他報告中的數據準確、完整、清晰和及時。病例報告表中數據應當與源文件一致，若存在不一致應當作出合理的解釋。病例報告表中數據的修改，應當使初始記錄清晰可辨，保留修改軌跡，必要時解釋理由，修改者簽名并注明日期。申辦者應當有書面程序確保其對病例報告表的改動是必要的、被記錄的，并得到研究者的同意。研究者應當保留修改和更正的相關記錄。④研究者和臨床試驗機構應當按“臨床試驗必備文件”和藥品監督管理部門的相關要求，妥善保存試驗文檔。⑤在臨床試驗的信息和受試者信息處理過程中應當注意避免信息的非法或者未授權的查閱、公開、散播、修改、損毀、丟失。臨床試驗數據的記錄、處理和保存應當確保記錄和受試者信息的保密性。⑥申辦者應當與研究者和臨床試驗機構就必備文件保存時間、費用和到期后的處理在合同中予以明確。⑦根據監查員、稽查員、倫理委員會或者藥品監督管理部門的要求，研究者和臨床試驗機構應當配合并提供所需的與試驗有關的記錄。

（二）規范做法

符合GCP要求的原始醫療文件記錄的規范做法包括：①研究者應嚴格遵循研究方案納入、排除入組受試者，按照規定的訪視時間進行相關化驗檢查并記錄，保證受試者的安全及試驗數據的真實性和完整性。②對于化驗單異常值應作出相應的臨床判斷并在原始文件中標明，若屬不良事件應及時記錄并進行追蹤。③研究者應按照方案規定記錄受試者合并用藥情況，包括合并用藥的藥品名稱、每日用藥劑量、用藥開始和停止的日期、合并用藥的原因，以及非藥物治療的名稱、適應證、非藥物治療開始和停止日期。④所有原始數據的修改應符合GCP規范，并有相應的證據支持，如無法獲得證據支持應當說明修改的原因，并簽署姓名和日期。⑤認真詳細地對安全性信息進行記錄，包括不良事件、嚴重不良事件、非預期嚴重不良反應等，并按照方案的要求在規定的時限向相關方進行報告。⑥保證所有原始數據的可溯源性，如門診受試者需要專門制定符合試驗方案要求的研究病歷或者門診病歷，電子化信息系統應該能夠與醫院HIS、LIS系統對接。

四、試驗中的質控監管

（一）研究者對研究團隊的監管

研究者主要通過任命質控員實現對研究團隊的質控管理。藥物臨床試驗項目需要嚴格按照試驗方案執行，負責質控的工作人員則需要對方案執行情況進行監督和管理，對違規行為及時指正，包括①確認原始數據的真實性和邏輯性：檢查溯源全部數據，具體到藥物臨床試驗項目的每一個步驟、環節，同時核查CRF中的數據與原始數據的一致性。②將實驗室結果與正常值進行對照，如發現超出正常范圍較大的數值，需提醒研究者進行安全性信息的判斷，如有必要，則需要研究者進行糾正。③對試驗過程進行隨機核查，核對試驗記錄，便于從中發現問題。④對藥物管理工作情況進行監督，明確試驗用藥品的保存條件，檢查試驗用藥品的放置，如發現有試驗用藥品放置于不安全環境的情況，則需要立即要求研究者整改。檢查試驗用藥品的有效期，嚴格控制其發放、回收和保存的過程，并核實記錄，糾正該過程中不規范、不準確的操作等。為確保質控員做好藥物臨床試驗質量控制的相關工作，應在臨床試驗開始前對質控員進行培訓工作，包括藥物臨床試驗質量管理規范的相關規定、基礎知識及試驗的關鍵性操作等，以及在試驗過程中可能出現的影響因素與主要問題，以確保其明確知曉質量控制的關鍵要點。

（二）外部質控（監查、稽查）對研究者及研究團隊的質控監管

外部質控是指來自機構之外的申辦者、第三方或藥品監管部門開展的質量管理工作，包括監查、稽查和檢查。監查，指監督臨床試驗的進展，并保證臨床試驗是按照試驗方案、標準操作規程和相關法律法規要求實施、記錄和報告的行動。稽查，指對臨床試驗相關活動和文件進行系統的、獨立的檢查，以評估臨床試驗相關活動的實施、試驗數據的記錄，分析和報告臨床試驗是否符合試驗方案、標準操作規程和相關法律法規的要求。檢查，指藥品監督管理部門對臨床試驗的有關文件、設施、記錄等方面進行審核檢查的行為。外部質控是藥物臨床試驗質量控制和質量保證體系的重要組成部分。

監查和稽查多由申辦方發起，或委托至第三方負責。監查主要由監查員實施，目的是保證臨床試驗中受試者的權益，以及試驗記錄與報告數據的準確性、完整性及與原始資料的一致性，確保試驗遵循試驗方案、GCP和現行法規進行。GCP第四十九條規定了監查的要求，第五十條規定了監查員的職責，第五十一條規定了監查報告的撰寫要求。因此，申辦方或第三方應委派符合GCP要求的監查員，按照監查的具體要求和監查的標準操作規程實施監查。同時研究者應配合監查員的工作，包括①資質文件確認：提供填寫完整的試驗相關資料，為監查提供便利。②梳理醫院常規診療流程：在符合常規診療要求的基礎上按照臨床試驗相關法規及方案要求收集并記錄數據。③協調試驗相關人員配合監查：對監查中發現的問題及時給予修改和糾正，避免同類錯誤再次出現。

藥物臨床試驗的申辦者應當委托其質量保證部門或第三方對藥物臨床試驗的機構項目進行稽查。GCP中第五十二條規定了稽查的要求。機構和研究者需協調各類部門和人員積極配合稽查。在稽查過程中回答稽查員提出的問題；稽查結束后，機構管理人員和主要研究者應參加稽查總結會，與稽查員就發現的問題進行討論和確認，分析問題的原因，并提出糾正與預防措施。

藥物臨床試驗是在人體進行的藥物系統研究，是藥品注冊上市的主要依據。藥物臨床試驗的質量直接關系到人民群眾的健康和生命安全。作為藥物臨床試驗機構，必須加強臨床試驗各個環節的規范化管理，通過嚴格的過程監管，保證數據可靠，充分保護受試者權益，提高藥物臨床試驗質量。